本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域，涉及氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，具體涉及一種氟硼酸類化合物的[¹⁸F]放射性標(biāo)記方法。

背景技術(shù)：

氨基酸是腫瘤增殖過程的必需營養(yǎng)物質(zhì)，對氨基酸類化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記以實(shí)現(xiàn)腫瘤的特異性顯像是近些年的研究熱點(diǎn)。只是由于氨基酸結(jié)構(gòu)的特殊性，傳統(tǒng)的放射性標(biāo)記方法如Al¹⁸F、⁶⁸Ga、^99mTc等都會(huì)對原有分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較大的改變，容易導(dǎo)致標(biāo)記分子的體內(nèi)代謝行為出現(xiàn)差異。

氟硼酸結(jié)構(gòu)是一種與α-氨基酸結(jié)構(gòu)極其類似的結(jié)構(gòu)，研究表明用氟硼酸結(jié)構(gòu)取代α-氨基酸結(jié)構(gòu)后化合物的藥代行為與原來氨基酸非常相似，因此可以用氟硼酸類化合物代替氨基酸類化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記用于腫瘤的顯像研究。

傳統(tǒng)的氟硼酸類化合物放射性標(biāo)記方法采用氨基聚醚碳酸鉀溶液進(jìn)行淋洗，安全系數(shù)不高，且最后需要檢查氨基聚醚和乙腈等有害物質(zhì)的殘留，工藝復(fù)雜；傳統(tǒng)的C₁₈柱固相萃取柱純化氟硼酸類化合物也存在耗時(shí)長、產(chǎn)品損失大，操作工序復(fù)雜等問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，采用放射性[¹⁸F]對氟硼酸類化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記、分離和純化。

本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-；

(2)將步驟(1)中所述¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至陰離子交換柱QMA上，同時(shí)被所述QMA捕獲；

(3)開啟氮?dú)忾yV1，步驟(2)中所述QMA經(jīng)N₂吹干后，用pH＝2、濃度為0.01mol/L的鹽酸氯化鈉溶液0.5mL將所述¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中；

(4)在90℃的加熱條件下，將濃度為500mmol/L的[¹⁹F]氟硼酸類化合物的乙醇溶液0.02mL與步驟(3)中所述淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行離子反應(yīng)；20min后開啟氮?dú)忾yV2，在N2保護(hù)下向上述離子交換反應(yīng)體系中加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過中性Al₂O₃柱純化后滴入裝有pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液的反應(yīng)瓶中，濾液即為[¹⁸F]氟硼酸類化合物溶液，然后將所述[¹⁸F]氟硼酸類化合物溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

步驟(1)中所述的質(zhì)子回旋加速器包括GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器，所述加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min。

步驟(2)中所述的¹⁸F^-放射性活度為150-200mCi。

步驟(3)中所述的QMA殘留¹⁸F^-放射性活度為2.0-3.0mCi。

步驟(4)中所述的[¹⁹F]氟硼酸類化合物與所述的¹⁸F^-通過離子交換與硼原子共價(jià)鍵連接。

步驟(4)中所述的[¹⁹F]氟硼酸類化合物包含硼原子上連有一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)氟原子的化合物。

步驟(4)中所述的[¹⁹F]氟硼酸類化合物如下式(1)所示；步驟(5)中所述的[¹⁸F]氟硼酸類化合物如下式(2)所示；步驟(4)中所述的氟硼酸類化合物的核素交換反應(yīng)如下式(3)所示。

步驟(5)中所述的[¹⁸F]氟硼酸類化合物放射性活度為10-20mCi。

步驟(5)中所述的質(zhì)控分析包括色澤、澄清度、pH、放化純度、細(xì)菌內(nèi)毒素。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1.本發(fā)明首次提出用鹽酸氯化鈉溶液洗脫¹⁸F^-，既避免了為保證反應(yīng)濃度對反應(yīng)¹⁸F^-的濃縮，也避免了將¹⁸F^-傳輸至濃縮管再轉(zhuǎn)至反應(yīng)管過程中的損失；同時(shí)，采用鹽酸氯化鈉溶液作為淋洗¹⁸F^-溶液，不僅可以極好的保證對¹⁸F^-的淋洗效率，還保證反應(yīng)過程中的酸性要求。

