本發(fā)明屬于抗病毒藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的制備方法。

背景技術(shù)：

3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑是一種新型抗病毒藥物的重要原料，可用于合成具有廣譜抗病毒活性的三唑-三嗪類藥物。這類藥物能有效治療克里米亞-剛果出血熱、裂谷熱、西尼羅河病毒感染等疾病。可以保護(hù)動物(60％-90％)免受流感病毒、蜱傳播的腦炎、呼吸道感染以及其它多種社會影響大、危害高的病毒性傳染病。在抑制高致病人類流感病毒的再生方面療效顯著，包括H1N1、H3N5、H5N1和非流感病毒如西部馬腦脊髓炎病毒、呼吸道合胞病毒、雞傳染性喉氣管炎病毒、禽流感病毒等，能夠用于預(yù)防和治療人類和動物病毒感染性疾病。該化合物具有抗病毒活性高，作用持續(xù)時間長和毒性低等特點。

到目前為止，僅有CN201310116564-一種5-氨基-3-巰基-1,2,4-三氮唑晶體及其制備方法公開了一種利用5-氨基-3-巰基-1,2,4三氮唑和碘甲烷為原料，進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到產(chǎn)品的制備方法，盡管該方法相對其他現(xiàn)有制備方法已經(jīng)具有一定環(huán)境污染減少，成本降低，純度提高等效果，但其仍然存在諸多弊端。

目前的3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑多是以5-氨基-3-巰基-1,2,4三氮唑和碘甲烷為原料，進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到產(chǎn)品，次工藝所用原料比較昂貴，成本高，且會產(chǎn)生大量含碘廢水，很難處理，工業(yè)化放大受到限制。

三唑雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，如抗菌，鎮(zhèn)靜，抗焦慮等作用，因此，一直是雜環(huán)化合物的中藥研究領(lǐng)域，其中3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑是合成三唑雜環(huán)衍生物的重要中間體。

因此提供一種新的3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的合成方法，節(jié)省成本的同時減少環(huán)境污染，便于工業(yè)化大范圍加工就顯得尤為必要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的制備方法，以氰氨基二硫化碳酸二甲酯、水合肼為原料，以醇或水作為溶劑，通過一步反應(yīng)制備合成目標(biāo)產(chǎn)物，原料成本低，不產(chǎn)生污染環(huán)境的含碘廢水，操作步驟簡單，且產(chǎn)物純度能達(dá)到98％以上，具有很好的商業(yè)應(yīng)用前景，值得大范圍推廣。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的制備方法，反應(yīng)器進(jìn)行氮氣置換后，以氰氨基二硫化碳酸二甲酯、水合肼為原料，溶劑為醇類有機(jī)溶劑，將氰氨基二硫化碳酸二甲酯加入溶劑中攪拌溶解后，在25-28℃條件下，緩慢滴加水合肼，氰氨基二硫化碳酸二甲酯和水合肼摩爾比為1:1.1-1：15，滴加1.5-2小時，之后升溫至65-70℃，在回流條件下，反應(yīng)2-3小時，通過一步反應(yīng)制備合成類白色固體，經(jīng)核磁確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑，反應(yīng)方程式為：

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。

進(jìn)一步的，所述方法3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的純度≥98％。

進(jìn)一步的，所述溶劑的體積為氰氨基二硫化碳酸二甲酯重量的5-7倍。

進(jìn)一步的，所述方法反應(yīng)合成收率≥90％。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明一種3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的制備方法，以氰氨基二硫化碳酸二甲酯、水合肼為原料，以醇或水作為溶劑，通過一步反應(yīng)制備合成目標(biāo)產(chǎn)物，原料成本低，不產(chǎn)生污染環(huán)境的含碘廢水，操作步驟簡單，且產(chǎn)物純度能達(dá)到98％以上，具有很好的商業(yè)應(yīng)用前景，值得大范圍推廣。

附圖說明

圖1為目標(biāo)產(chǎn)物的氫核磁共振HNMR圖譜。

圖2為目標(biāo)產(chǎn)物的碳核磁共振CNMR圖譜。

圖3為目標(biāo)產(chǎn)物的液質(zhì)聯(lián)用LC-MS圖譜。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，以下所述，僅是對本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更為同等變化的等效實施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以下實施例所做的任何簡單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

如圖1-3所示，一種3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的制備方法，反應(yīng)器進(jìn)行氮氣置換后，以氰氨基二硫化碳酸二甲酯、水合肼為原料，溶劑為醇類有機(jī)溶劑，將氰氨基二硫化碳酸二甲酯加入溶劑中攪拌溶解后，在25-28℃條件下，緩慢滴加水合肼，氰氨基二硫化碳酸二甲酯和水合肼摩爾比為1:1.1-1：15，滴加1.5-2小時，之后升溫至65-70℃，在回流條件下，反應(yīng)2-3小時，通過一步反應(yīng)制備合成類白色固體，經(jīng)核磁確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑，反應(yīng)方程式為：

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。

進(jìn)一步的，所述方法3-氨基-5-甲硫基-1,2,4-三氮唑的純度≥98％。

進(jìn)一步的，所述溶劑的體積為氰氨基二硫化碳酸二甲酯重量的5-7倍。

進(jìn)一步的，所述方法反應(yīng)合成收率≥90％。

以下結(jié)合數(shù)個較佳實施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的詳細(xì)說明。

實施例1

反應(yīng)器進(jìn)行氮氣置換后，加入250ml甲醇，50g氰氨基二硫化碳酸二甲酯，攪拌溶解后，自然升至室溫，在25℃攪拌下，然后緩慢滴加32g水合肼，滴加時間保持在1.5小時，然后升溫至65℃至回流反應(yīng)2小時，然后反應(yīng)液降溫至10℃，過濾,濾餅用水洗滌，干燥后得到類白色固體40g，反應(yīng)方程式為：

，液相含量為99.2％。

實施例2

反應(yīng)器進(jìn)行氮氣置換后，加入1323ml乙醇，189g氰氨基二硫化碳酸二甲酯，攪拌溶解后，自然升至室溫，在28℃攪拌下，然后緩慢滴加96g水合肼，滴加時間保持在1.8小時，然后升溫至67℃至回流2.5小時，冷卻至10℃，過濾,濾餅用水洗滌，干燥后得到類白色固體134g，反應(yīng)方程式為：

，液相含量為99.5％，所得產(chǎn)物的氫核磁共振HNMR圖譜如圖1所示。碳核磁共振CNMR圖譜如圖2所示。液質(zhì)聯(lián)用LC-MS圖譜如圖3所示。

實施例3

反應(yīng)器進(jìn)行氮氣置換后，加入350ml甲醇，50g氰氨基二硫化碳酸二甲酯，攪拌溶解后，自然升至室溫，在27℃攪拌下，然后緩慢滴加40g水合肼，滴加時間保持在2小時，然后升溫至70℃至回流3小時，冷卻至10℃，過濾,濾餅用水洗滌，干燥后得到類白色固體32g，反應(yīng)方程式為：

，液相含量為98.5％。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。