二甲基苯甲酸化合物本發明涉及某些新的二甲基苯甲酸化合物、含有所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物來治療生理失調的方法，以及合成所述化合物所使用的中間體和方法。本發明涉及炎性病癥的治療領域，例如，關節炎，包括骨關節炎和類風濕性關節炎，并且進一步包括與這些病癥相關的疼痛。僅僅在美國，關節炎影響數百萬患者，并且是勞動能力喪失的主要原因。治療通常包括NSAID(非甾體抗炎癥的藥物)或COX-2抑制劑，它們可以產生麻煩的心血管副作用。因此，具有差的心血管疾病譜(例如，高血壓癥)的患者，可能排除使用NSAID或COX-2抑制劑。由此，還需要骨關節炎和類風濕性關節炎的其它治療法，最好沒有現行治療的副作用。已經確定了下列四個前列腺素E2(PGE2)受體亞型∶EP1、EP2、EP3和EP4。已經公開的是，在類風濕性關節炎和骨關節炎的嚙齒類動物模型中，EP4是與關節炎性疼痛有關的主要受體。由此，選擇性的EP4拮抗劑可以用于治療關節炎，包括關節炎的疼痛。另外，已經提出的是，由于EP4拮抗作用不會妨礙前列腺素(例如，PGI2和TxA2)的生物合成，所以，選擇性的EP4拮抗劑不會具有潛在的、在NSAID和COX-2抑制劑中所觀察到的心血管副作用。WO96/02509公開了某些喹啉衍生物，這種衍生物是選擇性的非肽NK3拮抗劑，用于治療許多病癥，包括，例如，肺病、CNS病癥、神經性炎癥和炎性疼痛。另外，美國專利7,705,035公開了某些二氫吲哚酰胺衍生物，用作EP4配體、激動劑或拮抗劑，用于治療各種病癥，例如，骨關節炎、類風濕性關節炎以及急性和慢性疼痛。本發明提供了作為EP4的抑制劑的某些新化合物，以及作為EP4(相對于EP1、EP2和EP3)的選擇性抑制劑的某些新化合物。另外，相比于常規NSAID，本發明提供了潛在降低心血管或胃腸副作用的某些新的化合物。相應地，本發明提供了式I的化合物∶其中，A是∶W是CH或N；Y是CH或N；X是CH或N；R1是CH3、CF3或F；R2是H、F、Cl、CH3、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、OCH3、OCF3或CN；R3是H或F；或R2和R3一起是與相鄰的碳原子連接的OCH2O基團；R4是H、Cl或CH2OH；或其可藥用鹽。本發明還提供了治療患者的關節炎的方法，所述方法包括：給予需要這種治療的患者有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽。本發明還提供了治療患者的骨關節炎的方法，所述方法包括：給予需要這種治療的患者有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽。另外，本發明提供了治療患者的類風濕性關節炎的方法，所述方法包括：給予需要這種治療的患者有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽。本發明還提供了治療患者的與關節炎相關的疼痛的方法，所述方法包括：給予需要這種治療的患者有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽。本發明進一步提供了治療患者的與骨關節炎或類風濕性關節炎相關的疼痛的方法，所述方法包括：給予需要這種治療的患者有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽。此外，本發明提供了用于治療的式I的化合物或其可藥用鹽。另外，本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于治療關節炎。尤其是，本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于治療骨關節炎。另外，本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于治療類風濕性關節炎。本發明還提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于治療與關節炎相關的疼痛。本發明還提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關的疼痛。此外，本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于制備治療關節炎的藥物的用途。另外，本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于制備治療骨關節炎的藥物的用途。本發明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于制備治療類風濕性關節炎的藥物的用途。本發明還提供了式I的化合物或其可藥用鹽，用于制備治療與骨關節炎或類風濕性關節炎相關的疼痛的藥物的用途。本發明進一步提供了含有式I的化合物或其可藥用鹽以及一或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發明還包括合成式I的化合物或其可藥用鹽的新的中間體和方法。本文使用的術語“治療”包括限制、減緩、終止或逆轉所出現的癥狀或病癥的進程或嚴重程度。本文使用的術語“患者”是指哺乳動物，例如，小鼠、豚鼠、大鼠、貓、狗或人。應當理解，優選的患者是人。本文使用的術語“有效量”是指本發明化合物或其可藥用鹽的數量或劑量，一旦給予患者單劑量或多劑量，該量能夠為診斷或治療的患者提供預期效果。本文使用的短語“R2和R3一起是與相鄰的碳原子連接的OCH2O基團”是指下列結構，例如，其中，相應的氧原子與苯基上的相鄰的碳連接∶作為本領域技術人員的診斷醫生，通過利用已知的技術，并且通過觀察類似情況下所獲得的結果，可以容易地確定有效量。