1.一種式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于,以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸為原料,依次通過脫水環(huán)合、縮合、酯化、消除、邁克爾加成及催化氫化反應(yīng)得到式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體。
2.一種如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于所述方法具體按以下步驟進(jìn)行:
(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸為原料,在脫水劑A作用下于有機溶劑A中反應(yīng)完全后,干燥,過濾,經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到式(III)所示的2-苯基惡唑-5-(4H)-酮;
(2)將式(III)所示的化合物在堿性物質(zhì)A下與甲醛縮合反應(yīng)10~17h,濃縮除去水和吡啶,加入堿性溶液調(diào)節(jié)pH至8~11,繼續(xù)室溫攪拌1~4h,加入萃取劑A萃取,取水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5~6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰絲氨酸,;
(3)將式(IV)所示的化合物在酯化試劑作用下與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)20~24h后,經(jīng)冷卻、濃縮除去甲醇、水洗、干燥、過濾烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰絲氨酸甲酯;
(4)將式(V)所示的化合物在脫水劑B和氯化亞銅催化劑的作用下于有機溶劑B中發(fā)生消除反應(yīng),反應(yīng)10~15h后,水洗,干燥,過濾濃縮再經(jīng)過柱層析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯;
(5)將式(VI)所示的化合物在堿性物質(zhì)B和溶劑A中與N-環(huán)戊烯基嗎啉發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)后,濃縮,加醋酸升溫回流,萃取劑B萃取,取有機層干燥,過濾濃縮后得到式(VII)所示的化合物;
(6)將式(VII)所示的化合物在酸性條件下環(huán)合,然后萃取劑C萃取,取水層濃縮、干燥得到固體產(chǎn)物,再加入鈀碳催化劑于溶劑B中進(jìn)行鈀碳催化氫化還原反應(yīng),冷卻至常溫后過濾濃縮,濃縮物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到式(I)所示的雷米普利關(guān)鍵中間體,即2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(1)中,所述脫水劑A為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽;所述有機溶劑A為乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(2)中,所述堿性物質(zhì)A為三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二異丙基乙基胺、N,N'-二異丙基甲基胺、二甲基乙基胺、咪唑、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(3)中,所述酯化試劑為濃硫酸、磷酸、二氯亞砜、氯化氫、溴化氫或硫酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(4)中,所述脫水劑B為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、醋酐、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽;所述有機溶劑B選自乙酸乙酯、苯、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸甲酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、氯苯、環(huán)己烷、正己烷、甲苯或二甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(5)中,所述堿性物質(zhì)B為三乙胺、DBU、吡啶、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉;所述溶劑A選自水、二氯甲烷、氯仿、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、環(huán)己烷、正己烷、乙腈或甲基叔丁基醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(6)中,所述溶劑B為水、甲醇、乙醇、異丙醇、芐醇或叔丁醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:所述萃取劑A和萃取劑B均為乙酸乙酯,所述萃取劑C為甲基叔丁基醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求2~9所述的雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法,其特征在于:步驟(1)中所述脫水劑A以式(II)所示的化合物的物質(zhì)的量計為50~140mL/mol;步驟(2)中所述堿性物質(zhì)A以式(III)所示的化合物的理論物質(zhì)的量計為40~161mL/mol;步驟(2)中所述甲醛以水溶液形式加入,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%,其體積用量以式(III)所示化合物的質(zhì)量計為1~3mL/g;步驟(3)中所述酯化試劑與式(IV)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為1.0~2.5:1;步驟(4)中所述式(V)所示的化合物與脫水劑B的理論物質(zhì)的量比為1:0.5~3;步驟(4)中所述氯化亞銅催化劑與式(V)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為2~50:100;步驟(5)中所述N-環(huán)戊烯基嗎啉與式(VI)所示化合物的理論物質(zhì)的量比為1~2.2:1;步驟(6)中所述鈀碳催化劑以式(VII)所示化合物的理論物質(zhì)的量計為2.1~10.6g/mol。