本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗痛風(fēng)新藥來(lái)司諾雷的制備方法。
背景技術(shù)：
來(lái)司諾雷(Lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研發(fā)的一種新型治療痛風(fēng)藥物，化學(xué)名為2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
來(lái)司諾雷通過(guò)抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l(uric acid salt transport protein l，URAT1)，促進(jìn)尿酸排泄而降低尿酸水平，臨床研究顯示，來(lái)司諾雷耐受性較好，能劑量相關(guān)性地降低血漿中的尿酸水平，將其與黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇和非布索坦)聯(lián)用，可提高對(duì)上述藥物應(yīng)答不佳的痛風(fēng)患者的應(yīng)答率，可有效加速痛風(fēng)患者的尿酸消除，且具有較高安全性。該藥的開(kāi)發(fā)前景良好，其合成工藝的研究也引起了廣泛關(guān)注。
有關(guān)來(lái)司諾雷的制備方法已有多個(gè)專利報(bào)道，專利WO2009070740A2、WO2011085009A2和WO2014008295A1報(bào)道的一種制備來(lái)司諾雷的合成路線，如下所示：
專利WO2014008295A1公開(kāi)的另一種制備來(lái)司諾雷的合成路線，如下所示：
專利CN103524440B和CN105175348A所公開(kāi)的來(lái)司諾雷制備方法均避免使用硫光氣，都是通過(guò)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建三氮唑母核結(jié)構(gòu)，但是也都使用了有毒的二硫化碳。CN103524440B的合成路線如下式所示：
專利CN105175348A公開(kāi)的來(lái)司諾雷的合成路線如下式所示：
專利CN105153056A公開(kāi)的來(lái)司諾雷的合成路線使用光氣而避免了硫光氣，如下所示：
專利CN103298796B公開(kāi)的來(lái)司諾雷的合成路線如下所示：
專利CN105906576A公開(kāi)的來(lái)司諾雷的合成路線如下所示：
該路線雖然避免使用硫光氣，但使用了3-巰基-1,2,4-三氮唑作為起始原料，成本較高，第三步涉及格氏反應(yīng)，放大生產(chǎn)有潛在危險(xiǎn)性。
專利CN104710374A公開(kāi)的來(lái)司諾雷的合成路線使用了格氏反應(yīng)，對(duì)于放大產(chǎn)業(yè)化同樣具危險(xiǎn)性，如下所示：
為了尋求更加有效簡(jiǎn)便地制備來(lái)司諾雷，因此有必要探索工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、成本低廉、安全環(huán)保而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的來(lái)司諾雷的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種新的來(lái)司諾雷的制備方法，該方法合理、操作簡(jiǎn)潔、試劑易得和總收率高而得以滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要求并能體現(xiàn)優(yōu)異的綠色安全環(huán)保效果。
所述來(lái)司諾雷的合成路線為：
具體而言，所述來(lái)司諾雷的制備方法包括如下步驟：
(1)制備4-乙酰基-1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲：將1-環(huán)丙基萘-4-基異硫氰酸酯和乙酰肼在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行加成反應(yīng)，得到4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲；
(2)制備4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：將步驟(1)得到的4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇；
(3)制備2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：將步驟(2)得到的4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯；
(4)制備5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：將步驟(3)得到的2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯投入到由氧化試劑、溶劑和水組成的體系中進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸；
(5)制備來(lái)司諾雷：將步驟(4)得到的5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸在堿試劑和溶劑組成的體系中，首先與溴化試劑進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，接著進(jìn)行常規(guī)堿條件下酯水解反應(yīng)，得到來(lái)司諾雷。
優(yōu)選地，步驟(1)所述的堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰；所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，1-環(huán)丙基萘-4-基異硫氰酸酯、乙酰肼、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。
優(yōu)選地，步驟(2)所述的堿試劑為氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-乙酰基-1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.5)。
優(yōu)選地，步驟(3)所述的堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫或碳酸鋰；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。
優(yōu)選地，步驟(4)所述的氧化試劑為高錳酸鉀、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、三氧化鉻、二氧化鉛或二氧化錳；所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或叔丁醇；其中，2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯、氧化試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.0～1.1)，水和溶劑的體積比為1.0∶(2.0～4.0)。
優(yōu)選地，步驟(5)所述的溴化試劑為溴水、N-溴代琥珀酰亞胺或三溴化磷；所述的堿試劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化銫或碳酸鋰；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈；其中，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸、溴化試劑、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)。
優(yōu)選地，步驟(1)所述的加成反應(yīng)的溫度為20～50℃，反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)；步驟(2)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為30～70℃，反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)；步驟(3)所述的縮合反應(yīng)的溫度為60～90℃，反應(yīng)時(shí)間為6～16小時(shí)；步驟(4)所述的氧化反應(yīng)的溫度為30～60℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)；步驟(5)所述的溴化反應(yīng)的溫度為60～90℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。
本發(fā)明所述的一種來(lái)司諾雷的制備方法，首先以1-環(huán)丙基萘-4-基異硫氰酸酯和乙酰肼為原料進(jìn)行加成反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建三氮唑母核結(jié)構(gòu)，與另一原料氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)進(jìn)行縮合反應(yīng)，接著進(jìn)行氧化反應(yīng)和溴化反應(yīng)，最后酯水解，制備得到來(lái)司諾雷，該路線方法使用易得化合物原料，合理利用堿條件的環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建所需的三氮唑母核，簡(jiǎn)化合成步驟。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡(jiǎn)化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，通過(guò)環(huán)化反應(yīng)可得到三氮唑母核結(jié)構(gòu)，極大的簡(jiǎn)化工藝流程，可以大量生產(chǎn)來(lái)滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過(guò)程中不使用劇毒有害試劑，各單元反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保安全效果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
A)制備4-乙酰基-1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲：
1-環(huán)丙基萘-4-基異硫氰酸酯(5.0g,22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入乙酰肼(2.1g,29mmol)、碳酸鉀(5.2g,38mmol)，反應(yīng)混合物30℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(10mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，得4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲，白色固體(6.1g)，收率92.3％，本步驟的反應(yīng)式如下：
B)制備4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：
4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲(6.0g,20mmol)溶于二氯甲烷(23mL)，加入氫化鈉(1.1g,27mmol,60％)，反應(yīng)混合物55℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，淺黃色油狀物(5.1g)，收率89.4％，本步驟的反應(yīng)式如下：