在確定患者的有效量的過程中，診斷醫生會考慮許多因素，包括但不限于∶哺乳動物的種類；它的大小、年齡和常規健康情況；所涉及的具體疾病或病癥；疾病或病癥的程度或牽連或嚴重程度；個體患者的響應；給予的具體化合物；給藥模式；給予的制劑的生物利用率特征；選擇的劑量方案；使用的伴隨藥物；及其它相關的情況。式I的化合物或其可藥用鹽通常在很寬的劑量范圍內是有效的。例如，日劑量通常在大約0.01至大約50mg/kg體重的范圍內。在有些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可以更加合適，而在其它情況下，如果副作用可接受，可以使用更大的劑量，因此，上述劑量范圍并不會以任何方式限制本發明的范圍。優選，將本發明的化合物配制為能夠通過使化合物可生物利用的任何途徑給藥的藥物組合物。最優選，這種組合物是口服組合物。這種藥物組合物和其制備方法在本領域為大家所熟知(參見，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,Editor,21stEdition,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。式I的化合物尤其用于本發明的治療方法，但優選某些基團、取代基和構型。下列段落描述了這種優選的基團、取代基和構型。可以理解，這些優選項適用于本發明的新的化合物以及本發明的治療方法、用途和藥物組合物。優選的是式Ia和式Ib的化合物∶最優選式Ia。本領域普通技術人員可以理解，如上面式Ib所示，當甲酸針對苯基環上的兩個甲基每個都是間位時，那么，W必須是C而不是CH。還優選，A是∶進一步優選，A是∶。尤其優選，A是∶。進一步尤其優選，A是∶。最尤其優選，A是∶。優選W是CH。優選Y是CH。最優選，當W是CH時，Y是CH。優選，R1是CH3。優選R2是CH2OH、CH2CH2OH或OCH3。進一步優選，R2是CH2OH。還優選，R2和R3一起是與相鄰的碳原子連接的OCH2O基團。進一步優選，R3是H。優選當R2是CH2OH、CH2CH2OH或OCH3時，R3是H。進一步優選，當R2是CH2OH時，R3是H。優選R4是Cl。優選的化合物是∶3-[[6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；3-[[6-[3-(羥甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；和3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；以及其可藥用鹽。本文使用的“kPag”是指千帕斯卡計示壓力；“Boc”是指叔丁氧羰基保護基；“DMEM”是指Dulbecco's改進的Eagle's培養基；“ACN”是指乙腈；“TFA”是指三氟乙酸；“DIEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“DMAP”是指4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；“DMSO”是指二甲亞砜；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“EtOH”是指乙醇；“THF”是指四氫呋喃；“MeOH”是指甲醇；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et2O”是指乙醚；“TBME”是指甲基叔丁基醚；“BOP-Cl”是指二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯；“mCPBA”是指3-氯過苯甲酸；“KHMDS”是指二(三甲基甲硅烷基)胺基鉀；“h”是指小時；“PGE2”是指前列腺素E2；“FBS”是指胎牛血清；“IBMX”是指(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)；“MES”是指(2-(N-嗎啉代)乙磺酸；“HEPES”是指(2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)；“S-Phos”是指2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯；“HTRF”是指均相時間分辨熒光技術；“HEK”是指人胚腎；“HBSS”是指Hank's平衡鹽液；“RT”是指室溫；“EC80”是指可以產生該藥劑最大效能80%時的藥劑濃度；“IC50”是指可以產生該藥劑最大抑制響應50%時的藥劑濃度。可藥用鹽和制備它們的常規方法在本領域為大家所熟知。參見，例如，Gould,P.L.,“Saltselectionforbasicdrugs,”InternationalJournalofPharmaceutics,33:201-217(1986);Bastin,R.J.,等人，”SaltSelectionandOptimizationProceduresforPharmaceuticalNewChemicalEntities,”OrganicProcessResearchandDevelopment,4:427-435(2000);和Berge,S.M.,等人，“PharmaceuticalSalts,”JournalofPharmaceuticalSciences,66:1-19,(1977)。合成領域技術人員可以理解，使用本領域普通技術人員熟知的技術和條件，本發明的化合物容易轉變成并且可以分離為可藥用鹽，例如，鹽酸鹽。另外，合成領域技術人員可以理解，式I的化合物容易從相應的可藥用鹽轉變成并且可以分離為相應的游離堿或游離酸。可以利用本領域已知的許多方法，制備本發明的化合物或其可藥用鹽，在下面的反應路線、制備例和實施例中舉例說明了其中的一些方法。所描述的每個途徑的具體合成步驟可以以各種方式結合，或與不同反應路線的步驟結合，制備式I的化合物或其可藥用鹽。