專利名稱：一種富馬酸沃尼妙林的制備方法
一種富馬酸沃尼妙林的制備方法技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種富馬酸沃尼妙林的制備方法。
背景技術(shù)：
沃尼妙林(Valnemulin)是20世紀(jì)90年代中期正式上市的一種動物專用抗生素，屬第二代截短側(cè)耳素類(Pleuromutilin)半合成抗生素，與泰妙菌素是同一類藥物，是動物專用抗生素。它具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、低殘留、休藥期短的特點(diǎn)，尤其對霉形體和螺旋體有很強(qiáng)的活性。由于沃尼妙林毒性低、副作用少、代謝快、不易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積殘留、不易產(chǎn)生耐藥菌株等優(yōu)點(diǎn)，所以它主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。1999年歐共體批準(zhǔn)沃尼妙林用于預(yù)防與治療豬痢疾鉤端螺旋體感染所引起的與由肺炎支原體感染所引起的豬地方性肺炎。2004年I月歐共體批準(zhǔn)預(yù)防由結(jié)腸菌毛樣短螺旋體感染引起的豬結(jié)腸螺旋體病和治療由細(xì)胞內(nèi)勞森菌感染引起的豬增生性腸病。沃尼妙林在體內(nèi)吸收迅速，分布廣泛，生物利用度高，排泄速度較快。但沃尼妙林極不穩(wěn)定，與空氣接觸易氧化變質(zhì)，特別當(dāng)配制飼料過程中，當(dāng)與植物或動物來源的成分混合時，會導(dǎo)致主成分的重大損失。所以當(dāng)前商品化的沃尼妙林以無定形鹽酸鹽形式存在，即沃尼妙林鹽酸鹽，其穩(wěn)定性雖然優(yōu)于游離態(tài)的沃尼妙林，但由于沃尼妙林鹽酸鹽原料有引濕性、對溫度和光照比較敏感、與飼料等接觸易發(fā)生分解、氣味較大、粉末刺激性強(qiáng)且極易飛散，造成適口性差、影響動物采食、不利于達(dá)到高效的治療效果等不足。于是促使獸藥生產(chǎn)廠家在制備預(yù)混劑時先采用流化床技術(shù)將原料制成具有遮蓋和保護(hù)性的包衣顆粒，再與其他輔料混合，以達(dá)到掩蓋物料刺激性、提高藥物的穩(wěn)定性、利于動物服用的目的。涉及合成鹽酸沃尼妙林的專利或?qū)＠暾埨缡荱S6852756B1、CN102225905A、CN102225906A。涉及其鹽酸沃尼妙林制劑的專利或?qū)＠暾埨缡荂N1016907、US06284792B1、CN101812128A，和CN101756899A。這些發(fā)明產(chǎn)品存在著上述技術(shù)缺陷。涉及合成富馬酸沃尼妙林的專利或?qū)＠暾埨缡荂N 101107224A。該項(xiàng)專利申請公開了沃尼妙林有機(jī)酸鹽的制備。通過大量試驗(yàn)證明，CN 101107224A描述方法的存在下列不足之處:第一，成鹽反應(yīng)時間較長(反應(yīng)過夜，且需冷卻至0°c的條件)，溶液中未反應(yīng)完全的沃尼妙林游離堿極易被氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物會使雜質(zhì)含量超標(biāo)，目標(biāo)組分含量下降；第二，沃尼妙林與結(jié)晶溶劑的重量比例不適宜，造成目標(biāo)化合物不能完全析出結(jié)晶；第三，所用的洗滌溶劑對目標(biāo)化合物溶解度較大，致使部分目標(biāo)產(chǎn)物流失，大大降低了反應(yīng)收率；第四，反應(yīng)溶劑中需加晶種才能形成晶體。因此，CN 101107224A描述的方法副反應(yīng)較多，使檢測指標(biāo)達(dá)不到獸藥原料藥規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，影響產(chǎn)品的質(zhì)量，另一方面產(chǎn)品收率也不高，即投入產(chǎn)出比較低，不適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，當(dāng)前獸藥生產(chǎn)和獸醫(yī)臨床上急需長期貯存穩(wěn)定的沃尼妙林結(jié)晶型化合物以保證制備出精確劑量的藥物劑型，此外還要減小原料粉末的飛散性和刺激性氣味，增加動物的適口性，達(dá)到確保臨床療效的目的。