2.相比傳統(tǒng)的氨基聚醚碳酸鉀溶液，本申請的淋洗¹⁸F^-溶液鹽酸氯化鈉溶液對人體幾乎無毒副作用，無需額外純化步驟，經(jīng)簡單的稀釋即可直接用于人體，安全系數(shù)高，而且產(chǎn)品無需檢查氨基聚醚和乙腈等有機(jī)物的殘留。

3.傳統(tǒng)的C₁₈柱固相萃取純化氟硼酸類化合物工藝耗時(shí)長、產(chǎn)品回收率低，采用本發(fā)明標(biāo)記反應(yīng)的純化方法只需簡單加緩沖液稀釋后過Al₂O₃柱吸附游離的¹⁸F^-，濾液即可作為注射液使用，操作簡單，純化快速，產(chǎn)品收率高。

附圖說明

圖1為本申請的一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖通過實(shí)施例1-5和對比例1-3來說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至Sep-Park Light QMA上，¹⁸F^-被QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為155mCi；

(3)開啟氮?dú)忾yV1，步驟(2)中QMA經(jīng)N₂吹干后，用pH＝2、濃度為0.01mol/L的鹽酸氯化鈉溶液0.5mL將所述¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留的¹⁸F^-放射性活度為2.2mCi；

(4)在90℃的加熱條件下，將濃度為500mmol/L的[¹⁹F]苯丙氟硼酸乙醇溶液0.02mL與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行離子反應(yīng)；20min后開啟氮?dú)忾yV2，向上述離子交換反應(yīng)體系中加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過Sep-Park Light Al₂O₃柱純化后滴入裝有pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液的反應(yīng)瓶中，濾液即為[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，放射性活度為16.2mCi；然后將該產(chǎn)品溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為6.3，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，可直接作為注射液使用。

實(shí)施例2

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至Sep-Park Light QMA上，¹⁸F^-被QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為163mCi；

(3)開啟氮?dú)忾yV1，步驟(2)中QMA經(jīng)N₂吹干后，用pH＝2、濃度為0.01mol/L的鹽酸氯化鈉溶液0.5mL將所述¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留的¹⁸F^-放射性活度為2.5mCi；

(4)在90℃的加熱條件下，將濃度為500mmol/L的[¹⁹F]苯丙氟硼酸乙醇溶液0.02mL與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行離子反應(yīng)；20min后開啟氮?dú)忾yV2，向上述離子交換反應(yīng)體系中加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過Sep-Park Light Al₂O₃柱純化后滴入裝有pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液的反應(yīng)瓶中，濾液即為[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，放射性活度為15.8mCi；然后將該產(chǎn)品溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為6.5，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，可直接作為注射液使用。

實(shí)施例3

一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至Sep-Park Light QMA上，¹⁸F^-被QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為171mCi；

(3)開啟氮?dú)忾yV1，步驟(2)中QMA經(jīng)N₂吹干后，用pH＝2、濃度為0.01mol/L的鹽酸氯化鈉溶液0.5mL將所述¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留的¹⁸F^-放射性活度為2.7mCi；

(4)在90℃的加熱條件下，將濃度為500mmol/L的[¹⁹F]苯丙氟硼酸乙醇溶液0.02mL與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行離子反應(yīng)；20min后開啟氮?dú)忾yV2，向上述離子交換反應(yīng)體系中加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過Sep-Park Light Al₂O₃柱純化后滴入裝有pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液的反應(yīng)瓶中，濾液即為[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，放射性活度為16.5mCi；然后將該產(chǎn)品溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為6.6，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，可直接作為注射液使用。

