本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種制備含氟仲胺的方法。

背景技術：

仲胺是一種非常重要的結構單元，廣泛存在于醫藥、農藥及天然產物分子中。伯胺的烷基化是制備仲胺的一種基礎但又重要的手段。從二十世紀中期以來，含氟化合物在各個領域中的重要性越來越凸顯出來，尤其是在生命科學領域。據統計，超過20％的已批準的藥物以及30-40％的商品化的農藥是含氟的。我們設想如果在伯胺中引入含氟烷基鏈，制備的含氟仲胺有可能會具有某些特殊的藥物活性。因此對于含氟仲胺制備的研究不僅具備理論上的意義，在實際應用上也意義深遠。

目前含氟仲胺的制備方法主要如下：1)鹵代含氟烷烴或者擬鹵代含氟烷烴作為烷基化試劑：伯胺與含氟烷基化試劑反應生成相應的含氟仲胺(如式a)。該方法的缺點是含氟鹵代烷烴的毒性較高，反應的原子經濟性也較差，生成的廢酸需要化學當量的堿作為縛酸劑。此外，很多含氟烷基化試劑不是商業可得的，需要提前制備。2)含氟脂肪醛作為烷基化試劑：含氟脂肪醛先與伯胺發生縮合反應，得到含氟亞胺產物，再經還原得到含氟仲胺(如式b)。該反應的缺陷是反應需要兩步，步驟經濟性較差，且含氟脂肪醛大多不穩定，具有揮發性，且大多不是商業可得的。3)鹵素交換制備含氟仲胺：伯胺與鹵代酸酐反應制備鹵代酰胺，經鹵素交換制得氟代酰胺，最后經還原制得含氟仲胺(如式c)。該類反應缺點主要是步驟繁瑣，效率比較低。

轉移氫化胺烷基化是一種比較新穎的反應類型，其具體的反應機理是：在過渡金屬的作用下，醇發生脫氫生成醛同時生成還原性金屬氫化物，接著原位生成的醛與體系中的伯胺發生縮合反應，形成亞胺中間體，最后亞胺中間體被第一步形成的金屬氫化物還原，得到最終烷基化產物。

醇作為烷基化試劑，相比于醛或者鹵代物，具有來源豐富，性質穩定，經濟性好等優點。以醇作為烷基化試劑，在過渡金屬催化下實現對伯胺的烷基化的研究也成為了近年來的研究熱點。然而，目前的研究大多集中于烷基醇，芳基醇，氨基醇等底物，對于氟醇的研究則少得多。

技術實現要素：

本發明的目的在于，提供一種過渡金屬催化下，氟化醇作為氟烷基源合成含氟仲胺類化合物的方法。

為了解決上述技術問題提供技術方案如下：

一種制備含氟仲胺的方法，包括下列步驟：

將催化量的過渡金屬銥催化劑、堿混合加入有機溶液中，在氮氣保護下，依次加入式I伯胺類化合物，式II氟化醇類化合物，90-100℃加熱，攪拌反應24h，反應結束后，旋蒸除去溶劑，柱層析純化后得到含氟仲胺類化合物式III。

具體反應式如下：

式I、式II中的取代基R，Rf各自獨立，R選自芳基、C₃～C₁₀的烷基、C₃～C₁₀的烷氧基，Rf選自末端為CH₂F、CHF₂、或CF₃的含氟烷基鏈。

本發明相對于現有技術相比，具有顯著優點：

(1)本發明克服了現有技術中，含氟烷基化試劑毒性大、不穩定、需要提前制備，反應操作復雜，步驟繁瑣等缺陷，并可獲得可觀的收率。

(2)本發明提供的方法中氟烷基化試劑為氟化醇，該類試劑已實現商品化、容易獲得、且化學性質穩定、毒性低。同時，該方法一步就可以完成反應，具有很高的原子經濟性和步驟經濟性，節能環保，操作簡單。實現了伯胺類化合物直接氟烷基化制備含氟仲胺類化合物。

(3)使用商品化的[Cp*IrCl₂]₂作為催化劑，反應過程中不需要再加入配體，體系容易實現。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和甲苯0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為76％

實施例2

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，三乙胺0.03mmol和甲苯0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為75％。

實施例3

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和二氧六環0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為75％。

實施例4

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為79％。

實施例5

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，正戊胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為70％。

實施例6

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，2-苯氧基乙胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為81％。

實施例7

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3，3-三氟-1-丙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為75％。

實施例8

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3，3-三氟-1-丁醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為83％。

實施例9

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3-二氟-1-丙醇0.45mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為45％。

實施例10

在氮氣保護下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl₂]₂0.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3-二氟-1-丙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至90℃并反應24h。反應結束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，接著飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為85％。