1.一種卡博替尼的制備方法,其特征是,包括如下步驟:
1)將丙二酸二乙酯的有機溶液加入4-氟苯胺的有機溶液中,并加熱回流直到反應完成;反應液冷卻到室溫,將正己烷加入反應液中,過濾,濾渣用水洗,剩余物重結晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯;本步驟中:丙二酸二乙酯的有機溶液和4-氟苯胺的有機溶液中有機溶劑為甲苯、二甲苯,或甲苯和二甲苯的混合物;4-氟苯胺與丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1.1~1.2;
2)將堿的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有機溶液中,反應液在0-20℃下攪拌直到反應結束;反應液中有機溶劑旋干并萃取,然后用鹽酸溶液調節水相的pH值到7,萃取,有機層合并干燥后旋干得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸;本步驟中:堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰;3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有機溶液中有機溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺;
3)將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和堿加入有機溶劑中,形成混合液;將4-氨基苯酚的有機溶液加入上述混合液中,在90-110℃下反應,反應完成后冷卻到室溫,反應液倒入冰水中,加入乙酸乙酯,攪拌后過濾,減壓烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺;本步驟中:有機溶劑為N,N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺;堿為叔丁醇鉀、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀;
4)將3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺溶于有機溶劑,在20-40℃下攪拌過夜,然后將反應混合液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并攪拌;用二氯甲烷萃取,將有機層合并旋干,制得N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺;本步驟中:有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷或N,N-二甲基乙酰胺;
5)將N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺和碳酸鉀加入有機溶劑和1,2-二溴乙烷的混合液中,在35-45℃下攪拌直到反應完成,過濾旋干,粗品過洗脫柱得固體N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲酰胺,即卡博替尼;本步驟中:有機溶劑為N-甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
2.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟1)中,有機溶劑為二甲苯;4-氟苯胺與丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1.2。
3.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟2)中,堿為氫氧化鈉;有機溶劑為甲醇。
4.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟3)中,有機溶劑為N,N-二甲基乙酰胺;堿為叔丁醇鉀。
5.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟4)中,有機溶劑為二氯甲烷。
6.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟5)中,有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。