本發明涉及化合物制備領域中的一種長春胺(Vincamine)的制備方法。
背景技術：
：長春西汀是生物堿長春胺結構改造的衍生物，為一優良的治療腦血管疾病藥物。它脂溶性強，易通過血腦屏障進入腦組織，廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療和預防。臨床上已廣泛用于缺血性腦血管病、出血性腦血管病、血管性癡呆、椎-基底動脈供血不足、眩暈、抑郁、外傷性硬膜下積液、記憶障礙、認知功能障礙、小腦萎縮、偏頭痛、視覺系統疾病、聽覺系統疾病及下肢動脈粥樣硬化。由于長春西汀臨床上較好的療效和其獨特的藥理作用，受到了國內外專家的重視。在該產品的技術研究中，長春胺作為長春西汀的重要原料，需要受到重點關注。長春胺，英文化學名(3a,14b,16a)-14,15-Dihydro-14-hydroxyeburnamenine-14-carboxylicacidmethylester，結構式見附圖1，分子式C21H26N2O3，分子量354.19，是長春西汀半合成工藝的關鍵原料。為了提高長春西汀的產品質量、降低生產成本，需對關鍵原料長春胺的制備方法進行研究。目前長春胺的獲取方法有三種：第一種是從夾竹桃科植物小蔓長春花中提取分離得到。“王永建,小蔓長春花中長春胺的提取分離純化與定性定量分析.西北大學碩士學位論文,2009,”中提出小蔓長春花主要分布在歐洲，且其中長春胺的含量僅有0.07％，運輸和生產成本很高。第二種是全合成方法，美國專利US4316029公開了一種長春胺全合成的方法，該方法與其他全合成路線比較，反應步驟少，總收率高，但總收率也僅為20％，工業化價值較小。第三種是半合成法，主要從非洲馬鈴果種子中提取它波寧，經催化加氫，用氧化劑氧化，再用還原劑還原，最后轉位，進而得到長春胺，產品純度和收率相對較高。美國專利US3892755和US4285949公開了以它波寧為起始原料，經催化加氫后，用間氯過氧化苯甲酸或對硝基過氧苯甲酸氧化，再用三苯基膦還原，最后醋酸水溶液轉位得到長春胺，存在以下問題：1.催化加氫反應中催化劑用量大，為它波寧量的20％左右，且價格昂貴；2.制備氧化劑用到的90％雙氧水危險性大，且反應后處理困難；3.還原劑三苯基膦和反應后雜質三苯基氧磷難除去，需要柱層析；4.產品長春胺純度差，異構體比例大，vincamine：epi-vincamine＝3:1。中國專利CN102276599A公開了以它波寧鹽酸鹽為起始原料，經催化加氫后，用單過氧馬來酸氧化，再用亞硫酸鈉還原、轉位，最后用氨水氨沉過濾得到長春胺，存在以下問題：1.催化加氫反應中催化劑用量大，為它波寧量的20％左右；2.制備單過氧馬來酸用到的50％雙氧水具有危險性且不易購買；3.它波寧鹽酸鹽直接催化氫化后，進行氧化、還原、轉位、氨沉反應后溶液粘度很大，過濾非常困難，消耗時間長；4.長春胺產品中，異構體比例不夠理想，vincamine：epi-vincamine＝20:1。目前，國內主要采取半合成法制備長春胺，如何提升產品質量，解決大生產的安全性及降低產品成本是重要的研究方向。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種長春胺的制備方法，以解決現有催化加氫催化劑用量大、暴露在空氣中易燃燒、制備氧化劑危險性高、原料不易獲得、反應后處理困難、耗時長、產品異構體偏高等問題。本發明的目的是這樣實現的：一種長春胺的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)它波寧的制備：在石油醚中，利用濃氨水對它波寧鹽酸鹽進行游離，再加入酸式鹽溶液除去剩余的氨水，反應完成后分液，水層用石油醚萃取，合并有機相，有機相用干燥劑干燥，過濾，濾液經減壓蒸餾后得到它波寧；(2)長春蔓佛明的制備：將步驟(1)得到的它波寧加入有機溶劑溶解，在攪拌下加入Pd/C，氫氣氛圍以及常壓下，一定溫度下進行反應，TLC監測反應終點，過濾，濾液經減壓蒸餾后得到長春蔓佛明；(3)單過氧馬來酸的制備：在N,N-二甲基甲酰胺中，加入順丁烯二酸酐溶解，滴加30％的過氧化氫，滴畢后進行反應，反應完畢后，降溫，用冷甲醇稀釋備用；(4)長春胺的制備：將步驟(2)得到的長