可以通過常規方法回收下面反應路線中的每個步驟的產物，包括提取、蒸發、沉淀、色譜、過濾、研磨和結晶。本領域普通技術人員容易獲得試劑和起始原料。除非另作說明，否則，所有的取代基如先前所定義。應當理解，這些反應路線、制備例和實施例不會以任何方式限制本發明的范圍。制備例13-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯反應路線1，步驟A.向1,3-二甲基-2-硝基-苯(68.5g，453.2mmol)中加入硫酸(27.2mL，510mmol)、乙酸(543.8mL，9.49mol)、碘(46g，181.3mmol)和HIO4(91.9g，403.3mmol)。將該反應加熱至90℃，保持7天。將本反應混合物冷卻至室溫，并加入水(500mL)。過濾收集得到的固體，并用冷水洗滌。在45℃下，減壓干燥固體過夜，提供1-碘代-2,4-二甲基-3-硝基-苯黃色固體(119g，95%)。1HNMR(300.16MHz,CDCl3):δ7.80(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)。反應路線1，步驟B.向帶有機械攪拌的2升Parr反應釜中加入1-碘代-2,4-二甲基-3-硝基-苯(70g，252.7mmol)、Pd(OAc)2(2.8g，12.6mmol)、1,4-二(二苯基膦基)丁烷(6.5g，15.2mmol)、乙腈(462mL)、三乙胺(88.2mL)和MeOH(280mL)。將Parr反應釜密封，并用CO吹掃和加壓至551.6kPa(80psig)。將該混合物加熱至100℃，保持2小時。將該混合物冷卻至室溫，而后排氣。然后，將該混合物減壓濃縮至干。加入EtOAc(300mL)和水(300mL)。分離各層，并除去水層。用MgSO4干燥有機層，過濾，濃縮至干，提供2,4-二甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯紅色油，靜置，產物結晶(52g，98%)。1HNMR(300.13MHz,CDCl3):δ7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),3.91(s,3H),2.49(s,3H),2.33(s,3H)。反應路線1，步驟C.向2,4-二甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(37g，176.9mmol)的MeOH(370mL)溶液中加入10%鈀/炭(50%濕潤)(5.6g)。向該反應中鼓入氫氣，并在氫氣氛圍中放置6天。通過硅藻土過濾該混合物，并蒸干濾液。通過硅膠快速色譜純化所得到的殘余物，用20%EtOAc/己烷洗脫，提供3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯黃色油(20.5g，65%)。質譜(m/z)∶180.1(M+H)+。制備例24-氨基-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯反應路線2，步驟A.在0℃，向3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸(10.0g，0.0512mol)的MeOH(150mL)溶液中加入亞硫酰氯(10mL)，并將該反應加熱至80℃。16小時之后，將該反應混合物冷卻至室溫，并減壓除去溶劑。將殘余物用水(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液調到pH7-8，并用EtOAc(2x120mL)提取。將有機層合并，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，提供3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯淺黃色固體(10.71g，98.3%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ7.83(s,2H),3.88(s,3H),2.30(s,6H)。反應路線2，步驟B.在0℃，向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，0.0478mol)的MeOH(100mL)溶液中加入鐵粉(15.7g，0.2869mol)和37%HCl(1.72g，0.0478mol)。將該反應混合物在80℃下加熱16小時。將該混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，并用MeOH洗滌。濃縮濾液，提供標題化合物褐色固體(7.8g，99%)。質譜(m/z)∶180.2(M+H)+。制備例36-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸反應路線3，步驟A.在0℃，向3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(13.0g，0.086mol)的CH2Cl2(130mL)溶液中分批地加入間氯過苯甲酸(89.05g，0.258mol，50%w/w)。將該反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，而后逐漸地加熱至室溫。16小時之后，加入飽和NaHCO3溶液(100mL)。將該混合物攪拌30分鐘，并用CH2Cl2提取。將合并的有機層用NaOH水溶液(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯類白色固體(13.0g，89.9%)。殘余物不用進一步純化，在下一步中使用。質譜(m/z)∶168.2(M+H)+。反應路線3，步驟B.