含有維生素b 亞結構的粘膜粘著聚合物的制作方法
【專利摘要】含有維生素B亞結構的粘膜粘著聚合物。由于與粘液糖蛋白形成二硫橋，通過使硫醇亞結構共價連接至聚合物化合物可顯著改善所述化合物的粘膜粘著特性。通過將此類聚合物上的游離硫醇基轉化為含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物，這些硫醇基變得相對更活躍，而使得所述聚合物的粘膜粘著特性顯著更高。此外，包含含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物亞結構的聚合物無需被保護以抵抗氧化，并且它們顯示出相對更高的滲透增強特性。
【專利說明】含有維生素B亞結構的粘膜粘著聚合物
[0001]本申請是申請號為201080040537.0、申請日為2010年9月29日、發明名稱為“含
有維生素B亞結構的粘膜粘著聚合物”的中國發明專利申請的分案申請。
[0002]粘膜粘著聚合物是在粘膜上顯示出相對高的粘著能力的聚合物化合物。粘膜粘著聚合物是例如下列化合物:(交聯的)聚(甲基)丙烯酸酯，(三甲基化)殼聚糖，透明質酸，藻酸鹽，果膠和纖維素衍生物。聚(甲基)丙烯酸酯的交聯是通過在聚合過程中加入包含至少兩個乙烯基亞結構的化合物(例如二乙烯醇或季戊四醇丙烯醚)實現的。具有粘膜粘著特性的纖維素衍生物特別是羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。通過活性物質遞送系統在粘膜(例如小腸粘膜)上改善的粘著(由此吸收活性物質)，活性物質能夠在血液循環中相對更有效且更可持續地滲透。粘膜粘著聚合物與目前所應用的活性物質遞送系統相比的這一巨大優勢已在各種研究中被明確證實[例如 Akiyama et al., J.Pharm.Pharmacol.50(1998) 159-166]。
[0003]通過使硫醇亞結構與此類聚合物共價結合，還可使其粘膜粘著特性進一步顯著改善，因為這些硫醇基團能夠與粘液中的硫醇亞結構形成二硫橋形式的共價鍵[Muco-adhesive polymers, use thereof and method for producing the same.EP1126881]。含有硫醇亞結構的聚合物-稱為thiomer (硫醇化聚合物)-在各種粘膜上顯示出超過100倍的改善的粘著能力[例如Roldo et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.,57,115-121]。
[0004]然而，盡管有硫醇化作用，聚合物的粘膜粘著特性常常不足以達到希望的效果。在本申請中所呈遞的發明因此 是基于這樣的任務:克服上文所描述的現有技術的問題以及提供具有優越特性的粘膜粘著聚合物。
[0005]根據本發明，此任務通過根據權利要求1-7的聚合物化合物，根據權利要求8至9的聚合物化合物的用途，以及根據權利要求10的組合物被解決。根據本發明，維生素B衍生物(例如巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇)以二硫橋的形式與硫醇化聚合物的游離硫醇基偶聯，如圖1中關于6-巰基煙酰胺所示的。通過這些亞結構與硫醇化聚合物的偶聯，它們顯著更快地且以相對更高的百分比與粘液糖蛋白的硫醇基團或與硫醇化聚合物本身的游離硫醇基團反應。除了巰基(異)煙酰胺和巰基吡哆醇之外，巰基煙酸也適于此目的。然而，由于其導致許多副作用(例如血管舒張或脂肪代謝的改變)，巰基煙酰胺和巰基吡哆醇一即維生素B3衍生物和維生素B6衍生物一根據本發明是優選的。