本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種艾沙康唑的晶型A及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物、用途。

背景技術：

在研發藥物組合物中，藥物活性分子的結晶形態對于藥物制劑十分重要，活性分子的晶型直接影響藥物的理化性質(如溶解度)、穩定性、臨床有效性(生物利用度)以及安全性。因此，在藥物商業化生產時應盡可能提供一種晶型穩定性高、生產方便、藥學上可接受的活性分子。

艾沙康唑，中文化學名：4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]苯甲腈；英文名：Isavuconazole，CAS號：241479-67-4；分子式：C₂₂H₁₇F₂N₅OS；分子量：437.47，是含三氮唑及噻唑的衍生物，其結構式如下：

艾沙康唑是其前藥艾沙康唑硫酸酯(CAS號：946075-13-4)的活性分子，后者由瑞士巴斯利爾(Basilea)和日本安斯泰來公司(Astellas)聯合開發，并于2015年3月被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療侵襲性毛霉菌或曲霉菌感染的疾病，同時，該藥于2015年10月在歐盟批準上市。該藥通過抑制真菌細胞色素P450介導的14α-甾醇的脫甲基作用，進而抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，促使麥角固醇缺乏，相反毒性中間產物羊毛固醇增加，最終導致細胞膜通透性增強和生長抑制。其藥代動力學顯示，艾沙康唑清除率低、半衰期長、分布容積大、中樞滲透性好，具備了抗真菌藥良好的品質；從抗菌活性上看，艾沙康唑對曲霉菌和毛霉菌表現了很強的活性，活性與伏立康唑和泊沙康唑相當，優于伊曲康唑和氟康唑，該藥的上市無疑對于感染危及生命的侵襲性霉菌的患者帶來了巨大的福音。

美國專利US6300353公開了艾沙康唑的合成方法，但未對其結晶形態進行報道。最近，專利國際申請(公布號WO2016055918A1)報道了艾沙康唑游離堿的無定形態和一種結晶形態，其無定形態是通過艾沙康唑油狀物在甲基叔丁基醚中打漿獲得，而另一結晶形態是由艾沙康唑氫溴酸鹽在二氯甲烷中經過碳酸鈉溶液的游離，分液所得有機層再經濃縮得到。然而兩種方式所得產品純度不高(分別為92％、97％)，穩定性未知，且制備方法繁瑣，生產效率低，不適宜作為中間體合成其前藥艾沙康唑硫酸酯，更不適合作為原料藥開發成新制劑。因此，需研究艾沙康唑的新晶型及其制備方法。

技術實現要素：

鑒于現有技術存在的問題，本發明克服了現有技術的不足，提供了一種艾沙康唑的晶型A及其制備方法與應用，其是區別于已公開晶型的新的晶體形態，本發明的制備方法以更經濟、更簡便、重復性好的方法來制備艾沙康唑晶型A，該方法所得晶型的純度高、產品穩定性優良，適合工業化生產。

本發明的一個目的是提供一種艾沙康唑晶型A。

本發明的另一個目的是提供上述艾沙康唑晶型A的制備方法。

本發明的第三個目的是提供包含上述艾沙康唑晶型A的藥物組合物。

本發明的第四個目的是提供上述艾沙康唑晶型A的用途。

在本發明實施方案中，本發明提供了一種艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα輻射，得到其X-射線粉末衍射圖譜，以2θ角度表示，其具有下列衍射峰：

9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。

在本發明的一種實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα輻射，得到X-射線粉末衍射圖譜，以2θ角度表示，其具有相對強度大于20％的下列衍射峰：

9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。

在本發明的一種實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα輻射，得到其X-射線粉末衍射圖譜，以2θ角度表示，其具有下列的衍射峰：

9.9，10.2，13.4，17.2，17.5，17.9，20.9，22.0，22.4，22.7，23.7，25.1，27.3，29.3，30.1，和31.4。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα輻射，得到其X-射線粉末衍射圖譜，以2θ角度表示數值為2θ±0.2。

在本發明的優選實施方案中，本發明提供了一種艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα輻射，得到其X-射線粉末衍射圖譜，以2θ角度和晶面間距(d)值表示，其具體衍射峰參數如下：

在本發明的優選實施方案中，本發明提供了一種艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα輻射，得到如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種艾沙康唑晶型A，所述晶型A的DSC圖譜具有三個吸熱峰，更優選地，具有峰值為126.1±1℃、231.2±1℃以及327.8±1℃的特征熔融吸熱峰。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種艾沙康唑晶型A，其紅外光譜峰的參數為3363，2968，2931，2227，1605，1486，1274，1243，1179，1132，855，766(單位：cm^-1)。

