1.一種PDE4抑制劑氯比普蘭的制備方法,其特征在于包括以下步驟:
(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛為起始原料A,還原反應生成化合物B,即3-溴-4-甲氧基苯甲醇;
(2)將化合物B與間氯苯硼酸,在鈀鹽催化劑的催化下,進行Suzuki反應,生成化合物C;
(3)將化合物C用氯化試劑進行氯化,生成化合物D;
(4)將原料化合物A1與3,6-二氯噠嗪,加熱至回流反應,生成化合物A2;化合物A2與醋酸鈉加熱回流反應,生成化合物A3;
(5)將化合物D和化合物A3在堿性條件下回流反應,生成目標產物E氯比普蘭。
反應路線為:
2.如權利要求書1所述的制備方法,其特征在于包括以下具體步驟:
(1)以3-溴-4-甲氧基苯甲醛為起始原料A,室溫,進行還原反應,反應完全后,除溶劑,萃取濃縮,得化合物B;
(2)化合物B與間氯苯硼酸,在無氧條件下,采用鈀鹽催化劑或鈀鹽/配體在堿性條件下,發生Suzuki反應,反應完全后,除催化劑,得混合物萃取分液,濃縮得化合物C;
(3)化合物C用氯化試劑進行氯化,反應完全后,濃縮反應液,柱色譜分離得化合物D;
(4)將原料化合物A1與3,6-二氯噠嗪,加熱至回流反應,反應結束后,除溶劑得粗品,重結晶,得化合物A2;化合物A2與醋酸鈉在醋酸中加熱回流,反應結束后,除醋酸鈉和醋酸,重結晶得化合物A3;
(5)將化合物D和化合物A3在堿性條件下在溶劑中回流,反應完后,以乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑,柱色譜分離得目標產物E,即氯比普蘭。
3.如權利要求書1或2所述的制備方法,其特征在于:步驟(1)所述的還原反應采用的還原劑為:NaBH4。
4.如權利要求書1或2所述的制備方法,其特征在于:步驟(2)所述的鈀鹽催化劑為:鈀鹽加配體體系或鈀催化劑復合物。
5.如權利要求書4所述的制備方法,其特征在于:步驟(2)所述的鈀鹽催化劑與化合物B的投料比為1:10-100。
6.如權利要求書1或2所述的制備方法,其特征在于:步驟(3)所述的氯化試劑是四氯化碳/三苯基膦或三聚氯氰/二甲基甲酰胺或二氯亞砜等。
7.如權利要求書1或2所述的制備方法,其特征在于:步驟(5)所述的回流反應溶劑是乙二醇二甲醚或二甲基甲酰胺。