適合作為本發明的起始聚合物的特別是硫醇化的(交聯)聚(甲基)丙烯酸酯，例如聚丙烯酸-半胱胺綴合物[Hombach et al., J Pharm Sc1.98 (2009) 555-564]或聚卡波非-半胱;氛酸綴合物[Vetteret al., J Pharm Sc1.99 (2010) 1427-1439];硫醇化的殼聚糖，例如殼聚糖-巰基乙酸綴合物[Bernkop-Schniirch and Hopf Sc1.Pharm., 69 (2001) 109-118],殼聚糖-疏基煙酸綴合物[Millotti et al., Biomacromolecules, 10 (2009) 3023-3027]或殼聚糖-谷胱甘妝綴合物[Kafedjiiski et al., Pharm Res., 22 (2005) 1480-1488];硫醇化的果膠，例如果膠-半月光氛酸綴合物[Majzoob et al., J.Pharm.Pharmacol., 58 (2006) 1601-1610]或果膠-4_ 疏基氛基苯酌.綴合物[Perera et al.，AAPS PharmSciTech., 11 (2010) 174-180];硫醇化的藻酸鹽，例如藻酸鹽-半胱氨酸綴合物[Bernkop-Schniirch et al., J.Control.Release,71 (2001)277-285];硫醇化的透明質酸例如透明質酸-半胱氨酸乙酯綴合物[Kafedjiiskiet al., Int.J.Pharm., 343, (2007)48-58];硫醇化的聚烯丙胺，例如聚烯丙胺-巰基乙酸綴合物；硫醇化的聚賴氨酸；硫醇化的聚鳥氨酸；硫醇化的聚氨基酰胺；硫醇化的纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素-半胱氨酸綴合物[Bernkop-Schniirch, Int.J.Pharm., 194,(2000)239-247];硫醇化的(交聯)聚乙烯基吡咯烷酮，其是通過在乙烯吡咯烷酮的聚合過程中添加攜帶經S-保護的硫醇基團的乙烯基化合物(例如S-乙酰-半胱氨酸-丙烯酰胺)而產生的；以及能夠以類似于硫醇化的聚乙烯吡咯烷酮的方式制備的硫醇化的(交聯)(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。此外，除了單體烯丙胺、乙烯吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸和丙烯酸乙酯之外，包含乙烯基亞 結構的其它單體(例如乙烯醇，乙烯基咪唑，乙烯己內酯或(甲基)丙烯酰胺)也可與攜帶經S-保護的硫醇基團的乙烯基化合物以所述各種單體的任何比例聚合。適合作為攜帶硫醇基團的配體的還有巰基苯甲酸，N-乙酰基-半胱氨酸，同型半胱氨酸，3-硫代丙酸，4-硫代丁酸，硫代丁基脒以及硫代乙基脒[Kafedjiiski etal., Biomaterials, 27 (2006) 127-135]。介由氧化作用,通過在各硫醇化聚合物與各維生素B衍生物的游離硫醇基之間形成二硫橋而使巰基煙酰胺或巰基吡哆醇與這些粘膜粘著聚合物共價結合。其中根據本發明的優選實施方案，一摩爾過量的巰基煙酰胺或巰基吡哆醇相對于聚合物的游離硫醇基是有利的。通過加入過氧化脲和馬來酸酐，可使此氧化過程被進一步加速，如 Kamari 所描述的[Karami et al., Molecules, 10 (2005) 1385-63]。此外，在優選的實施方案中，也可通過加入過氧化氫而加速氧化反應。通常，在較高的pH值時氧化過程進行得更快。本發明的聚合物含有10-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇亞結構，優選100-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺或巰基吡哆醇亞結構/克聚合物。可通過每種所加入的維生素B衍生物的量來控制未與配體形成二硫橋的剩余硫醇基的數目。
[0006]適合用于本發明的巰基煙酰胺特別是2-巰基煙酰胺和6-巰基煙酰胺以及2-和6_巰基異煙酰胺。在實施例1中描述了 6-巰基煙酰胺的合成。以類似的方式進行上文所述的其它衍生物的合成。適合用于本發明的巰基吡哆醇特別是6-巰基吡哆醇。其生產起始于6-氯吡卩多醇，由Blackwood等人描述了其合成[Blackwood et al., J.Am.Chem.Soc.，80(1958)6244-6249]。通過巰基取代氯是根據實施例1中描述的方法進行的。