第二方面，在本發明的一種實施方案中，本發明提供了上述艾沙康唑晶型A的制備方法，包括如下步驟：

將艾沙康唑溶解在加熱到一定溫度的溶劑Ⅰ中獲得艾沙康唑溶液，再在該溫度下攪拌，攪拌冷卻至析出的固體不再增加，或者在該溫度下攪拌并滴加溶劑Ⅱ，滴加完成后攪拌冷卻至析出的固體不再增加，然后過濾、干燥得到艾沙康唑晶型A。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述溶劑Ⅰ能夠有效地溶解任意形態的艾沙康唑，而所述溶劑Ⅱ可使溶解在溶劑Ⅰ中的艾沙康唑析出，從而達到制備艾沙康唑晶型A的目的。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述溶劑Ⅰ為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙酸中的一種或兩種的混合溶劑。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述溶劑Ⅱ為水、正己烷、正庚烷、環己烷、石油醚、甲基叔丁基醚中的一種。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述艾沙康唑與溶劑Ⅰ的質量/體積比為1g:2～50ml。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述溶劑Ⅱ的體積為溶劑Ⅰ的體積的0～5.0倍。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述一定溫度為40～80℃，優選地，為42～70℃。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A的制備方法，其中，所述攪拌冷卻的溫度為-5～30℃，更優選地為0～5℃。

在本發明提供的制備所述艾沙康唑晶型A的方法中，所述艾沙康唑可以為使用本領域中現有的任意方法獲得的艾沙康唑，例如通過專利US6300353說明書中所述的制備方法獲得的艾沙康唑。

第三方面，本發明還提供了一種藥物組合物，包含如上所述的艾沙康唑晶型A和一種或更多種藥學上可接受的載體。

第四方面，本發明還提供了所述艾沙康唑晶型A在制備可用作抗侵襲性真菌的藥物中的用途。

在本發明的實施方案中，本發明提供的艾沙康唑晶型A在制備可用作抗侵襲性真菌的藥物中的用途，其中，所述侵襲性真菌為曲霉菌或毛霉菌。

本發明所述制備艾沙康唑晶型A的方法操作簡便、重復性好，且該方法所得的晶型A純度高、產品質量穩定，既適合實驗室開發也適合工業化生產。與專利WO2016055918A1報道的艾沙康唑的無定型態和結晶態相比，本發明中的艾沙康唑晶型A純度更高，穩定性更好，可直接用于制劑研究和生產。

附圖說明

圖1為本發明實施例1制備的艾沙康唑晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖2為本發明實施例1制備的艾沙康唑的晶型A的差示掃描量熱圖(DSC)。

圖3為本發明實施例2制備的艾沙康唑晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖4為本發明實施例3制備的艾沙康唑晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖5為本發明實施例4制備的艾沙康唑晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖6為本發明實施例5制備的艾沙康唑晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖7為本發明實施例6制備的艾沙康唑晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖8為本發明實施例1制備的艾沙康唑晶型A加速6月后的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖9為本發明實施例1制備艾沙康唑晶型A的紅外圖譜(IR)。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例及附圖，對本發明作進一步詳細說明。應當理解為，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不構成限定本發明保護的范圍。

實驗所用的測試儀器

1、X-射線粉末衍射譜

儀器型號：SHIMADZU LabX XRD-6000X-射線粉末衍射儀

射線：單色Cu-Kα射線

掃描方式：q/2q，掃描范圍：2～50

電壓：40KV，電流：30mA

2、DSC譜

儀器型號：NETZSCH DSC 204F1Phoenix

吹掃氣：氮氣

升溫速率：10.0K/min

溫度范圍：20～400℃

3、紅外光譜

儀器型號：ThermoFisher Nicolet 6700

壓片：KBr壓片

4、高效液相色譜(HPLC)

儀器型號：SHIMADZU LC-20A

色譜柱：Welchrom C18 4.6*250mm 5um

柱溫：40℃

流速：1.0ml/min

進樣體積：20ul

波長：252nm

溶劑：甲醇

流動相A：3.5ml乙酸加水溶解并稀釋至1000ml，用三乙胺調節pH。

流動相B：甲醇

實施例1

向2L反應瓶中加入100g艾沙康唑、200ml乙酸乙酯，攪拌下加熱至50℃將艾沙康唑溶解完全，保持該溫度，滴入600ml正己烷，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出的固體不再增加。抽濾，用100ml正己烷洗滌濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率88％，HPLC檢測純度99.2％，熔點：120～121℃。X-射線粉末衍射圖譜及DSC圖譜分別見圖1和圖2。

實施例2

向1L反應瓶中加入100g艾沙康唑、400ml異丙醇，攪拌下加熱至60℃將艾沙康唑溶解完全，保溫并攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出的固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率81％，HPLC檢測純度99.0％，熔點：119～120℃。X-射線粉末衍射圖譜見圖3。