實(shí)施例4

一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至陰離子交換柱QMA上，同時(shí)被所述QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為200mCi；

(3)開啟氮?dú)忾yV1，步驟(2)中QMA經(jīng)N₂吹干后，用pH＝2、濃度為0.01mol/L的鹽酸氯化鈉溶液0.5mL將所述¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留¹⁸F^-放射性活度為2.5mCi；

(4)在90℃的加熱條件下，將濃度為500mmol/L的[¹⁹F]苯丙氟硼酸乙醇溶液0.02mL與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行離子反應(yīng)；20min后開啟氮?dú)忾yV2，在N2保護(hù)下向上述離子交換反應(yīng)體系中加入去離子水5mL淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過中性Al₂O₃柱純化后滴入裝有pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液的反應(yīng)瓶中，濾液即為[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，放射性活度為18mCi；然后將該產(chǎn)品溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為6.4，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，可直接作為注射液使用。

實(shí)施例5

一種新型氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至陰離子交換柱QMA上，同時(shí)被所述QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為150mCi；

(3)開啟氮?dú)忾yV1，步驟(2)中QMA經(jīng)N₂吹干后，用pH＝2、濃度為0.01mol/L的鹽酸氯化鈉溶液0.5mL將所述¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留¹⁸F^-放射性活度為2.0mCi；

(4)在90℃的加熱條件下，將濃度為500mmol/L的[¹⁹F]氟硼酸類化合物的乙醇溶液0.02mL與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行離子反應(yīng)；20min后開啟氮?dú)忾yV2，在N2保護(hù)下向上述離子交換反應(yīng)體系中加入去離子水5mL淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過中性Al₂O₃柱純化后滴入裝有pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液的反應(yīng)瓶中，濾液即為[¹⁸F]氟硼酸類化合物溶液，放射性活度為11mCi；然后將該產(chǎn)品溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為6.5，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，可直接作為注射液使用。

對比例1

采用對比文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中記載氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至Sep-Park Light QMA上，同時(shí)被QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為171mCi；

(3)反應(yīng)管中加入0.02mL濃度為500mmol/L的苯丙氟硼酸乙醇溶液和0.2mL pH為2.5的噠嗪-鹽酸緩沖液；用K_2.2.2、K₂CO₃的混合溶液0.5mL將步驟(2)中的¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留的¹⁸F^-放射性活度為2.4mCi；

(4)在60℃的加熱條件下，[¹⁹F]苯丙氟硼酸溶液與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行核素交換反應(yīng)；20min后向上述核素交換反應(yīng)體系加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過Sep-Park Light C₁₈柱純化，再用10mL水清洗C₁₈柱，C₁₈柱上捕獲產(chǎn)品11.3mCi，然后用50％的乙醇溶液5mL淋洗C₁₈柱即得放射性活度為7.2mCi的[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，C₁₈柱殘留¹⁸F^-放射性活度為3.6mCi，最后對該[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為7，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，乙醇含量為0.0149％，乙腈含量為0.01％，K_2.2.2含量達(dá)標(biāo)。

對比例2

采用對比文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中記載氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至Sep-Park Light QMA上，同時(shí)被QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為175mCi；

(3)反應(yīng)管中加入0.02mL濃度為500mmol/L的苯丙氟硼酸乙醇溶液和0.2mL pH為2.5的噠嗪-鹽酸緩沖液；用K_2.2.2、K₂CO₃的混合溶液0.5mL將步驟(2)中的¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留的¹⁸F^-放射性活度為2.1mCi；

(4)在60℃的加熱條件下，[¹⁹F]苯丙氟硼酸溶液與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行核素交換反應(yīng)；20min后向上述核素交換反應(yīng)體系加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過Sep-Park Light C₁₈柱純化，再用10mL水清洗C₁₈柱，C₁₈柱上捕獲產(chǎn)品12.1mCi，然后用50％的乙醇溶液5mL淋洗C₁₈柱即得放射性活度為7.5mCi的[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，C₁₈柱殘留¹⁸F^-放射性活度為3.3mCi，最后對該[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為7，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，乙醇含量為0.006％，乙腈含量為0.012％，K_2.2.2含量達(dá)標(biāo)。