[0007]備選于這種制備方法，根據一個優選的實施方案，含有攜帶乙烯基的化合物的S- (2-或6-巰基(異)煙酰胺二硫化物或S- (6-巰基吡哆醇)二硫化物(例如半胱氨酸-丙烯酰胺)也可與任何其它攜帶乙烯基的單體(例如(甲基)丙烯酸，乙烯吡咯烷酮，乙烯醇或丙烯酸乙酯)聚合。
[0008]合成本發明的聚合物的另一種可能性是使S-(2_或6-巰基(異)煙酰胺二硫化物或S- (6-巰基吡哆醇)-二硫化物與聚合物上經預活化的配體共價結合。例如，在形成酰胺鍵的情況下，N-琥珀酰亞胺3-(2-煙酰胺二硫)_丙酸酯可非常有效地與含有伯氨基的聚合物(例如聚烯丙胺，殼聚糖)偶聯。
[0009]以這種方式制備的化合物的另一個優勢是，通過將游離的硫醇基轉化為含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物，它們對于氧化反應不再敏感，因為硫醇基已經是以經氧化的形式存在。將本發明的聚合物與含有游離硫醇基團的聚合物相組合，使得在這兩種聚合物之間形成二硫橋，從而引起相對快的粘度增加。當不是硫醇化聚合物上所有的硫醇基均被轉化為含有巰基煙酰胺或巰基吡哆醇的二硫化物時，也可實現這種效果。
[0010]由于這種粘膜粘著特性或提高的穩定性，本發明的聚合物適于廣泛的應用，特別是在藥學和美容領域中，以及在保健產品中。因此，本發明還提供了本發明的粘膜粘著聚合物作為藥物產品、美容產品以及保健產品的應用。此外，本發明提供組合物，其包含一種或多種本發明的聚合物、以及活性物質、助劑和/或溶劑。
[0011]除了所述提高的粘膜粘著特性之外，通過根據本發明的(異)煙酰胺-二硫化物側鏈或吡哆醇-二硫化物側鏈還顯著提高了硫醇化聚合物的滲透加速特性。例如，根據F6ger等人所描述的方法[F0ger et al., Amino Acids，35 (2008) 233-241]，不添加聚合物時，經熒光標記的葡聚糖(分子量:4.4kDa;FD4)在新鮮切除的大鼠腸粘膜上的滲透系數(Papp)被確定為9.6±3.5xl0_7cm/s ;而通過加入0.5%(m/v)殼聚糖_巰基乙酸綴合物(分子量:450kDa; 234 μ mol硫醇基/克聚合物)其提高了 1.8倍；并且通過加入0.5%(m/v)相同的聚合物(其中全部的游離硫醇都在之前被轉化為了含有6-巰基煙酰胺的二硫化物)其甚至提高了 5.3倍。[0012]本發明的聚合物適于在藥學領域中作為片劑中的活性物質載體基質、作為半固體和液體制劑中的膠凝劑、作為粘性傷口敷料、作為組織工程領域中的支架結構、以及用于制備微顆粒和納米顆粒活性物質遞送系統。在美容領域，其特別用作下列應用:頭發護理物質(例如頭發定型凝膠)，固定劑，著色劑，洗滌劑以及用于頭發、睫毛、眉毛的涂覆物質，因為頭發、指甲以及皮膚的蛋白質結構中存在硫醇亞結構，其能夠與根據本發明的聚合物反應。在指甲油、化妝品以及止汗劑中的應用也是有利的。因為蛋白質中的半胱氨酸亞結構，在皮革中也存在游離硫醇基，因而本發明的聚合物也可適用于皮革浸潰。將本發明的聚合物應用在漆中以及各種清潔劑和潤滑劑中也是可能的。
[0013]本發明包括下列實施方案:
[0014](1)含有硫醇亞結構的聚合物化合物，其以含有2-或6-巰基(異)煙酰胺的二硫化物的形式存在。
[0015](2)根據(1)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物是在旋轉筒粘膜粘著測試中以具有5mm直徑、30mg的測試片劑形式粘著在豬小腸粘膜上超過8小時(特別是超過24小時)的粘膜粘著聚合物。
[0016](3)根據(1)或(2)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物為(交聯)聚(甲基)丙烯酸，(三甲基化)殼聚糖，透明質酸，果膠，藻酸鹽，甲基纖維素，羥乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
[0017](4)根據(1)至(3)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物與含有多于一個硫醇基的化合物的組合引起粘性的增加。
