專利名稱：一種脫氧膽酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脫氧膽酸的合成方法，即3 α，12 α - 二羥-5 β -膽烷酸的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
脫氧膽酸(3 α，12 α - 二輕-5 β -膽燒酸)deoxycholic acid,又名去氧膽酸(簡稱 DCA)，是一種C-7上缺羥基的膽汁酸，是膽酸失去一個(gè)氧原子衍生而得的一種游離膽汁酸， 在膽汁中主要以牛磺酸、甘氨酸結(jié)合形式存在，臨床上具有促進(jìn)膽汁分泌抗發(fā)炎作用。
脫氧膽酸還主要用于生化研究、細(xì)菌學(xué)和酶學(xué)研究；作為脂酶加速劑與陰離子去除劑，用于蛋白質(zhì)的溶解，用于制備細(xì)菌培養(yǎng)基。
脫氧膽酸可制成各種脫氧膽酸鹽，脫氧膽酸鹽主要用于各種制劑，如片劑、注射劑等劑型，除此之外還能誘導(dǎo)人正常肝細(xì)胞凋亡。脫氧膽酸還可以與氨基酸類及類似物合成復(fù)合物如?；撬崦撗跄懰岬?。
現(xiàn)有的合成方法工藝復(fù)雜，對(duì)環(huán)境污染，成本相對(duì)較高，而且脫氧膽酸收率相對(duì)較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡單，生產(chǎn)成本相對(duì)較低，脫氧膽酸收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)的脫氧膽酸的合成方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下方案
一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟
A、制備膽酸酯
將膽酸溶于醇中，降溫，加入二氯亞砜，攪拌反應(yīng)有固體析出，過濾，冷凍甲醇洗滌；
B、制備3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸酯
將步驟A中的膽酸酯溶于二氯甲烷，攪拌下加入乙酸酐和催化劑嗎菲林，先常溫?cái)嚢瑁蠡亓鞣磻?yīng)，加入水，分層，二氯甲烷相濃縮至析出固體，過濾得3 α，12 α -二乙?；?7 α-羥基膽酸酯；
C、制備3 α，12 α - 二乙?；鵢7_氧代膽酸酯
將步驟B中的3 α，12 α - 二乙?；鵢7 a -羥基膽酸酯溶于醇中，以氯化銨為催化劑，攪拌下滴加氧化性試劑，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過濾即得3 α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸酯；
D、制 備7-氧代膽酸
將步驟C中的3 α，12 α - 二乙?；鵢7_氧代膽酸酯溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，回流，調(diào)PH值為酸性，蒸出甲醇。過濾，得7-氧代膽酸粗品，重結(jié)晶得精品；
E、制備脫氧膽酸
將步驟D中的7-氧代膽酸加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，回流蒸餾出部分水合肼，繼續(xù)升溫至160°C，持續(xù)回流，冷卻至室溫，倒入水中，調(diào)節(jié)pH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品，重結(jié)晶得精品。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與醇重量體積比為m(膽酸)v(醇)=lg 2 IOml, 二氯亞砜與醇體積比為1:20 200,溫度為-15°C 25。。。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中膽酸酯與乙酸酐摩爾比為1:2 5,嗎菲林與膽酸酯的摩爾比為O.1 4 25o
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中常溫下反應(yīng)時(shí)間為 2 5小時(shí)，回流反應(yīng)時(shí)間為I 5小時(shí)。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述氧化性試劑為雙氧水、次氯酸、溴素、二氧化錳水溶液或高錳酸鉀水溶液中的一種或兩種以上的混合物。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述的醇為叔丁醇、 異丁醇或2，3- 二甲基丁烷-2-醇中的一種或兩種以上的混合物。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯與醇的重量體積比為m(3 α，12 α -二乙?；?7 α-羥基膽酸酯)(醇)=lg 5-7ml,所述3 α，12 α - 二乙?；鵢7 α -羥基膽酸酯與催化劑的質(zhì)量比為35 65 :1 ;所述3 α，12 α - 二乙?；?7 α-羥基膽酸酯與氧化性試劑的重量體積比為m(3 α，12 α - 二乙?；?7 α-羥基膽酸酯):ν(氧化性試劑)=lg :0. 7-1. 2ml。
如上所述的任一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中所述的膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸異丙酯中的一種或兩種以上的混合物。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述水合肼的質(zhì)量百分比含量為85%。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述的7-氧代膽酸與乙二醇的重量體積比為m(7-氧代膽酸)v(乙二醇)=lg:5-9ml，所述7-氧代膽酸與固體氫氧化鈉的質(zhì)量比為1:1. 5-2，所述7-氧代膽酸與水合肼的重量體積比為m(7-氧代膽酸)V (水合肼)=Ig 4-6ml。
