一種馬沙骨化醇的新結晶形式的制作方法
【專利摘要】本發明涉及馬沙骨化醇水合物（一種馬沙骨化醇的新結晶形式），其具有卓越的技術--性能（例如在晶體懸浮液配方的制備中），并且具有卓越的穩定性。
【專利說明】—種馬沙骨化醇的新結晶形式
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及馬沙骨化醇(maxacalc i to I)水合物(一種馬沙骨化醇的新結晶形式)，其具有卓越的技術性能(例如在晶體懸浮液配方的制備中)，并且具有卓越的穩定性。
【背景技術】
[0002]維生素D通過在腸、腎、骨和甲狀旁腺上的作用而在鈣及磷酸鹽體內平衡中扮演重要角色已久為人知。這些作用通過活化的、荷爾蒙形式的I a，25- 二羥基維生素D3 [I a，25 (OH)2D3]以及維生素 D 受體(VDR) (Molecular Aspects of Medicine 2008，29(6):433-52)而被介導。VDR是類固醇/甲狀腺激素超家族的成員，并且含有高度保守的N-末端DNA結合域以及較不保守的C-末端配體結合域。
[0003]維生素D3在鈣代謝、細胞增殖和細胞分化中的核心作用使其成為治療多種疾病(包括癌癥、骨質疏松癥、甲狀旁腺機能亢進和銀屑病)的有吸引力的候選者。不幸的是，I a，25 (OH)2D3提高血清鈣和磷酸鹽的高效能阻止了其在大多數情況下的治療應用。響應于該限制，維生素D模擬物已經被開發，其具有更大的選擇性，這允許具有較少毒副作用的更有效的干預(Molecular Aspects of Medicine 2008; 29 (6): 433-52)。
[0004]維生素D及其衍生物具有重要的生理作用。在美國專利號4，891，364中描述了用于維生素D衍生物的合成方法。并且數種這些模擬物已經被批準用于病人，包括用于治療銀屑病的鈣泊三醇(calcipotriol) (Dovonex? ；Leo Pharmaceuticals, Copenhagen,Denmark)和鈣泊三醇(calcipotriene) (Daivonex?)(分別為美國專利號5, 292, 727和4，866，048)、用于治療甲狀腺機能亢進的骨化三醇(calcitol) (I a，25- 二羥基維生素D )(美國專利號4，308，264 )、用于治療甲狀腺機能亢進的帕立骨化醇(paracalc i to I)(Zemplar?; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)(美國專利號 5，246，925)、用于降低升高的甲狀旁腺激素水平的度骨`化醇(doxercalciferol) (Hectorol?; Bone CareInt, Madison, WI)(美國專利號4，555，364)、被用作具有低血鈣活性的抗甲狀旁腺機能允進和抗銀屑病藥物的馬沙骨化醇(Maxacalcitol) (OxaroI? ;Chugai Pharmaceuticals,Tokyo, Japan) (Organic Process Research & Development 2005, 9, 278 287)以及被用在鈣平衡和骨代謝的調節中的阿法骨化醇(alfacalcidol) (Kidney Int 1990，38，S22-S27; Nephrol Dial Transplant 2002, 17，2132 - 2137; Kidney Int.1999，55 (3):821-32; Endocrinology 1993, 133, 2724 - 2728; Curr Opin Investig Drugs.2004 S印;5 (9):947-51 )。新穎的維生素D衍生物已經被開發以保持在特定疾病的治療中在減少相關的副作用的同時的有效性。
[0005]馬沙骨化醇是所謂的“非血鈣”維生素D模擬物，它具有突出的分化誘導/抗增殖特性和降低的引起高鈣血癥的能力。化學上，馬沙骨化醇是(+)-(57,7^ 205)-20-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_9，10-斷孕甾-5,7，10(19)-三烯-1 a ,30-二醇，也被稱為22-氧雜-1 a，25-(OH)2 D3、22_ 奧沙骨化三醇(oxacalcitrol 或 oxacalcitriol) (OTC)0 馬沙骨化醇是I a，25- 二羥基維生素D3的22-氧雜-模擬物，它含有取代側鏈的碳22的氧原子。馬沙骨化醇已經被廣泛地用作抗銀屑病劑，并且受到了來自醫學專家的高度評價。在日本，馬沙骨化醇是以品牌名稱Oxarof可商購的，并且已經被廣泛地用于患有角化病(包括尋常型銀屑病)的病人，顯著地改善癥狀。
[0006]馬沙骨化醇，它的化合物及合成方法在EP 0184112 A2、WO 2001096293 A和JP2908566 B2中有提及。