[0018](5)根據⑴至(4)的聚合物化合物，其特征在于，在權利要求3中所述的聚合物的硫醇化是通過與半胱氨酸，半胱胺，N-乙酰半胱氨酸，巰基乙酸，巰基苯甲酸，巰基煙酸，谷胱甘肽或巰基苯胺形成酰胺鍵實現的。
[0019](6)根據(1)至(5)的聚合物化合物，其特征在于，存在10-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺亞結構，并且特別是100-1000 μ mol的巰基(異)煙酰胺亞結構/克聚合物。
[0020](7)根據(1)至(6)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物在藥學、美容或保健產品中用作助劑。[0021](8)根據(1)至(6)的聚合物化合物，其特征在于，所述聚合物化合物用于皮革浸潰。
實施例:
[0022]下列實施例是示例性的，并且將闡示本文中所公開的發明。可在所示專利權利要求的框架內對下列實施例進行改變和變化。
[0023]實施例1 [0024]6-巰基煙酰胺的合成
[0025]將5.0g6_氯煙酰胺(31.9mmol)和2.65g硫脲(34.8mmol)懸浮于無水乙醇(50ml)中并在回流下加熱(浴溫度:約90°C )6小時，其中反應混合物隨時間變為黃色。然后，將所述反應混合物冷卻至室溫。濾出所產生的S-(5-氨基甲酰-2-吡啶基)硫脲鎗氯并使其干燥。作為黃色粉末分離了 6.7g 粗制品(90%)。'H-NMR(200MHz, DMS0_d6，δ ):7.76 (brs, 1H) ; 7.83 (d, 1H, J=8.4Hz) ; 8.33 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.0Hz) ; 8.38 (br s, 1H) ; 9.05 (d, 1H,J=2.0Hz) ;9.69 (br s，4H)。將所述6.7g S_(5_氨基甲酰-2-吡啶基)硫脲鎗氯(28.8mmol)懸浮于水(30ml)中，并加入20ml5M的NaOH。在室溫下將懸浮液攪拌30分鐘，隨后用冰醋酸小心地酸化(pH4.9)。濾出粗產物并從適當的溶劑(例如水)中重結晶。獲得黃色粉末形式的 3.4g 產物(69%，以 6-氯煙酰胺計算)。'H-NMR(200MHz, DMS0_d6，δ ):7.29 (d，1Η，J=9.1Hz) ; 7.46 (br s, 1H) ; 7.76 (dd, 1H, J=9.1Hz, J=2.2Hz) ; 7.95 (br s, 1H) ; 8.13 (d, 1H,J=2.2Hz) ; 13.74 (br s，1H)。
[0026]實施例2
[0027]聚丙烯酸-半胱氨酸-6-巰基煙酰胺綴合物的合成
[0028]將1克聚丙烯酸450kDa(Sigma_Aldrich, Vienna)在200ml去礦物質水中水合并通過加入1M NaOH將pH調節至5。通過在室溫下加入1_乙基_3_ (3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸(終濃度200mM)，并攪拌30分鐘而預活化所述聚合物的羧酸基團。加入lg半胱氨酸后，任選地用HC1或NaOH將溶液的pH值重新調節至5，并且在室溫下將反應混合物攪拌6小時。相對于含水的ImM鹽酸溶液透析所產生的聚丙烯酸-半胱氨酸綴合物，相對于相同的透析介質(但是還含有l%NaCl)透析兩次，并且最后于10°C、在光排除的條件下相對于水徹底透析。此后，用1M NaOH將綴合物的pH值調節至5。在_30°C將分離的綴合物凍干。保存在4°C。用Ellman試劑確定共價結合的硫醇基團的濃度。
[0029]如此合成的硫醇化聚合物含有50-250 μ mol共價結合的硫醇基團/克聚合物。
[0030]將2.50g如上文所述而合成的綴合物(65 μ mol SH/克聚合物)溶解在水(200ml)中。用1M NaOH將溶液堿化至pH6，并加入50mg的6-巰基煙酰胺或2-巰基煙酰胺(溶解在5ml的DMS0和5ml水中)以及20mg的過氧化脲和30mg的馬來酸酐(共同溶解在10ml的水中)。在室溫下攪拌所述溶液24小時。此后，使其相對于去礦物質水徹底透析并隨后將其凍干。