春蔓佛明加入甲醇溶解，降溫后滴加一定量的步驟(3)得到的單過氧馬來酸，氧化反應一段時間后，再滴加一定量的單過氧馬來酸，滴畢后繼續進行氧化反應一段時間，反應完畢后，滴加還原劑溶液至淀粉KI試紙不再變色，升溫進行重排反應，反應完畢后降至20-30℃后加入一定量水和濃氨水調節pH至一定范圍，降溫析晶，過濾，濾餅經甲醇和水洗滌后，再在一定溫度下用水打漿，過濾，濾餅減壓干燥得到長春胺；在步驟(1)中，所述的酸式鹽選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種；在步驟(1)中，所述的干燥劑選自無水硫酸鎂、無水硫酸鈉中的一種或幾種；在步驟(2)中，所述的有機溶劑選自甲醇、乙酸乙酯中的一種或幾種；在步驟(2)中，所述的一定溫度下進行反應的溫度為20-35℃，優選溫度為25℃；在步驟(3)中，所述滴加的溫度為-5-0℃，所述反應的溫度為25-35℃，所述的冷甲醇溫度為0℃；在步驟(4)中，所述氧化反應的溫度為-5-0℃，所述重排反應的溫度為30-50℃，優選的重排反應的溫度為40℃，所述析晶的溫度為0-5℃，所述打漿的溫度為55-60℃；在步驟(4)中，所述的長春蔓佛明與單過氧馬來酸的摩爾比為1:1.5-2.0，優選的摩爾比為1:1.7；在步驟(4)中，所述的還原劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種或幾種；所述的調節pH值至一定范圍的pH值為8.5-9；還包括對步驟(4)中得到的長春胺進行精制的步驟，所述精制的方法如下：步驟A：向100ml單口瓶中加入12.0g長春胺粗品，60mlN,N-二甲基甲酰胺，攪拌下升溫至60℃打漿7小時，降至25℃攪拌8小時，再降至0℃析晶4小時，抽濾，濾餅用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小時，得到白色長春胺打漿物；步驟B：向500ml單口瓶中加入6.0g長春胺打漿物，200ml二氯甲烷，攪拌下溶解，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮物；步驟C：向250ml三頸瓶中加入濃縮物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加熱至60℃打漿3小時，降至21℃攪拌7小時，析出大量白色晶體，抽濾，濾餅用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小時，得到白色長春胺成品。本發明的優點是：1.氫化反應在常壓下進行，減小了加壓反應的危險，且所用催化劑Pd/C相對穩定、價格低、易回收套用，減少了催化劑用量，降低了成本。2.將原料它波寧鹽酸鹽游離后再進行氫化、氧化、還原、重排等反應，避免了直接使用它波寧鹽酸鹽反應后處理溶液粘度很大，過濾困難等問題，且收率提高。3.制備單過氧馬來酸所用過氧化氫濃度為30％，更易購買、更加安全且能達到與高濃度過氧化氫同樣的效果。4.選擇出最佳的氧化劑加入量為長春蔓佛明與單過氧馬來酸摩爾比1:1.7，減少了雜質長春胺氮氧化物的量，其在后期精制過程中及其難以除去。5.選擇出最佳的還原劑為偏重亞硫酸鈉，減少了異構體epi-vincamine的生成。附圖說明下面結合附圖及實施例對本發明進行詳細說明。圖1是長春胺結構式圖；圖2是本發明制備長春胺的合成路線示意圖；圖3是雜質加氫長春蔓佛明的結構式圖；圖4是雜質長春胺氮氧化物的結構式圖；圖5是長春胺異構體epi-vincamine的結構式圖；具體實施方式以下實施例將有助于對本發明的了解，但這些實施例僅為了對本發明加以說明，本發明并不限于這些內容。實施例一采用不同氫化反應溶劑對反應的影響：(1)它波寧的制備：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波寧鹽酸鹽和325.0g石油醚，攪拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴畢后在25℃下攪拌0.5h，再加入330g飽和碳酸氫鈉溶液攪拌0.5h。反應完畢后，分液，水層用2×65g石油醚萃取2次。