C)制備2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：
4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(5.0g,18mmol)和氯乙酸甲酯(2.4g,22mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入碳酸鉀(3.7g,27mmol)，反應(yīng)混合物70℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，淺黃色油狀物(5.2g)，收率82.5％，本步驟的反應(yīng)式如下：
D)制備5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：
在反應(yīng)瓶中加入2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯(5.0g,14mmol)和乙醇(25mL)，攪拌溶解，加入高錳酸鉀溶液(KMnO4＝2.5g,16mmol，水10mL)，加熱至55℃反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完全后，降至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入水，攪拌溶解，滴加1M鹽酸至pH＝3，析出固體，抽濾，得類(lèi)白色固體，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(4.7g)，收率87.0％。
E)制備來(lái)司諾雷：
5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(4.5g,12mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)，加入氫氧化鉀(0.8g,14mmol)，反應(yīng)混合物25℃攪拌10min，緩慢加入溴水(14mmol)，反應(yīng)混合物70℃攪拌反應(yīng)15小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，得到粗品中間體2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，然后進(jìn)行已知的在堿條件下的酯水解反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，緩慢加入乙醇(5mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得來(lái)司諾雷，類(lèi)白色固體(4.1g)，收率86.5％，本步驟的反應(yīng)式如下：
實(shí)施例2
A)制備4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲：
1-環(huán)丙基萘-4-基異硫氰酸酯(6.0g,27mmol)溶于乙醇(30mL)，加入乙酰肼(2.2g,29mmol)、碳酸鈉(3.9g,37mmol)，反應(yīng)混合物20℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(15mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，得4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲，白色固體(7.2g)，收率90.5％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
B)制備4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：
4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲(7.0g,23mmol)溶于氯仿(25mL)，加入氫化鉀(1.0g,26mmol)，反應(yīng)混合物35℃攪拌反應(yīng)11小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，淺黃色油狀物(6.0g)，收率90.5％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
C)制備2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：
4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(6.0g,21mmol)和溴乙酸甲酯(4.9g,32mmol)溶于甲苯(20mL)，加入碳酸鈉(4.1g,38mmol)，反應(yīng)混合物60℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，淺黃色油狀物(6.4g)，收率84.3％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
D)制備5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：
在反應(yīng)瓶中加入2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯(6.0g,17mmol)和甲醇(25mL)，攪拌溶解，加入重鉻酸鈉溶液(Na2Cr2O7＝5.6g,19mmol，水10mL)，加熱至60℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完全后，降至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入水，攪拌溶解，滴加1M鹽酸至pH＝3，析出固體，抽濾，得類(lèi)白色固體，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(5.5g)，收率85.0％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
E)制備來(lái)司諾雷：
5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(5.5g,14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入氫氧化鈉(0.9g,23mmol)，反應(yīng)混合物25℃攪拌10min，緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(3.8g,22mmol)，反應(yīng)混合物60℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，得到粗品中間體2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，然后進(jìn)行已知的在堿條件下的酯水解反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，緩慢加入乙醇(40mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得來(lái)司諾雷，類(lèi)白色固體(5.3g)，收率90.5％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
實(shí)施例3
A)制備4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲：
1-環(huán)丙基萘-4-基異硫氰酸酯(8.0g,36mmol)溶于甲苯(45mL)，加入乙酰肼(4.0g,53mmol)、碳酸銫(20.8g,64mmol)，反應(yīng)混合物45℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(20mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，得4-乙酰基-1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲，白色固體(9.4g)，收率88.0％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
B)制備4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：
4-乙?；?1-(4-環(huán)丙基萘-1-基)氨基硫脲(9.2g,31mmol)溶于甲基叔丁基醚(35mL)，加入叔丁醇鉀(5.2g,46mmol)，反應(yīng)混合物70℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，淺黃色油狀物(7.4g)，收率85.2％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
C)制備2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：
4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.0g,25mmol)和溴乙酸甲酯(4.2g,27mmol)溶于氯仿(25mL)，加入碳酸氫鉀(3.5g,35mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶，得2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，淺黃色油狀物(7.4g)，收率83.8％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
D)制備5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：
在反應(yīng)瓶中加入2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯(7.2g,20mmol)和異丙醇(30mL)，攪拌溶解，加入三氧化鉻溶液(CrO3＝2.1g,21mmol，水10mL)，加熱至30℃反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完全后，降至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入水，攪拌溶解，滴加1M鹽酸至pH＝3，析出固體，抽濾，得類(lèi)白色固體，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(6.5g)，收率83.0％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1；
E)制備來(lái)司諾雷：
5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(6.0g,16mmol)溶于氯仿(20mL)，加入碳酸鉀(2.4g,17mmol)，反應(yīng)混合物25℃攪拌10min，緩慢加入三溴化磷(4.7g,17mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，得到粗品中間體2-{[4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，然后進(jìn)行已知的在堿條件下的酯水解反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，緩慢加入乙醇(10mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得來(lái)司諾雷，類(lèi)白色固體(5.8g)，收率92.1％，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。