本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種由硫醇合成硫二氟甲基化合物的方法。

技術(shù)背景

硫二氟甲基化合物多都表現(xiàn)出潛在的生物學(xué)應(yīng)用，如抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和農(nóng)藥中間體，是有機(jī)合成中的重要課題。目前已報(bào)道的硫二氟甲基化合物合成方法以下幾種：

文獻(xiàn)1(Hine J,Porter J J.Methylene Derivatives as Intermediates in Polar Reactions.VIII.Difluoromethylene in the Reaction of Chlorodifluoromethane with Sodium Methoxide1[J].Journal of the American Chemical Society,1957,79(20):5493-5496.)首先使用硫酚和二氟氯甲烷，在堿性條件下合成硫二氟甲基化合物。該反應(yīng)用二氟氯甲烷作為氟源，其反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)2(Yossi Z,et al.ChemInform Abstract:Diethyl Bromodifluoromethylphosphonate:A Highly Efficient and Environmentally Benign Difluorocarbene Precursor.[J].ChemInform,2009,65(45):5278-5283.)使用可以直接購(gòu)買到的溴二氟甲基磷酸二乙酯作為氟源，過(guò)量氫氧化鉀為催化劑，以乙腈和水為溶劑，一鍋法合成硫二氟甲基化合物，其反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)3(Fier P S,Hartwig J F.Synthesis of difluoromethyl ethers with difluoromethyltriflate.[J].Angewandte Chemie,2013,52(7):2092-5.)Fier等人通過(guò)三氟甲基三甲基硅烷作為原料合成空氣中穩(wěn)定的二氟甲基化合物，與硫酚在堿性條件下，室溫下合成硫二氟甲基化合物。該方法以乙腈和水作溶劑，其反應(yīng)式如下：

以上方法中的氟源存在氣態(tài)難以控制或制備復(fù)雜的問(wèn)題，即使使用可以直接購(gòu)買的溴二氟甲基磷酸二乙酯作為氟源，也因?yàn)樵系膬r(jià)格昂貴而增加反應(yīng)的成本，過(guò)量的催化劑，嚴(yán)格的反應(yīng)條件，對(duì)環(huán)境危害較大，不符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。因此，尋找更為經(jīng)濟(jì)合適的氟源，同時(shí)避免使用對(duì)環(huán)境影響較大的試劑參與反應(yīng)有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種低毒、產(chǎn)品質(zhì)量好的由硫醇合成硫二氟甲基化合物的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種由硫醇合成硫二氟甲基化合物的方法，反應(yīng)式為：

步驟如下：以二氟二羰基苯甲烷和硫醇化合物為原料，碳酸銫為催化劑，DMSO為溶劑，在80～100℃下，反應(yīng)8～24h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)分離純化后得到硫二氟甲基化合物。

所述的硫醇化合物選自4-甲基苯硫酚、4-氯苯硫酚或4-溴苯硫酚。

所述的硫二氟甲基化合物選自(二氟甲基)(4-甲基苯基)硫醚、(二氟甲基)(4-氯苯基)硫醚或(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚。

所述的二氟二羰基苯甲烷和硫醇化合物的摩爾比為1：1。

所述的碳酸銫用量為二氟二羰基苯甲烷摩爾量的2.5～3.5倍，優(yōu)選為3～3.5倍。

所述的DMSO用量為二氟二羰基苯甲烷摩爾量的40～60倍，優(yōu)選為50～60倍。

所述的分離純化方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)由以乙酸乙酯和石油醚的體積比為6：1的洗脫劑柱層析分離得到硫二氟甲基化合物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)如下：

(1)工藝條件合理，操作簡(jiǎn)單安全；

(2)原料簡(jiǎn)單易得，三廢少，環(huán)境友好；

(3)適用性廣泛，可合成多種硫二氟甲基化合物。

附圖說(shuō)明

圖1是(二氟甲基)(4-甲基苯基)硫醚¹⁹F NMR圖。

圖2是(二氟甲基)(4-氯苯基)硫醚¹⁹F NMR圖。

圖3是(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚¹H NMR圖。

圖4是(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚¹³C NMR圖。

圖5是(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚¹⁹F NMR圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。

實(shí)施例1

在25mL耐壓管中加入0.065g(0.250mmol)二氟二苯基甲烷、0.031g(0.250mmol)4-甲基苯硫酚、0.7mL DMSO和0.203g(0.625mmol)碳酸銫，80℃攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入20mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為6：1)分離得到亮黃色油狀液體(二氟甲基)(4-甲基苯基)硫醚，產(chǎn)率為98％(gc-ms產(chǎn)率)。

(二氟甲基)(4-甲基苯基)硫醚¹⁹F NMR圖見圖1。

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl3)δ-95.14.MS(ESI)m/z:174.

實(shí)施例2

在25mL耐壓管中加入0.065g(0.250mmol)二氟二苯基甲烷、0.031g(0.250mmol)4-氯苯硫酚、1.0mL DMSO和0.284g(0.875mmol)碳酸銫，100℃攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入20mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為6：1)分離得到亮黃色油狀液體(二氟甲基)(4-氯苯基)硫醚，產(chǎn)率為95％(gc-ms產(chǎn)率)。

(二氟甲基)(4-氯苯基)硫醚¹⁹F NMR圖見圖2。

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-91.72.MS(ESI)m/z:194,196(3/1).

實(shí)施例3

在25mL耐壓管中加入0.065g(0.250mmol)二氟二苯基甲烷、0.031g(0.250mmol)4-溴苯硫酚、1.1mL DMSO和0.244g(0.750mmol)碳酸銫，90℃攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入20mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為6：1)分離得到亮黃色油狀液體(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚0.043g，產(chǎn)率為76％。

(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚¹H NMR圖見圖3，(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚¹³C NMR圖見圖4，(二氟甲基)(4-溴苯基)硫醚¹⁹F NMR圖見圖5。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.81(t,J＝56.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ120.4(t,J＝273.8Hz,1C),124.8,125.0,132.7,137.0.

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-91.6.MS(ESI)m/z:238,240(1/1)。