在0℃，用30分鐘將POCl3(30.0mL)慢慢地加入到3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯(13.0g，0.077mol)中。將該反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，而后逐漸地加熱至室溫。16小時之后，將該反應混合物冷卻至0℃，并減壓除去過量的POCl3。然后，加入冰，淬滅粗品殘余物，并用水和CH2Cl2(50mL)稀釋。用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水順序洗滌有機層；用硫酸鈉干燥；過濾；并減壓濃縮。用硅膠快速色譜純化粗品，用5-10%EtOAc/己烷洗脫，提供6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯白色固體(3.00g，20.9%)。質譜(m/z)∶186.2(M+H)+。反應路線3，步驟C.在0℃，將2NNaOH水溶液(5mL)加入到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.500g，2.702mmol)的THF(10mL)攪拌溶液中。將該混合物在50℃下加熱2小時。用檸檬酸水溶液酸化該反應混合物，并用EtOAc(2x10mL)提取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物類白色固體(0.45g，97%)。殘余物不用進一步純化，在下一步中使用。質譜(m/z)∶172.0(M+H)+。制備例43-[(5-溴-2-甲基-苯甲酰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯反應路線4，步驟A.在0℃，向5-溴-2-甲基-苯甲酸(1.0g，4.7mmol)的THF(5.0mL)、CH2Cl2(5.0mL)和DMF(50.0μL，646.6μmoles)溶液中逐滴加入草酰氯(2.6mL，5.1mmole)。將該反應混合物逐漸加熱至室溫。2小時之后，減壓除去溶劑。將殘余物用CH2Cl2(5mL)稀釋，并將該混合物冷卻至0℃。加入3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(957.9mg，4.70mmol)，而后加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(28.4mg，0.232mmole)和吡啶(1.1mL，14.0mmole)。除去冷卻浴，并將澄清溶液升溫至室溫。2小時之后，濃縮該溶液。將殘余物用EtOAc稀釋，并用1NHCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水順序洗滌。用無水Na2SO4干燥有機層，過濾，減壓濃縮。將殘余物與30%EtOAc/己烷一起研磨，過濾固體，提供標題化合物(680.0mg；38.9%)。質譜(m/z)∶376.0(M+H)+。基本上利用上面的方法(反應路線4，步驟A)，使用合適的羧酸和胺，制備下列化合物∶制備例化學名稱結構MS(m/z)54-[(5-溴-2-甲基-苯甲酰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯376.0(M+H)+制備例63-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯反應路線4，步驟B.向3-[(5-溴-2-甲基-苯甲酰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.18g，0.478mmol)的1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.3mL)溶液中加入(3-(羥甲基)苯基)硼酸(87.2mg，0.574mmol)，而后加入K2CO3(132.2mg，0.956mmol)和PdCl2(dppf)?CH2Cl2(19.5mg，0.024mmol)。將該反應混合物用氬氣吹掃5分鐘，而后在110℃下加熱。2小時之后，將該反應冷卻至室溫，用水稀釋，并用EtOAc提取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，使用40%EtOAc/己烷。將產物與TBME一起研磨，過濾，提供標題化合物(0.105g，54.4%)。質譜(m/z)∶404.2(M+H)+。基本上利用上面的方法，使用合適的羧酸酯和硼酸，制備下列化合物∶制備例化學名稱結構MS(m/z)73-[[5-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯418.2(M+H)+84-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯404.2(M+H)+94-[[5-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯418.2(M+H)+103-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯458.2(M+H)+113-[[5-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯428.2(M+H)+124-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯456.2(M+H)+133-[[2-氟-5-[3-(羥甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯408.0(M+H)+144-[[2-氟-5-[3-(羥甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯408.4(M+H)+154-[[6-[3-(羥甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯459.2(M+H)+163-[[6-[3-(羥甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯459.0(M+H)+實施例13-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸反應路線4，步驟C.