實施例3

向2L反應瓶中加入100g艾沙康唑、300ml乙酸，攪拌下加熱至50℃將艾沙康唑溶解完全，保持在該溫度下，滴入800ml純化水，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出的固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率79％，HPLC檢測純度98.8％，熔點：120～122℃。X-射線粉末衍射圖譜見圖4。

實施例4

向1L反應瓶中加入50g艾沙康唑、150ml丙酮，攪拌下加熱至45℃將艾沙康唑溶解完全，保持在該溫度下，滴入350ml純化水，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率89％，HPLC檢測純度99.1％，熔點：121～122℃。X-射線粉末衍射圖譜見圖5。

實施例5

向1L反應瓶中加入40g艾沙康唑、240ml甲醇，攪拌下加熱至55℃將艾沙康唑溶解完全，保持在該溫度下，滴入120ml純化水，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得淡黃色固體艾沙康唑晶型A，收率82％，HPLC檢測純度99.5％，熔點：121～122℃。X-射線粉末衍射圖譜見圖6。

實施例6

向2L反應瓶中加入100g艾沙康唑、300ml甲醇及300ml乙醇，攪拌下加熱至50℃將艾沙康唑溶解完全，保持在該溫度下，滴入300ml純化水，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率85％，HPLC檢測純度99.4％，熔點：120～121℃。X-射線粉末衍射圖譜見圖7。

實施例7

向2L反應瓶中加入50g艾沙康唑、400ml乙酸乙酯，攪拌下加熱至50℃將艾沙康唑溶解完全，保持在該溫度下，滴入1000ml正庚烷，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率81％，HPLC檢測純度99.0％，熔點：120～121℃。

實施例8

向3L反應瓶中加入50g艾沙康唑、250ml乙酸乙酯，攪拌下加熱至50℃將艾沙康唑溶解完全，保持在該溫度下，滴入1750ml石油醚，繼續攪拌1h，再攪拌冷卻降溫至0～5℃，直至析出固體不再增加。抽濾得濾餅，并將濾餅于50℃下鼓風干燥至恒重，得白色固體艾沙康唑晶型A，收率87％，HPLC檢測純度98.8％，熔點：121～122℃。

實施例9

稱取艾沙康唑晶型A約20mg、聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物(mPEG-PLA)100mg，置燒杯中，加入適量二甲基甲酰胺使其溶清，然后加入30ml二氯甲烷；將該溶液轉移至透析袋(截留相對分子量為3500)中，封口；至2L超純水中透析，每隔2小時換一次水，透析24h。透析完成，去除透析袋中的溶液，離心，取上清液，用0.45微米的微孔濾膜過濾，即得艾沙康唑膠束溶液。將制備的膠束溶液作用于毛霉菌或曲霉菌，結果顯示該藥物組合物對毛霉菌或曲霉菌均具有較好的抑制作用。

對比例

本發明實施例制備艾沙康唑晶型A與專利WO2016055918A1報道的艾沙康唑游離堿的無定形態和結晶態的純度數據對比如表1所示：

表1本發明實施例所得艾沙康唑晶型A以及專利WO2016055918A1報道所得艾沙康唑游離堿的無定形態和結晶態的純度數據對比

注：雜質A為艾沙康唑與4-氰基-2′-溴苯乙酮生成的季銨鹽雜質，雜質B為艾沙康唑的非對映異構體。

結果顯示，本發明實施例制備的艾沙康唑晶型A的純度明顯高于已公開晶型的純度。

此外，本發明還考察了本發明艾沙康唑晶型A的質量與晶型的穩定性以及與專利WO2016055918A1報道的晶型作對比，對本發明所述實施例1以及專利WO2016055918A1實施例2所得的晶型產品進行了加速6月(溫度：40℃±2℃，濕度：75％±5％)穩定性實驗。

本發明實施例1所得的晶型產品以及專利WO2016055918A1例2所得的晶型產品進行加速6月后的穩定性實驗結果如表2所示：

表2本發明實施例1所得艾沙康唑晶型A以及專利WO2016055918A1例2所得的晶型產品的加速6月后的穩定性實驗結果

結果顯示，本發明實施例1制備的艾沙康唑晶型A經加速6月實驗后，X-射線粉末衍射圖譜數據基本一致(見圖1及圖8)，性狀、熔點、純度和對映異構體含量幾乎未發生變化；而專利WO2016055918A1例2所得的晶型產品經加速6月實驗后，純度有所降低。因此本發明實施例1制備的艾沙康唑晶型A的質量及晶型穩定性良好。

盡管這里參照本發明的多個解釋性實施例對本發明進行了描述，但是應該理解，本領域技術人員可以進行很多其他的修改和實施方式，這些修改和實施方式將落在本申請公開的原則范圍和精神之內，對于本領域技術人員來說，這些修改或改進都是顯而易見的。