對比例3

采用對比文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中記載氟硼酸類化合物的放射性標(biāo)記方法，包括以下步驟：

(1)采用GE公司Qilin醫(yī)用質(zhì)子回旋加速器進(jìn)行¹⁸O(p，n)¹⁸F反應(yīng)生成¹⁸F^-，加速器束流為30μA，轟擊時(shí)間為10min；

(2)將步驟(1)中¹⁸F^-經(jīng)管道傳輸至Sep-Park Light QMA上，同時(shí)被QMA捕獲，¹⁸F^-放射性活度為168mCi；

(3)反應(yīng)管中加入0.02mL濃度為500mmol/L的苯丙氟硼酸乙醇溶液和0.2mL pH為2.5的噠嗪-鹽酸緩沖液；用K_2.2.2、K₂CO₃的混合溶液0.5mL將步驟(2)中的¹⁸F^-淋洗至反應(yīng)瓶中，QMA殘留的¹⁸F^-放射性活度為2.0mCi；

(4)在60℃的加熱條件下，[¹⁹F]苯丙氟硼酸溶液與步驟(3)中淋洗后的¹⁸F^-進(jìn)行核素交換反應(yīng)；20min后向上述核素交換反應(yīng)體系加入去離子水5mL進(jìn)行淬滅反應(yīng)；

(5)將步驟(4)中淬滅反應(yīng)后的體系直接過Sep-Park Light C₁₈柱純化，再用10mL水清洗C₁₈柱，C₁₈柱上捕獲產(chǎn)品10.8mCi，然后用50％的乙醇溶液5mL淋洗C₁₈柱即得放射性活度為6.5mCi的[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液，C₁₈柱殘留¹⁸F^-放射性活度為3.8mCi，最后對該[¹⁸F]苯丙氟硼酸溶液進(jìn)行質(zhì)控分析。

產(chǎn)品質(zhì)控分析結(jié)果表明，產(chǎn)品溶液澄清透明，pH為7，HPLC測定的放化純度為99％，無細(xì)菌內(nèi)毒素，乙醇含量為0.005％，乙腈含量為0.004％，K_2.2.2含量達(dá)標(biāo)。

通過上述實(shí)施例1-5與對比例1-3可知：

1、本發(fā)明采用鹽酸氯化鈉溶液洗脫¹⁸F^-，既避免為保證反應(yīng)濃度對反應(yīng)¹⁸F^-的濃縮，也避免將¹⁸F^-傳輸至濃縮管再轉(zhuǎn)至反應(yīng)管過程中的損失；采用鹽酸氯化鈉溶液作為淋洗¹⁸F^-溶液，不僅可以極好的保證對¹⁸F^-的淋洗效率，還保證反應(yīng)過程中的酸性要求。

2.與對比例1-3的放射性標(biāo)記方法相比，本申請的淋洗¹⁸F^-溶液鹽酸氯化鈉溶液對人體幾乎無毒副作用，無需額外純化步驟，經(jīng)簡單的稀釋即可直接用于人體，安全系數(shù)高，而且產(chǎn)品無需檢查氨基聚醚和乙腈等有機(jī)物的殘留。

3.對比例1-3采用傳統(tǒng)的C₁₈柱固相萃取純化氟硼酸類化合物工藝耗時(shí)長、產(chǎn)品回收率低，采用本發(fā)明標(biāo)記反應(yīng)的純化方法只需簡單加pH＝7的5mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液稀釋后過Al₂O₃柱吸附游離的¹⁸F^-，濾液即可作為注射液使用，操作簡單，純化快速，產(chǎn)品收率高。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施例對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。