將1NNaOH水溶液(0.5mL)加入到3-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.102g，0.252mmol)的THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)攪拌溶液中。在50℃下加熱12小時后，將該反應混合物用1NHCl水溶液酸化至pH1-2。將得到的沉淀過濾，用水洗滌，在真空烘箱中、在40℃下干燥1小時，得到標題化合物白色固體(95.0mg，96.5%)。質譜(m/z)∶390.2(M+H)+。基本上利用實施例1描述的方法，由制備例所描述的相應的羧酸酯，制備下列化合物∶實施例化學名稱結構MS(m/z)23-[[5-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸404.5(M+H)+34-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸390.2(M+H)+44-[[5-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸404.2(M+H)+53-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸444.2(M+H)+63-[[5-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸414.2(M+H)+73-[[6-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸405.2(M+H)+83-[[6-[3-(2-羥乙基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸405.2(M+H)+94-[[6-[3-(羥甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸391.1(M+H)+104-[[6-[3-(羥甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸445.2(M+H)+113-[[6-[3-(羥甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸445.2(M+H)+制備例173-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯在室溫下，向5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，3.53mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.44g，2.47mmol)和三乙胺(1.0mL，7.06mmol)。攪拌10分鐘之后，通過注射器加入1-丙烷膦酸環酐(50%溶液，在EtOAc中，5.6mL，8.83mmol)。在室溫下保持14小時之后，將該反應混合物用CH2Cl2稀釋，并用水洗滌，然后用鹽水洗滌。用無水Na2SO4干燥有機層，過濾，減壓濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，使用20%EtOAc/己烷，得到標題化合物白色固體(0.6g，39%)。質譜(m/z)∶430.0(M+H)+。基本上利用上面制備例17所描述的方法，使用合適的羧酸和胺，制備下列化合物∶制備例化學名稱結構MS(m/z)184-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯430.0(M+H)+實施例124-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸反應路線4，步驟C.將2NNaOH水溶液(2.0mL)加入到4-[[5-[3-(羥甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.09g，0.197mmol)的THF(8.0mL)和MeOH(2.0mL)攪拌溶液中。在室溫下攪拌12小時之后，濃縮該反應混合物，并用制備HPLC純化，使用0.1%TFA-水/乙腈(10-90%)，得到標題化合物(25.0mg，29.7%)。質譜(m/z)∶444.2(M+H)+。制備例193-[(5-溴-2-氟-苯甲酰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯在室溫下，向5-溴-2-氟-苯甲酸(0.5g，2.28mol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.38g，2.17mol)和DIEA(1.17g，9.13mol)。攪拌10分鐘之后，通過注射器加入1-丙烷膦酸環酐(50%溶液，在EtOAc中，2.0mL，3.42mol)。在室溫下保持16小時之后，將該反應混合物用水稀釋，并用CH2Cl2提取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，并減壓濃縮。