合并有機相，加入5g無水硫酸鎂干燥2h，抽濾，50℃下減壓蒸除石油醚，得到27.0g它波寧，質量收率為90％。(2)長春蔓佛明的制備向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波寧，208.0g有機溶劑溶解，所述的有機溶劑選擇情況見表1，攪拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮氣置換空氣3次，再用99.5％氫氣置換三次后，持續通入氫氣，常壓下，25℃下進行反應直至TLC監測(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料點。反應完畢后，過濾，濾餅用2×9.0g上述反應時所用的有機溶劑洗滌。濾液40℃下減壓蒸餾，蒸除有機溶劑，得到長春蔓佛明，得量和質量收率情況見表1。(3)單過氧馬來酸的制備向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)順丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后降溫至-5～0℃，滴加30％過氧化氫29.2g(257.6mmol)，滴畢，繼續攪拌15min。再將溫度緩慢升至30℃攪拌5h，反應完畢后，降溫至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀釋備用。(4)長春胺的制備向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)長春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降溫至-5-0℃，攪拌下2.5h內滴加119.0g(60.9mmol)單過氧馬來酸，滴畢后攪拌40min進行氧化反應，繼續滴加119.1g(60.9mmol)單過氧馬來酸，2.5h內滴完，繼續攪拌3h進行氧化反應。反應完畢后，滴加40％偏重亞硫酸鈉溶液至淀粉KI試紙不再變色，繼續攪拌10min，升溫至40℃攪拌3h進行重排反應。反應完畢后，加入433.9g水，降溫至25℃，滴加氨水調節溶液pH為8.5-9，繼續攪拌降溫至0-5℃，析晶2h后抽濾，濾餅用57.0g冷甲醇洗滌，150g水洗滌，抽干后，濾餅加入500mL單口瓶中，加入300g水，攪拌下加熱至60℃打漿2h，抽濾，40℃真空干燥后，得到長春胺18.8g，質量收率78.3％。表1：不同溶劑對氫化反應的影響與長春蔓佛明收率序號溶劑反應時間/h得量/g收率/％1甲醇724.795.02乙酸乙酯2024.694.8實施例二采用不同氫化反應溫度對反應的影響：(1)它波寧的制備：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波寧鹽酸鹽和325.0g石油醚，攪拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴畢后在室溫下攪拌0.5h，再加入330g飽和碳酸氫鈉溶液攪拌0.5h。反應完畢后，分液，水層用2×65g石油醚萃取2次。合并有機相，加入5g無水硫酸鎂干燥2h，抽濾，50℃下減壓蒸除石油醚，得到27.0g它波寧，質量收率為90％。(2)長春蔓佛明的制備向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波寧，208.0g甲醇溶解，攪拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮氣置換空氣3次，再用99.5％氫氣置換三次后，持續通入氫氣，常壓下，一定溫度下進行反應直至TLC監測(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料點，所述的反應溫度見表2。反應完畢后，過濾，濾餅用2×9.0g有機溶劑洗滌。濾液40℃下減壓蒸餾，蒸除甲醇，得到長春蔓佛明，得量和質量收率情況見表2。