[0031]實施例3
[0032]殼聚糖-巰基乙酸-2-或-6-巰基煙酰胺-綴合物的合成
[0033]使1克殼聚糖在10ml的1M HC1中水合，隨后用去礦物質水稀釋為l%(m/v)的終濃度。加入lg的巰基乙酸和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸(終濃度為200mM)，并且任選地用1M HC1或1M NaOH將pH重新調節至5。在室溫下將反應混合物攪拌6小時。使綴合物相對于含水的ImM鹽酸溶液透析，相對于相同的透析介質(但是還含有l%NaCl)透析兩次，并且最后于10°C、在光排除的條件下相對于水徹底透析。此后，用1MNaOH將綴合物的pH值調節至5。在_30°C將分離的綴合物凍干。保存在4°C。用Ellman試劑確定共價結合的硫醇基團的濃度。
[0034]將2.50g殼聚糖-TGA(550 μ mol SH/g聚合物)溶解在水(200ml)中。用1M NaOH將溶液調節至PH6，并加入215mg的6-巰基煙酰胺或2-巰基煙酰胺(溶解在5ml的DMS0+5ml的水中)以及130mg的過氧化脲(溶解在10ml的水中)。在室溫下將溶液攪拌24小時。此后，使所述綴合物相對于去礦物質水徹底透析，然后將其凍干。
[0035]實施例4
[0036]果膠-4-巰基苯胺-2-巰基煙酰胺-綴合物的合成
[0037]將1克果膠溶解于250ml的水/ 二噁烷(2+1)中。在持續加入0.2g溶解于3ml二噁烷中的4-巰基苯胺后，用0.5M NaOH將pH值調節至4.5，并加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸(終濃度為200mM)。在室溫下攪拌3小時后，將pH值調節至7.5并加入0.28的氫硼化鈉。在4°C下將反應混合物攪拌一小時。此后，我們通過用乙酸乙酯萃取反應混合物數次而去除未結合的4-巰基苯胺。通過加入異丙醇而沉淀所產生的綴合物并且用純的異丙醇和丙酮清洗沉淀物。在除濕器中干燥所純化的綴合物。
[0038]將0.5克的果膠-4-巰基苯胺綴合物(420 μ mol SH/g聚合物)浸在水(200ml)中。用1M NaOH將溶液調節至pH6.5，并加入500mg的2-巰基煙酰胺(在25ml DMS0+25ml水中)。在室溫下將所述溶液攪拌24小時。此后，使所述綴合物相對于去礦物質水徹底透析，然后將其凍干。
[0039]實施例5
[0040]粘液粘著測試
[0041]根據Bernkop-Schniirch 等人描述的方法[Bernkop-Schniirch et al., Int.J.Pharm.，260 (2003) 229-237]確定根據實施例3制備的聚合物的粘膜粘著特性。為此將含有和不含有巰基煙酰胺亞結構的聚合物壓縮成具有5mm直徑的片劑(30mg)。隨后，以低的壓力將它們附著在新鮮切除的豬小腸粘膜上(其被鋪展在鋼筒上)。對所述筒進行根據歐洲藥典的分解測試，其在50mM磷酸鹽緩沖液(pH6.5)中、在37°C下、以100轉/分鐘的轉動進行。目測片劑從粘膜上脫離的時刻。此研究的結果以圖形顯示在圖2中(平均值土標準偏差；n=4)。
[0042]實施例6
[0043]流變學研究
[0044]首先，使0.25g殼聚糖-巰基乙酸-6-巰基煙酰胺在50ml去礦物質水中水合。將所產生的凝膠加入50ml0.5%(m/v)的殼聚糖-巰基乙酸溶液中。將反應混合物均質化并將pH調節至6.0。在圖3中所示的 時刻測量凝膠的粘度(以1Hz的恒定頻率進行振蕩測量)。如圖3中所示，在數小時內粘性增加超過1000倍(平均值土標準偏差；n=4)。
[0045]實施例7
[0046]片劑的制備
[0047]將含有lg咪康唑的20g聚丙烯酸-半胱氨酸-6-巰基煙酰胺(實施例2)均質化并直接壓制為重0.2g的片劑。這些片劑顯示出足夠高的粘結以及對抗真菌劑的受控釋放。
