一類含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】一類含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是有如下通式：。本發明的含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物對人乳腺癌細胞(MCF-7)、宮頸癌細胞(HeLa)、肺癌細胞(A549)、肝癌細胞(HepG2)及基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)有明顯的抑制作用，同時對人腎上皮細胞(293T)表現出了相當或者優于陽性對照藥物的細胞毒性。因此本發明的含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物可以應用于制備抗腫瘤藥物。本發明公開了其制法和抗腫瘤生物活性。
【專利說明】一類含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成及在 抗癌藥物中的應用


【發明內容】
[0001]
[0002] 本發明的目的在于提供一類含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成及 在抗癌藥物中的應用

【背景技術】
[0003] 磺胺類藥物具有多種生物活性，一直是藥物化學領域研究的熱點，在抗菌、降血 壓、利尿等方面有廣泛應用，但是，該類藥物是抑菌劑，而無殺菌作用，易產生耐藥性以及經 常使用會產生許多不良反應，從而使其應用范圍受到了極大的限制。但是由于其易產生抗 藥性，使用范圍已逐漸減小。但是近年來的文獻多次報道了其衍生物的具有除抗菌外其他 方面的活性，其中最顯著的是抗腫瘤活性。
[0004] 吡唑是一類重要的雜環化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環的安替吡啉 具有鎮痛消炎及退熱作用被發現以來，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環上取代基 的多方位變換而在藥物領域中得到廣泛應用。研究發現吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑 菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，許多新型吡唑類醫藥相繼商品化， 對吡唑類化合物的深入研究已成為當今藥物設計合成研究的熱點之一。
[0005] 2H吡唑是極為重要的含氮的五元雜環化合物，它具有較強的生物活性，比如抗腫 瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結構性存在 亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導。更為重要的是：因為2H吡唑多是手性的， 導致環上的取代及分子的構象具有更大的多變性，具有更好的生物活性潛質！ 2H吡唑類 化合物在有機合成和其他領域中的應用越來越廣泛，且手性2H吡唑類化合物具有諸多生 物及藥理性能，促進了藥物的巨大發展，為以后的藥物開發研究提供了很大的研究空間，發 展前景非常廣闊，因此構建具有2H吡唑結構的雜環體系具有重要的意義，是近幾年被關注 的熱點。
[0006] 苯并二噁烷骨架中含有2個氧原子，易產生多種非共價鍵相互作用，如氫鍵與金 屬離子配位等，據文獻報道這兩個氧原子對配體-受體的緊密結合起重要作用，這對提高 藥物的靶向性有著重要意義，具有較大的發展潛力。此外，作為重要的活性中間體，苯并二 噁烷骨架是一種廣泛存在于自然界的藥效基團，具有抗癌、抗真菌、抗精神病等多種生理活 性。
[0007] 基于此，本發明將不同磺胺以及具有優秀生物活性的苯并二噁烷骨架引入到二氫 吡唑衍生物中，設計合成了一系列含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物，期望具有更 好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性、更長或更短的殘效期等。


【發明內容】

[0008] 本發明的技術方案如下：
[0009] -類含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：

【權利要求】
1. 一類含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一種上述的含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成，它由下列步驟組成： 步驟1.將3,4二羥基苯甲醛（50臟〇1)溶于2501^無水01^中，然后加入70111111〇1的1， 2-二溴乙烷或者二溴甲烷及25mmol的無水碳酸鉀，70°C加熱反應30min。然后將反應混合 物加到冰水中，過濾，固體用蒸餾水（3 X 200mL)洗滌，柱層析（洗脫液為V : Vwm = 1 : 8)，得原料2-3。 步驟2.在室溫攪拌下，依次向IOOmL的圓底燒瓶中加入不同取代基的苯乙酮 (10. Ommol)、40% KOH水溶液、不同苯并二噁烷甲醛（10. Ommol)、乙醇（50mL)，維持此溫繼 續攪拌反應4h后，將反應液倒入500mL燒杯中，lmol/L鹽酸酸化，過濾，固體依次用lmol/L 鹽酸（3 X IOOmL)、蒸餾水（3 X 150mL)、冷乙醇（3 X 50mL)、蒸餾水（3 X IOOmL)洗滌，干燥得 中間體4-38。 步驟3.依次將不同的查爾酮4-38 (4mmo 1)、無水乙醇（25mL)、對肼基苯磺酰胺 (4. 5mmol)、乙酸（I. OmL)加入到50mL的圓底燒瓶中，室溫攪拌反應Ih后，仍有部分固體不 溶；將反應燒瓶轉移到油浴鍋中，回流反應6h，TLC跟蹤反應（展開劑V AcOEt : Vpe=I : 2)， 反應結束后，過濾，固體依次用lmol/L鹽酸（3X100mL)、蒸餾水（3X150mL)、冷乙醇洗滌 (3X50mL)洗滌，干燥，將得到的固體粗產物溶于無水乙醇重結晶得到晶體狀目標化合物 39-73。
2.根據權利要求所述的含苯并二噁烷骨架的二氫吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌藥 物中的應用。
【文檔編號】C07D405/04GK104230905SQ201410442746
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月29日 優先權日:2014年8月29日
【發明者】朱海亮, 嚴曉強, 邱寒月, 王鵬飛, 王忠長 申請人:南京大學