綜上所述，本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明合成方法工藝簡單，以膽酸為原料，選用二氯亞砜、嗎菲林及氯化銨作為催化劑，反應(yīng)專一性強(qiáng)，產(chǎn)率高，非常便于工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明合成方法制備脫氧膽酸成本低。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施 方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述
實(shí)施例1
a、制備膽酸甲酯取膽酸IOg溶于50ml甲醇中，降溫至5°C,加入二氯亞砜O.1ml, 攪拌反應(yīng)4h有固體析出，過濾，濾餅用冷凍甲醇IOml洗滌，烘干得膽酸甲酯9. Sg。
b、制備3α，12α-二乙?；?7α-羥基膽酸甲酯;取膽酸甲酯Sg (O. 0188mol) 溶于二氯甲烷50ml，攪拌下加入乙酸酐5. 75g(0. 0564mol)和催化劑嗎菲林O. 2g(0. 0023mol)，常溫?cái)嚢?h后回流反應(yīng)2h，加入水30ml，分層，二氯甲烷相濃縮至有固體析出，過濾得3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸甲酯9. 3g ；
c、制備3 α，12 α - 二乙?；?7-氧代膽酸甲酯取3 α，12 α - 二乙?；?7 α -羥基膽酸甲酯9g (O. 0177mol)溶于叔丁醇50ml中，加入O. 2g氯化銨為催化劑，攪拌下滴加雙氧水10ml，反應(yīng)3h，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過濾即得3 α，12 α -二乙酰化基_7_氧代膽酸甲酯8. 9g ；
d、制備7-氧代膽酸將3α，12α-二乙?；?7-氧代膽酸甲酯6g(0.0118mol) 溶于甲醇50ml中，加入30%氫氧化鈉溶液20ml，回流2h，用鹽酸調(diào)pH值為I 2，蒸出甲醇。過濾，水洗濾餅得7-氧代膽酸粗品4. 6g，加入5ml甲醇重結(jié)晶過濾得精品4. 5g ；
e、制備脫氧膽酸取7-氧代膽酸4g加入乙二醇25ml及固體氫氧化鈉6. 5g，85% 水合肼20ml，回流3h，蒸餾出部分水合肼，繼續(xù)升溫至160°C，持續(xù)回流2h，冷卻至室溫下， 倒入水中，用鹽酸調(diào)節(jié)PH為I 2，有白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品3. Sg，加入丙麗5ml重結(jié)晶得精品3. 5g。
實(shí)施例2
a、制備膽酸甲酯取膽酸IOg溶于20ml甲醇中，降溫至_15°C，加入二氯亞砜lml， 攪拌反應(yīng)4h有固體析出，過濾，濾餅用冷凍甲醇IOml洗滌，烘干得膽酸甲酯9. 6g。
b、制備3 α，12 α - 二乙?；?7 α-輕基膽酸甲酯；取膽酸甲酯8g(0. 0188mol) 溶于二氯甲烷50ml，攪拌下加入乙酸酐3. 83g(0. 0376mol)和催化劑嗎菲林 O. 0654g(0. 00075mol)，常溫?cái)嚢?h后回流反應(yīng)3h，加入水35ml，分層，二氯甲烷相濃縮至有固體析出，過濾得3 α，12 α - 二乙?；鵢7 a -羥基膽酸甲酯8. Sg ；
c、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯取3 α，12 α - 二乙?；?7 α -輕基膽酸甲酯8g(0. 0157mol)溶于叔丁醇56ml中，加入O. 15g氯化銨為催化劑,攪拌下滴加雙氧水8ml，反應(yīng)3h，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過濾即得3 α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸甲酯7. Sg；
d、制備7-氧代膽酸將3α，12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯6g(0.0118mol) 溶于甲醇50ml中，加入30%氫氧化鈉溶液20ml，回流2h，用鹽酸調(diào)pH值為I 2，蒸出甲醇，過濾，水洗濾餅得7-氧代膽酸粗品4. 6g，加入5ml甲醇重結(jié)晶過濾得精品4. 5g ；
e、制備脫氧膽酸取7-氧代膽酸4g加入乙二醇30ml及固體氫氧化鈉7g，85%水合肼22ml，回流3h，蒸餾出部分水合肼，繼續(xù)升溫至160°C，持續(xù)回流2h，冷卻至室溫下，倒入水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為I 2，有白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品3. 85g，加入丙麗5ml重結(jié)晶得精品3. 6g。
實(shí)施例3
a、制備膽酸甲酯取膽酸IOg溶于IOOml甲醇中，降溫至25°C，加入二氯亞砜O.5ml，攪拌反應(yīng)4h有固體析出，過濾，濾餅用冷凍甲醇20ml洗滌，烘干得膽酸甲酯9. 7g。
b、制備3 α，12 α - 二乙?；?7 α-輕基膽酸甲酯；取膽酸甲酯8g(0. 0188mol) 溶于二氯甲燒50ml,攪拌下加入乙酸酐9. 58g(0. 094mol)和催化劑嗎菲林O.5g (O. 00575mol)，常溫?cái)嚢?h后回流反應(yīng)4h，加入水50ml，分層，二氯甲烷相濃縮至有固體析出，過濾得3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸甲酯16. 5g ；
c、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯取3 α，12 α - 二乙?；?7 α-羥基膽酸甲酯10g(0. 01963mol)溶于叔丁醇70ml中，加入O. 29g氯化銨為催化劑，攪拌下滴加雙氧水10ml，反應(yīng)3h，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過濾即得3 α，12 α - 二乙?；?7-氧代膽酸甲酯9. Sg；
d、制備7-氧代膽酸將3α，12α-二乙?；?7-氧代膽酸甲酯8g(0.0157mol) 溶于甲醇50ml中，加入30%氫氧化鈉溶液25ml，回流2h，用鹽酸調(diào)pH值為I 2，蒸出甲醇，過濾，水洗濾餅得7-氧代膽酸粗品6. 9g，加入IOml甲醇重結(jié)晶過濾得精品6. Sg ；