[0048]實施例8
[0049]鼻滴劑的制備
[0050]將0.lg殼聚糖-巰基乙酸-6-巰基煙酰胺(實施例3)和0.05g鹽酸羥甲唑啉溶解于100ml去礦物質水中，并將其裝入帶有滴口的10ml容器中。任選地加入苯扎氯銨(終濃度為0.015%(m/v))和乙二胺四乙酸(0.05%(m/v))作為防腐劑。
[0051]實施例9
[0052]發膠的制備
[0053]將0.25g殼聚糖-巰基乙酸-6-巰基煙酰胺(實施例3)和0.25g殼聚糖-巰基乙酸(實施例3)浸泡在100ml水/異丙醇(9+1)中。任選地用1M HC1或1M NaOH將pH值重新調節至6.0。將所產生的凝膠以各10ml裝入鋁/塑料復合物的袋中。打開所述袋并分布在毛發上之后，凝膠的粘性大大增加，從而產生了提供結構和支撐的作用。
【權利要求】
1.聚合物化合物，其包含煙酸-二硫化物側鏈，其中煙酸-二硫化物側鏈通過酰胺鍵、脒鍵或酯鍵共價結合由下列組成的(交聯)均聚物或共聚物:(甲基)丙烯酸，(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，乙烯基吡咯烷酮，乙烯醇，烯丙胺，(三甲基化)殼聚糖，透明質酸，果膠，藻酸鹽，(交聯)聚烯丙胺，聚賴氨酸，聚鳥氨酸，聚氨基酰胺，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素鈉，其可任選地包含游離硫醇基作為側鏈，其中煙酸-二硫化物側鏈是S-巰基煙酸-同型半胱氨酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-半胱氨酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-半胱胺-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-N-乙酰半胱氨酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-巰基乙酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-3-巰基丙酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-4-巰基丁酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-巰基苯甲酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-巰基煙酸-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-谷胱甘肽-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-硫代乙·基脒-二硫化物側鏈，S-巰基煙酸-4-硫代丁基脒-二硫化物側鏈，或S-巰基煙酸-巰基苯胺-二硫化物側鏈。
2.根據權利要求1的聚合物化合物，其中每克聚合物中存在10-1000μ mol巰基(異)煙酰胺-亞結構。
3.根據權利要求1聚合物化合物，其中每克聚合物中存在100至1000μ mol巰基(異)煙酰胺-亞結構。
4.根據權利要求1一 3中任一項的聚合物化合物，其中所述聚合物化合物與包含多于一個硫醇基的化合物相組合而引起粘性的增加。
5.根據權利要求1一 4中任一項的聚合物化合物在制備藥學、美容或保健產品中的用途。
6.根據權利要求1一 4中任一項的聚合物化合物用于浸潰皮革、粘著劑、清潔劑或潤滑劑的用途。
7.組合物，其包含一種或多種根據權利要求1一 4中任一項的聚合物化合物、其它活性物質、助劑和/或溶劑。
【文檔編號】C08F20/06GK103709280SQ201310573913
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2010年9月29日 優先權日:2009年9月30日
【發明者】J·萊爾雷 申請人:蒂奧邁里克斯研究與指導有限公司, 克羅瑪醫藥有限公司