用硅膠快速色譜純化殘余物，使用22%EtOAc，得到標題化合物灰白色固體(0.80g，93%)。質譜(m/z)∶380.0(M+H)+。基本上利用上述制備例19的方法，使用合適的羧酸和胺，制備下列化合物∶制備例化學名稱結構MS(m/z)204-[(5-溴-2-氟-苯甲酰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯380.0(M+H)+214-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯347.2(M+H)+224-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯333.0(M+H)+實施例133-[[2-氟-5-[3-(羥甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸將4NNaOH水溶液(5.0mL)加入到3-[[2-氟-5-[3-(羥甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.30g，0.737mmol)的THF(5.0mL)和叔丁醇(5.0mL)攪拌溶液中。在60℃下加熱16小時后，將該反應混合物用1NHCl水溶液酸化至pH1-2，并用CH2Cl2提取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物類白色固體(0.19g，65.5%)。質譜(m/z)∶392.1(M-H)+。基本上利用上面實施例13的方法，使用合適的羧酸酯，制備下列化合物∶實施例化學名稱結構MS(m/z)144-[[2-氟-5-[3-(羥甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸392.1(M-H)+制備例233-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸甲酯反應路線5，步驟A.向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，5.39mmol)、苯基硼酸(0.79g，6.47mmol)的1,4-二噁烷(17mL)和水(3.0mL)溶液中加入K2CO3(1.64g，11.8mmol)。將該反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，并加入PdCl2(dppf)?CH2Cl2(131.9mg，0.162mmol)。將該混合物用氬氣再次吹掃5分鐘。在110℃下加熱2小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用EtOAc提取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾，并減壓濃縮。用硅膠快速柱色譜純化粗品殘余物，使用0-20%EtOAc/己烷，提供標題化合物清澈的油(985.0mg，80.5%)。質譜(m/z)∶228.0(M-H)+。制備例243-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸反應路線5，步驟B.將1NNaOH水溶液(8.7mL)加入到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(985mg，4.33mmol)的THF(5.0mL)和MeOH(5.0mL)攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮，并用1NHCl酸化至pH3。過濾分離所得到的沉淀，用水洗滌，在真空烘箱中、在40℃下干燥，得到標題化合物(685.0mg，74.1%)。質譜(m/z)∶214.0(M-H)+。制備例252,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯反應路線5，步驟C.在室溫下，向3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸(342.0mg，1.60mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(287.4mg，1.60mmol)和DIEA(699.3mg，4.01mmol)。攪拌10分鐘之后，通過注射器加入1-丙烷膦酸環酐(50%溶液，在EtOAc中，1.22g，1.92mmol)。在50℃下保持15小時之后，將該反應混合物與CH2Cl2/TBME一起研磨，過濾分離所得到的沉淀，得到標題化合物白色粉末(0.41g，68%)。質譜(m/z)∶375.2(M+H)+。實施例152,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸反應路線5，步驟D.向2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(0.28g，0.75mmol)的THF(3.0mL)、MeOH(3.0mL)和水(1.0mL)溶液中加入LiOH?H2O(0.157g，3.75mmol)。在50℃下加熱1小時后，將該反應混合物酸化至～pH6。將水層用固體NaCl飽和，并用EtOAc(4×20mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，并減壓濃縮。將殘余物與乙醚一起研磨，提供標題化合物白色固體(0.231g，85.7%)。質譜(m/z)∶361.2(M+H)+。2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸的另一個合成方法(實施例15)反應路線6，步驟A.向含有3-甲基吡啶-2-甲腈(16....