為此，本發(fā)明人進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究，提出一種沃尼妙林有機(jī)酸鹽——富馬酸沃尼妙林的制備方法，這種方法可以得到更高純度和更高收率的、滿足獸藥生產(chǎn)要求的沃尼妙林富馬酸鹽，大量的研究數(shù)據(jù)表明:相對于無定形的鹽酸沃尼妙林而言，沃尼妙林富馬酸鹽晶體對光照、加熱、潮濕均具備良好的穩(wěn)定性，各項(xiàng)性能指標(biāo)均可達(dá)到《獸用化學(xué)原料藥注冊指導(dǎo)原則》的要求，通過與輔料簡單混合的方法就可制備成預(yù)混劑、可溶性粉等多種不同的實(shí)用劑型；另一方面減少了原料藥物的刺激性氣味和粉末的飛散性，增加了動物的適口性，因?yàn)閷τ诂F(xiàn)代化的養(yǎng)殖規(guī)模而言，動物自愿地服用添加的藥物會大大降低人工給動物喂藥的成本，因此增加口服方式的適口性不僅影響治療成功或失敗而且直接關(guān)系到企業(yè)的養(yǎng)殖成本。

發(fā)明內(nèi)容[要解決的技術(shù)問題]本發(fā)明的目的是提供一種富馬酸沃尼妙林的制備方法。[技術(shù)方案]本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提出了一種沃尼妙林有機(jī)酸鹽，即富馬酸沃尼妙林的制備方法，這種方法能夠簡便制備出高純度的沃尼妙林富馬酸鹽。其沃尼妙林富馬酸鹽具有良好的結(jié)晶形態(tài)。本發(fā)明涉及一種具有下述化學(xué)式(I)的富馬酸沃尼妙林的制備方法。
權(quán)利要求
1.一種具有下述化學(xué)式(I)的富馬酸沃尼妙林的制備方法，其特征在于該方法的步驟如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成鹽反應(yīng)中，所述的混合溶劑是由6.(T8.0體積份酯或醇溶劑與1.(T3.0體積份酮、腈或酰胺溶劑組成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成鹽反應(yīng)中，所述的酯溶劑是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯；所述的醇溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成鹽反應(yīng)中，所述的酮溶劑是丙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈溶劑是乙腈或丙腈；所述的酰胺溶劑是N’ N-二甲基甲酰胺、N’ N-二乙基甲酰胺或N’ N-二甲基乙酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成鹽反應(yīng)中，所述的反應(yīng)混合物在溫度20°C 40°C的條件下反應(yīng)1.5 2.0小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成鹽反應(yīng)中，反丁烯二酸與沃尼妙林重量之和與所述混合溶劑重量的比為1: 9 1:30。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在結(jié)晶體洗滌步驟中，所述的酮是丙酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮；所述的酯是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種富馬酸沃尼妙林的制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法將產(chǎn)品收率由60.8%提高到92.9%，主成分含量由93.9%提高到99.4%，而雜質(zhì)含量則由5.81%降至0.45%。本發(fā)明產(chǎn)品對光照、加熱和濕度均具有良好的穩(wěn)定性，因此易于儲存、大大簡化了產(chǎn)品的制劑的工藝；此外，本發(fā)明產(chǎn)品減小了粉末的刺激性氣味，優(yōu)化了產(chǎn)品極易飛散的特性，在適口性方面優(yōu)于現(xiàn)有獸藥鹽酸沃尼妙林。因此本發(fā)明產(chǎn)品貯存穩(wěn)定、易于制備、給藥方便、減少人力物力、節(jié)約了養(yǎng)殖成本，如投入市場，將產(chǎn)生巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號C07C323/52GK103073464SQ20131004378
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月4日
發(fā)明者朱馨樂, 徐士新, 徐倩, 胡海燕 申請人:中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所