(3)單過氧馬來酸的制備向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)順丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后降溫至-5～0℃，滴加30％過氧化氫29.2g(257.6mmol)，滴畢，繼續攪拌15min。再將溫度緩慢升至30℃攪拌5h，反應完畢后，降溫至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀釋備用。(4)長春胺的制備向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)長春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降溫至-5-0℃，攪拌下2.5h內滴加119.0g(60.9mmol)單過氧馬來酸，滴畢后攪拌40min進行氧化反應，繼續滴加119.1g(60.9mmol)單過氧馬來酸，2.5h內滴完，繼續攪拌3h進行氧化反應。反應完畢后，滴加40％偏重亞硫酸鈉溶液至淀粉KI試紙不再變色，繼續攪拌10min，升溫至40℃攪拌3h進行重排反應。反應完畢后，加入433.9g水，降溫至25℃，滴加氨水調節溶液pH為8.5-9，繼續攪拌降溫至0-5℃，析晶2h后抽濾，濾餅用57.0g冷甲醇洗滌，150g水洗滌，抽干后，濾餅加入500mL單口瓶中，加入300g水，攪拌下加熱至60℃打漿2h，抽濾，40℃真空干燥后，得到長春胺18.8g，質量收率為78.3％。表2：不同溫度對氫化反應的影響與長春蔓佛明收率實施例三采用不同氧化反應氧化劑加入量對反應的影響：(1)它波寧的制備：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波寧鹽酸鹽和325.0g石油醚，攪拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴畢后在室溫下攪拌0.5h，再加入330g飽和碳酸氫鈉溶液攪拌0.5h。反應完畢后，分液，水層用2×65g石油醚萃取2次。合并有機相，加入5g無水硫酸鎂干燥2h，抽濾，50℃下減壓蒸除石油醚，得到27.0g它波寧，質量收率為90％。(2)長春蔓佛明的制備向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波寧，208.0g甲醇溶解，攪拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮氣置換空氣3次，再用99.5％氫氣置換三次后，持續通入氫氣，常壓下，25℃下進行反應直至TLC監測(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料點。反應完畢后，過濾，濾餅用2×9.0g有機溶劑洗滌。濾液40℃下減壓蒸餾，蒸除甲醇，得到長春蔓佛明24.7g，質量收率為95.0％。(3)單過氧馬來酸的制備向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)順丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后降溫至-5～0℃，滴加30％過氧化氫29.2g(257.6mmol)，滴畢，繼續攪拌15min。再將溫度緩慢升至30℃攪拌5h，反應完畢后，降溫至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀釋備用。(4)長春胺的制備向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)長春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降溫至-5-0℃，攪拌下2.5h內滴加一半質量的單過氧馬來酸，滴畢后攪拌40min進行氧化反應，繼續滴加另一半質量的單過氧馬來酸，2.5h內滴完，繼續攪拌3h進行氧化反應，所述的氧化劑不同加入總量的選擇情況見表3。反應完畢后，滴加40％偏重亞硫酸鈉溶液至淀粉KI試紙不再變色，繼續攪拌10min，升溫至40℃攪拌3h進行重排反應。