喹諾酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種喹諾酮化合物，所述喹諾酮化合物通過抑制帕金森病的慢性進展或者從其病因保護多巴胺神經(jīng)細胞從而抑制神經(jīng)功能障礙的進行，由此延長直到給與左旋多巴的時期并且同時也改善神經(jīng)細胞功能。本發(fā)明的喹諾酮化合物以通式(1)表示，其中，R1表示氫等；R2表示氫等；R3表示取代或無取代的苯基等；R4表示鹵素等；R5表示氫等；R6表示氫等；并且R7表示氫等。
【專利說明】喹諾酮化合物
[0001]本申請是申請日為2009年12月4日、申請?zhí)枮?00980148815.1(國際申請?zhí)枮镻CT/JP2009/070719)、發(fā)明名稱為“喹諾酮化合物及藥物組合物”的申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及喹諾酮化合物及藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]帕金森病是一種通常中年以后發(fā)病的慢性進行性神經(jīng)變性疾病。初發(fā)癥狀包括單側(cè)性靜止震顫、運動不能、及強直。上述震顫、運動不能及強直被稱作帕金森病的三大癥候，任一種均由從黑質(zhì)投射到紋狀體的多巴胺神經(jīng)細胞的選擇性凋亡所引起。依然不清楚上述疾病的病因，但是越來越多的證據(jù)顯示，黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)細胞的線粒體功能異常引起的能量產(chǎn)生系統(tǒng)的損傷引發(fā)了 該疾病的神經(jīng)變性障礙。一般認為上述線粒體功能異常因接下來引起氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡而使神經(jīng)細胞變性(非專利文獻I)。
[0004]帕金森病的治療大致分為內(nèi)科治療(藥物療法)和外科治療(定位腦手術(shù))。其中，藥物療法為確立的治療法，是基礎(chǔ)治療。在藥物療法中，出于補償由帕金森病導(dǎo)致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)功能變性的目的，使用對癥療法的治療藥。左旋多巴顯示出最卓越的治療效果。一般認為沒有藥物超過左旋多巴的效果。目前，通過將左旋多巴與在末梢阻止代謝的多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)用，可以得到期待的臨床效果。
[0005]然而，左旋多巴療法在其開始使用數(shù)年后，具有下述缺點:運動障礙等運動功能障礙復(fù)發(fā)，藥物效果的持續(xù)性和穩(wěn)定性喪失，結(jié)果出現(xiàn)日內(nèi)波動。另外，由多巴胺的過度釋放引起的惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)問題、起立性低血壓、心動過速、心率不齊等循環(huán)系統(tǒng)問題及幻覺、妄想、注意力分散等精神癥狀的副作用已成為問題。
[0006]因此，為了減少左旋多巴制劑的投與量、降低副作用，進行了組合使用多巴胺受體激動劑、多巴胺代謝酶抑制劑、多巴胺釋放促進劑、中樞抗膽堿能藥物等的多劑聯(lián)用療法。雖然上述治療的進步顯著改善了預(yù)后，但目前仍沒有帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病的根本治療法。藥物療法必須終身進行，并且左旋多巴單一療法存在下述缺點:在長期給藥中的藥效減退、副作用、不能控制的疾病的發(fā)展等。另外，即使進行多劑聯(lián)用療法，也很難期待顯著的治療效果。
[0007]阿爾茨海默氏病是影響主要是進行性影響記憶障礙的各種認知功能的神經(jīng)變性疾病。病理學(xué)的特征在于，海馬及大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細胞或突觸的變性?脫落、及老人斑和神經(jīng)原纖維變化2種異常纖維的累積。雖然上述疾病的病因沒有被完全闡明，但是已知通過各種機制從淀粉樣前體蛋白(APP)得到的β_淀粉樣蛋白(Αβ)發(fā)揮重要的作用。目前，為了減輕癥狀，在阿爾茨海默氏病的治療中使用膽堿酯酶抑制劑(他克林、安理申、利凡斯的明、加蘭他敏)，這是由于腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與認知功能密切相關(guān)，在阿爾茨海默氏病中，在神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到明顯的障礙。另外，也實際使用了谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(美金剛)，這是由于谷氨酸神經(jīng)傳遞機制的過度興奮與神經(jīng)細胞的變性或障礙相關(guān)。但是，使用上述藥物的單一療法和聯(lián)合療法均不能得到充分的治療效果，并且也均不能阻止上述疾病的發(fā)展。進而，作為膽堿酯酶抑制劑的副作用，觀察到惡心和腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。
[0008]對于由動脈粥樣硬化血栓性腦梗塞、腔隙梗塞或心源性腦栓塞等腦梗塞引起的缺血性神經(jīng)變性障礙，使用組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)的超急性期的血栓溶解療法迅速普及，但該療法存在以下很多問題，包括發(fā)病后3小時以內(nèi)給與的很窄的時間窗、出血性并發(fā)癥等。在日本，作為腦保護療法，使用自由基清除劑依達拉奉，雖然依達拉奉可以與tPA并用，但沒有得到充分的臨床效果。
[0009]因此，強烈要求具有新作用機制的藥物制劑、或防止作為神經(jīng)細胞的變性或損傷的病因之一的線粒體功能異常等的神經(jīng)保護劑。
[0010]非專利文獻I:Ann.N.Y.Acad.Sc1.991:111-119(2003)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種新型化合物，所述化合物通過阻止帕金森病的慢性進展或者從其病因保護多巴胺神經(jīng)細胞從而抑制神經(jīng)功能障礙的進行、由此延長直到給與左旋多巴的時期并且同時也改善神經(jīng)細胞功能。
[0012]本發(fā)明的另一目的在于提供一種對由細胞死亡引起的疾病的治療有用的藥物，更詳細而言，本發(fā)明提供一種對阿爾茨海默氏病治療或改善由大腦卒中引起的功能障礙或神經(jīng)缺損有效的藥物。
[0013]本發(fā)明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果成功地合成了具有線粒體功能保護改善作用、及/或神經(jīng)細胞保護和功能修復(fù)作用的、下述通式(I)表示的化合物。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。
[0014]本發(fā)明提供一種下述項I-23所述的喹諾酮化合物、制備該喹諾酮化合物的步驟、及藥物組合物。
[0015]項1.一種通式(I)表示的喹諾酮化合物或其鹽，
[0016]
【權(quán)利要求】
1.下式表示的喹諾酮化合物或其鹽:(
【文檔編號】C07D401/06GK103435544SQ201310317808
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2008年12月5日
【發(fā)明者】大坪健兒, 山內(nèi)孝仁, 越智祐司 申請人:大塚制藥株式會社