e、制備脫氧 膽酸取7-氧代膽酸5g加入乙二醇45ml及固體氫氧化鈉20g，85%水合肼22ml，回流3h，蒸餾出部分水合肼，繼續(xù)升溫至160°C，持續(xù)回流2h，冷卻至室溫下，倒入水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為I 2，有白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品4. 82g，加入丙麗8ml重結(jié)晶得精品4. 57g。
權(quán)利要求
1.一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟A、制備膽酸酯將膽酸溶于醇中，降溫，加入二氯亞砜，攪拌反應(yīng)有固體析出，過濾，冷凍甲醇洗滌；B、制備3α，12 α - 二乙?；鵢7 a -羥基膽酸酯將步驟A中的膽酸酯溶于二氯甲烷，攪拌下加入乙酸酐和催化劑嗎菲林，先常溫?cái)嚢?，后回流反?yīng)，加入水，分層，二氯甲烷相濃縮至析出固體，過濾得3 α，12 α - 二乙?；?7 α -羥基膽酸酯；C、制備3α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸酯將步驟B中的3 α，12 α -二乙?；鵢7 α -羥基膽酸酯溶于醇中，以氯化銨為催化劑， 攪拌下滴加氧化性試劑，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過濾即得3 α，12 α -二乙?；鵢7_氧代膽酸酷；D、制備7-氧代膽酸將步驟C中的3 α，12 α - 二乙?；?7-氧代膽酸酯溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液， 回流，調(diào)PH值為酸性，蒸出甲醇，過濾，得7-氧代膽酸粗品，重結(jié)晶得精品；E、制備脫氧膽酸將步驟D中的7-氧代膽酸加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，回流蒸餾出部分水合肼，繼續(xù)升溫至160°C，持續(xù)回流，冷卻至室溫，倒入水中，調(diào)節(jié)pH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品，重結(jié)晶得精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與醇重量體積比為m(膽酸)v(醇)=lg:2 10ml，二氯亞砜與醇體積比為1:20 500，溫度為-15°C 25°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中膽酸酯與乙酸酐摩爾比為I '2 5，嗎菲林與膽酸酯的摩爾比為O.1 4 :25。
4.根據(jù)權(quán)利要3所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中常溫下反應(yīng)時(shí)間為2 5小時(shí)，回流反應(yīng)時(shí)間為I 5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述氧化性試劑為雙氧水、次氯酸、溴素、二氧化錳水溶液或高錳酸鉀水溶液中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述的醇為叔丁醇、異丁醇或2，3- 二甲基丁烷-2-醇中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述 3α , 12α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯與醇的重量體積比為m(3 α，12 α -二乙酰化基-7 α -羥基膽酸酯)ν(醇)=lg 5-7ml,所述3 α，12 α - 二乙?；鵢7 a -羥基膽酸酯與催化劑的質(zhì)量比為35 65 :1 ;所述3 α，12 α -二乙?；鵢7 α -羥基膽酸酯與氧化性試劑的重量體積比為m(3 α，12 α - 二乙?；鵢7 α -羥基膽酸酯)V(氧化性試劑)=lg O. 7—1. 2ml ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7所述的任一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中所述的膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸異丙酯中的一種或兩種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述水合肼的質(zhì)量百分比含量為85%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述的 7-氧代膽酸與乙二醇的重量體積比為m(7-氧代膽酸)v(乙二醇)=Ig :5-9ml，所述7-氧代膽酸與固體氫氧化鈉的質(zhì)量比為1:1. 5-2，所述7-氧代膽酸與水合肼的重量體積比為 m(7-氧代膽酸)v(水合肼)=lg :4-6ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟A、制備膽酸酯；B、制備3α,12α-二乙?；?7α-羥基膽酸酯；C、制備3α,12α-二乙?；?7-氧代膽酸酯；D、制備7-氧代膽酸；E、制備脫氧膽酸。本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡單，生產(chǎn)成本相對(duì)較低，脫氧膽酸收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)的脫氧膽酸的合成方法。本發(fā)明合成方法工藝簡單，以膽酸為原料，選用二氯亞砜、嗎菲林及氯化銨作為催化劑，反應(yīng)專一性強(qiáng)，產(chǎn)率高，非常便于工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明合成方法制備脫氧膽酸成本低。
文檔編號(hào)C07J9/00GK103059087SQ20121058742
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月30日
發(fā)明者黃文軍, 張和平, 劉遺松, 劉驊, 霍延豪, 阮宇峰, 梁待亮, 沈惠賓, 周海香, 邱國華 申請人:中山百靈生物技術(shù)有限公司