反應完畢后，加入433.9g水，降溫至25℃，滴加氨水調節溶液pH為8.5-9，繼續攪拌降溫至0-5℃，析晶2h后抽濾，濾餅用57.0g冷甲醇洗滌，150g水洗滌，抽干后，濾餅加入500mL單口瓶中，加入300g水，攪拌下加熱至60℃打漿2h，抽濾，40℃真空干燥后得到長春胺，得量與質量收率情況見表3表3不同氧化劑加入量對氧化反應及長春胺收率的影響實施例四采用不同還原劑對反應的影響：(1)它波寧的制備：向1000mL四口瓶中加入30.0g(80.4mmol)它波寧鹽酸鹽和325.0g石油醚，攪拌下滴加12.3g(87.7mmol)氨水，滴畢后在室溫下攪拌0.5h，再加入330g飽和碳酸氫鈉溶液攪拌0.5h。反應完畢后，分液，水層用2×65g石油醚萃取2次。合并有機相，加入5g無水硫酸鎂干燥2h，抽濾，50℃下減壓蒸除石油醚，得到27.0g它波寧，質量收率為90％。(2)長春蔓佛明的制備向配有三通的1000ml四口瓶中加入26.0g(77.3mmol)它波寧，208.0g甲醇溶解，攪拌下加入2.6gPd/C，99.9％氮氣置換空氣3次，再用99.5％氫氣置換三次后，持續通入氫氣，常壓下，25℃下進行反應直至TLC監測(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝5:1)不到原料點。反應完畢后，過濾，濾餅用2×9.0g有機溶劑洗滌。濾液40℃下減壓蒸餾，蒸除甲醇，得到長春蔓佛明24.7g，質量收率為95.0％。(3)單過氧馬來酸的制備向1000mL四口瓶中加入53.6g(546.6mmol)順丁烯二酸酐，96.4gN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后降溫至-5～0℃，滴加30％過氧化氫29.2g(257.6mmol)，滴畢，繼續攪拌15min。再將溫度緩慢升至30℃攪拌5h，反應完畢后，降溫至0℃，加入323.8g0℃冷甲醇稀釋備用。(4)長春胺的制備向1000mL四口瓶中加入24.0g(70.9mmol)長春蔓佛明，133.0g甲醇使其溶解，降溫至-5-0℃，攪拌下2.5h內滴加119.0g(60.9mmol)單過氧馬來酸，滴畢后攪拌40min進行氧化反應，繼續滴加119.1g(60.9mmol)單過氧馬來酸，2.5h內滴完，繼續攪拌3h進行氧化反應。反應完畢后，滴加40％濃度還原劑溶液至淀粉KI試紙不再變色，繼續攪拌10min，升溫至40℃攪拌3h進行重排反應，所述還原劑選擇情況見表4。反應完畢后，加入433.9g水，降溫至25℃，滴加氨水調節溶液pH為8.5-9，繼續攪拌降溫至0-5℃，析晶2h后抽濾，濾餅用57.0g冷甲醇洗滌，150g水洗滌，抽干后，濾餅加入500mL單口瓶中，加入300g水，攪拌下加熱至60℃打漿2h，抽濾，40℃真空干燥后，得到長春胺，得量和質量收率情況見表4。表4不同還原劑選擇情況對轉位反應的影響與長春胺收率本發明長春胺結構確證數據如下：MS[M+H]+m/z355.24，其分子式為C21H26N2O3，分子量354.19；IR(KBr)νmax：2926,2854,1747,1462,1377,1071，742cm-1。實施例五本發明實施例三中采用“長春蔓佛明與單過氧馬來酸的摩爾比為1:1.7”時得到的長春胺可以作為長春胺粗品采用如下方法進行精制：步驟A：向100ml單口瓶中加入12.0g長春胺粗品，60mlN,N-二甲基甲酰胺，攪拌下升溫至60℃打漿7小時，降至25℃攪拌8小時，再降至0℃析晶4小時，抽濾，濾餅用12ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小時。得到白色長春胺打漿物10.4g，摩爾收率87.0％。步驟B：向500ml單口瓶中加入6.0g長春胺打漿物，200ml二氯甲烷，攪拌下溶解，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮物。步驟C：向250ml三頸瓶中加入濃縮物，加入10ml二氯甲烷，20ml甲醇，加熱至60℃打漿3小時，降至21℃攪拌7小時，析出大量白色晶體，抽濾，濾餅用9ml冷甲醇洗，40℃干燥6-9小時，得到白色長春胺成品5.4g，摩爾收率89.5％。當前第1頁1 2 3