(r)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發明屬于有機合成領域，具體涉及(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法。本發明要解決的技術問題是現有合成方法成本高、收率較低，很難工業化。本發明解決上述技術問題的技術方案是提供一種(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：a、將D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有機溶劑中反應生成(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有機鹽；b、將步驟a的產物經過調pH至10～11，再和特戊酰氯反應，制得(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺；c、(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺在次氯酸鈉溶液中反應得到產品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶。d、(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在鹽酸和醇的混合溶液中反應制得(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽。本發明為制備(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽提供了一種低成本、高收率的新方法。
【專利說明】(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成領域，具體涉及(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法。
技術背景
[0002](R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽是合成治療II型糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀的關鍵手性中間體。糖尿病是危害人類健康的最大疾病之一。全球平均每年死于心腦血管病患者超過1500多萬人。在發達國家II糖尿病是人群死亡的第二大原因。
[0003]大量臨床研究表明，新型抗糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀是治療糖尿病最好的藥物之一。該藥物高效、安全，為降糖的首選藥物。此外，這兩個藥物還可以用于預防骨折、治療骨質疏松癥、用作免疫調節劑等。
[0004]目前，已報道合成(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的方法主要有以下兩條路線:
[0005]其一是:公開在W00300496中，該路線以3_哌啶甲酸乙酯為起始原料，經過D-酒石酸拆分，多次結晶后，解離，上芐基制得(R) N-芐基-3-哌啶甲酸乙酯，該酯經水解制得酸，酸再經過與疊氮磷酸二苯酯反應，同時發生重排，制得(R) -1-N-芐基-3-N-叔丁氧羰基-氨基哌啶，再經過脫芐基和脫叔丁氧羰基和成鹽，制得(R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽。該路線的缺點是:1)起始原料3-哌啶甲酸乙酯較貴，另外使用的疊氮磷酸二苯酯也是很貴的化學試劑；2)在拆分時，需要 多次重結晶，才能夠制得光學純(R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽；3)路線長。總之，該路線步驟相對較多，原材料和使用的化學試劑較貴，總體收率低，總收率不到10%，成本高。其反應式為:
[0006]
【權利要求】
1.(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟: a、將D-扁桃酸和消旋的3-哌啶酰胺在有機溶劑中反應，反應結束后過濾，得到(R)-3-哌啶酰胺的D-扁桃酸有機鹽； b、將步驟a得到的有機鹽在醇和水的混合溶液中用無機堿調pH值至10?11，再和特戊酰氯反應，反應結束后，反應液經萃取，干燥，濃縮至干，得到(R) -N-特戊酰基-3-哌啶酰胺； C、將(R)-N-特戊酰基-3-哌啶酰胺在次氯酸鈉溶液中反應，反應結束后，反應液經萃取，有機層經干燥、蒸餾，得到產品(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶； d、將(R)-N-特戊酰基-3-氨基哌啶在鹽酸和醇的混合溶液中反應，制得(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述的D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩爾比為1.05: I?2.0: I ;優選的，D-扁桃酸和3-哌啶酰胺的摩爾比為1.1:1?1.5:1。
3.根據權利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述的有機溶劑為:甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種與甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種組成的混合液，混合的體積比為1:1。
4.根據權利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述的反應溫度為20?100°C;所述的反應時間為I?24個小時；優選的，反應溫度為30?80°C ;優選反應時間為5?12個小時。
5.根據權利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述的無機堿為氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀中的一種；所述的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種。
6.根據權利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述的和特戊酰氯反應的溫度為-20?80°C，時間為I?24個小時；優選的，反應溫度為O?30°C，反應時間為5?12個小時。
7.根據權利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟c中，所述次氯酸鈉溶液的質量濃度為2%?30% ;優選的，次氯酸鈉溶液的質量濃度為5?15%。
8.根據權利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟c中，所述的反應溫度為O?100°C，反應時間為I?24個小時；優選的，反應溫度為20?70°C，反應時間為5?12個小時。
9.根據權利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟b和c中，所述萃取所用的溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種。
10.根據權利要求1所述的(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟d中，所述的鹽酸濃度為10%?35% ;優選的，鹽酸濃度為15?30% ;所述的醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種；所述的鹽酸和醇的混合溶液，其混合的體積比為鹽酸:醇=1: 0.5?1:10。
11.根據權利要求1所述的(R)_3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:步驟d中，所述的反應溫度為O?100°C，反應時間為I?48個小時；優選的，反應溫度為20?70°C，反應時間為5?24.個小時。
【文檔編號】C07D211/56GK103435538SQ201310343679
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月8日 優先權日:2013年8月8日
【發明者】王燦輝, 郭鵬, 劉衛國, 吳黎明, 陳興 申請人:愛斯特（成都）醫藥技術有限公司