[0007]馬沙骨化醇的物理性質可以在軟膏的JP面試表(JP interview form forointment)中找到。報道的馬沙骨化醇的熔點范圍是109.8° C (開始熔化)至115.1° C(全部熔化)。馬沙骨化醇的穩定性也被報道為在-80° C、惰性氣體環境下的琥珀瓶中穩定36個月，在-20° C、惰性氣體環境下的琥珀瓶中穩定6個月，并且在25° C、惰性氣體環境下的琥珀瓶中儲存4周后分解。
[0008]具有上述物理性質的馬沙骨化醇是無水形式，這可以通過熱重分析(TGA)(見圖1)、X-射線粉末衍射(XRD)(見圖2)以及差示掃描量熱法(DSC)(見圖3)來表征。
[0009]根據JP面試表，馬沙骨化醇的無水形式在25。C表現出相當程度的分解。仍然需要更穩定形式的馬沙骨化醇。

【發明內容】

[0010]本發明提供了一種馬沙骨化醇的結晶形式，它是馬沙骨化醇水合物。
[0011]本發明還提供了一種用于制備馬沙骨化醇的結晶形式的方法。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1示出了馬沙骨化醇無水形式的熱重分析(TGA)。在105° C下60分鐘減重
0.18%表明了無水性質。
[0013]圖2示出了馬沙骨化醇無水形式的X-射線粉末衍射(XRD)。
[0014]圖3示出了馬沙骨化醇無水形式的差示掃描量熱法(DSC)。熔點范圍符合JP面試表。
[0015]圖4示出了馬沙骨化醇水合物的熱重分析(TGA)。在120° C下240分鐘減重4.48%表明了水合物性質。
[0016]圖5示出了馬沙骨化醇水合物的X-射線粉末衍射(XRD )。
[0017]圖6示出了馬沙骨化醇水合物的差示掃描量熱法(DSC)。在約86° C的熔點顯然不同于無水形式的熔點。
【具體實施方式】
[0018]本發明發現馬沙骨化醇能夠以至少兩種結晶形式存在。一種是無水形式，這是在迄今的文獻中報道的唯一形式。本發明提供一種馬沙骨化醇的新結晶形式，馬沙骨化醇水合物。
[0019]熱重分析(TGA)、水含量分析(Karl-Fischer方法)、X_射線粉末衍射(XRD)以及差示掃描量熱法(DSC)被用來表征馬沙骨化醇水合物。
[0020]馬沙骨化醇水合物的晶體結構中的溶劑(包括水)的量通過熱重分析(TGA)來測量，結果如圖4所示。馬沙骨化醇水合物的特征在于通過熱重分析(TGA)測量的在120° C下240分鐘的減重為約4.5%。
[0021]馬沙骨化醇水合物的晶體結構中的水的量通過Karl-Fischer (KF)方法來測量，結果如表1所示。馬沙骨化醇水合物的特征在于通過Karl-Fischer方法測量的水含量為約4.2%。4.16%的水含量證實了水合物結構。
[0022]表1
【權利要求】
1.一種馬沙骨化醇的結晶形式，其為馬沙骨化醇水合物。
2.根據權利要求1所述的結晶形式，其特征在于，其X-射線粉末衍射(XRD)圖在約5.8，6.3， 12.0, 13.1, 13.5, 13.9, 14.2, 14.5, 14.9, 15.3, 16.0, 16.2, 17.0,17.9, 18.3, 19.3, 23.5, 24.0, 24.3, 25.4 和 26.2 度 ± 0.2 度 2 0 的 2 0 值處具有獨特的峰。
3.根據權利要求1所述的結晶形式，其特征在于，通過熱重分析(TGA)測量的在120° C下240分鐘的減重為約4.5%。
4.根據權利要求1所述的結晶形式，其特征在于，通過Karl-Fischer方法測量的水含量為約4.2%。
5.根據權利要求1所述的結晶形式，其特征在于，通過差示掃描量熱法(DSC)圖譜測量的熔點為約86° C。
6.根據權利要求1所述的結晶形式，與無水形式相比，它能夠更穩定地儲存，在25°C、惰性氣體環境下至少32天沒有表現出分解。
7.一種用于制備馬沙骨化醇水合物的結晶形式的方法，包括: Ca)在極性有機溶劑中溶解結晶的或非結晶的馬沙骨化醇，以形成第一溶液； (b)將第一溶液與水結合，以形成第二溶液； (c)冷卻第二溶液，以形成結晶沉淀物；以及 Cd)從第二溶液分離結 晶沉淀物，以獲得馬沙骨化醇水合物的結晶形式。
8.根據權利要求7所述的方法，其中馬沙骨化醇水合物的結晶形式的特征在于其X-射線粉末衍射(XRD)圖在約 5.8，6.3，12.0，13.1, 13.5，13.9，14.2，14.5，14.9，15.3, 16.0, 16.2, 17.0, 17.9, 18.3, 19.3, 23.5, 24.0, 24.3, 25.4 和 26.2 度土0.2度2 0的2 0值處具有獨特的峰。
9.根據權利要求7所述的方法，其中所述極性有機溶劑是丙酮、乙腈、甲酸甲酯、甲醇或其混合物。
10.根據權利要求7所述的方法，其中所述極性有機溶劑是丙酮。
【文檔編號】C07C401/00GK103588689SQ201310361233
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年8月19日 優先權日:2012年8月17日
【發明者】魏慶鵬, 黃沛蓁 申請人:臺耀化學股份有限公司