本發明涉及甾族激素藥物中間體的制備方法，具體是一種16β-甲基甾族化合物的制備方法。

背景技術：

甾族藥物是一大類種類繁多且廣泛應用于臨床的藥物，其主要治療功效包括風濕病、心血管疾病、淋巴白血病、腫瘤、細菌性腦炎、皮膚病、內分泌失調、老年性疾病等。

獲得甾族化合物的途徑有：從天然資源分離、提取和純制；甾族的部分合成，即將甾族物質經化學反應或微生物轉化成所需的甾族化合物；甾族的全合成，即從元素或非甾族化合物經一系列化學反應或微生物轉化，建造甾族環系，引入角甲基，在不同位置引入特定構型的官能團。多年來，從天然資源所能提供的甾族化合物不能滿足人們的需要，從而極大地促進了甾族的部分合成和全合成。

我國的甾族藥物及其中間體工業生產已經具備一定規模。高效甾族藥物例如倍他米松及其衍生物，制備難點在于16β-甲基的引入。專利號為cn95106623.4的中國專利公開了一種16β-甲基甾體化合物的制備方法，其工藝路線如下：

該發明所公布的制備方法經脫羧、格式反應、環氧和有機金屬甲基化試劑處理得到，該工藝路線長，生產成本高。

專利cn103641878a公開了一種制備16β-甲基甾族化合物的方法，其經有機堿和草酸二乙酯對16位α氫進行保護，再用甲基化試劑對16位β氫進行甲基取代，反應路線長，成本高。

上述所述兩種方法都存在反應路線長、生產成本高的缺點。經過檢索國外有關甾族藥物及其中間體的制備方法，發現gonterneef、ulricheder等在《synthesisandpharmacologicalevaluationof8α-estradiolderivatives》中報道了一種引入16β-甲基的方法，以鈀碳為催化劑，通入h2得到，但該方法會發生如下副反應：

生成的15(16)-烯較多且與目標產物不好分離，需用柱層析法純化，而且鈀碳催化劑價格較貴，同時在對該催化劑進行處理后再套用，發現催化效果下降明顯，故該方法不利于工業化的生產。

以上背景技術內容的公開僅用于輔助理解本發明的發明構思及技術方案，其并不必然屬于本專利申請的現有技術，在沒有明確的證據表明上述內容在本專利申請的申請日已經公開的情況下，上述背景技術不應當用于評價本申請的新穎性和創造性。

技術實現要素：

本發明(主要)目的在于提出一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，本發明原輔料便宜易得，各步反應容易實現，收率高，大大縮短了合成路線，降低了生產成本，更適合工業生產，以解決上述現有技術存在的路線長、生產成本高及不利于工業生產的技術問題。

為此，本發明提出一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，具體的技術方案如下：

一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，以化合物ⅰ為起始物料，經亞甲基化反應得到化合物ⅱ，再經過加氫還原反應，得到化合物ⅲ；

反應路線如下所示：

s1：亞甲基化反應

s2：加氫還原反應

其中，r1為h或-ch3，r2為c1-c2的烴基，r3為h或oh，r4為h、f、cl或oh，虛線代表單鍵或雙堿，波浪代表α位或β位；其中，環a和b代表以下基團：

其中，化合物(ⅰb)中r5代表醚或酯的殘基，當r5代表醚的殘基時，r5為烷基(c1-c3)，烷氧基烷基(c3-c5)，芳基(c6-c8)或芳烷基(c7-c9)中的任一種；當r5代表酯的殘基時，其為-cor5。

進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述的亞甲基化反應條件為：在惰性氣體保護下，將化合物ⅰ溶于有機溶劑中，用有機堿和草酸酯對16位α氫進行保護，再與甲醛反應得到化合物ⅱ；所述的加氫還原反應條件為：化合物ⅱ加入有機溶劑中，在催化劑的作用下，加入氫源，加氫還原以得到化合物ⅲ。

更進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，亞甲基反應中所述惰性氣體為氮氣﹑氬氣﹑氦氣中的任一種。

更進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述亞甲基反應中，有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、二氧六環或四氫呋喃中的一種或多種。

更進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，亞甲基反應中所述有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀的任一種。

更進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述亞甲基反應中草酸酯為草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯的任一種。

更進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述加氫還原反應中催化劑為硼化鎳、路易斯酸中的任一種；所述氫源為氫氣或二氫吡啶類化合物。

所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述的二氫吡咯類化合物為漢斯酯1,4-二氫吡啶、1-芐基-1,4-二氫煙酰胺、n-甲基-9,10-二氫吖啶中的任一種。

更進一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述加氫還原反應催化劑為硼化鎳時，有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸或四氫呋喃中的一種或多種；催化劑為路易斯酸時，路易斯酸為二氧化硅、三氧化二鋁、氯化鈷、甲酸、乙酸或三氟乙酸任一種，有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或甲苯中的一種或多種。

本發明與現有技術對比的有益效果包括：

(1)本發明定向合成16β-甲基，避免了副反應16α-甲基和15(16)-烯生成，產品純度高，hplc≥96％。

(2)本發明采用的原輔料便宜易得，合成路線短，各步反應容易實現，收率高，穩定性好，使生產更加經濟安全。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發明作進一步詳細說明。應該強調的是，下述說明僅僅是示例性的，而不是為了限制本發明的范圍及其應用。

為便于準確理解，以下是后文中將出現的技術術語的準確定義：

w1：與化合物i的重量比；

v1：與化合物i的體積比；

w2：與化合物ⅱ的重量比；

v2：與化合物ⅱ的體積比。

實施例1

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氯甲烷，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止反應，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，化合物ⅱ的重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2乙醇，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w2硼化鎳，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，0～10℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，硼化鎳用1v2乙醇洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發乙醇，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，化合物ⅲ的重量收率：97.25％，hplc純度為96.8％。

實施例2

亞甲基化反應：

室溫、氬氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入5v1四氫呋喃，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，加入0.8w1乙醇鈉，攪拌10min后，滴加0.8v1草酸二甲酯，25～30℃保溫反應0.5h后tlc中控反應完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)；依次加入0.045v1冰醋酸，0.35v1三乙胺，0.4v140％甲醛溶液，升溫至40℃保溫反應3.5h后tlc中控至反應完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，加入2.5v1水終止，42℃減壓濃縮至近干，加入2.5v1水減壓回收至無有機溶劑，加入7.5v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體40℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：94.36％，hplc純度為96.5％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入4.44v2三氯甲烷和1w2化合物ⅱ，攪拌溶清，氮氣保護下加入0.81w2漢斯酯1,4-二氫吡啶，0.56w2sio2，升溫至30℃保溫反應15h，tlc中控反應完成(丙酮：苯＝1:4)；加入3v2甲醇，抽濾分離出母液，少量甲醇淋洗濾餅，所得母液降溫至0℃，滴加0.2v2工業鹽酸，反應0.5h至水解完成，加入飽和碳酸鈉水溶液調節反應體系ph為中性，40℃減壓濃縮至近干，用少量水帶至無溶劑，加入4v2水和4v2石油醚，室溫下攪拌0.5h，抽濾，濾餅用少量石油醚淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：93.8％，hplc純度為97.1％。

實施例3

亞甲基化反應：

室溫、氦氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入1w1化合物ⅰ和5v1乙醇，降溫至-10℃，加入0.4w1甲醇鉀，攪拌10min后，滴加0.67v1草酸二丙酯，-5～0℃保溫反應1h后tlc中控反應完全；依次加入0.053v1冰醋酸，0.33v1三乙胺，0.4v140％甲醛溶液，快速升溫至30℃保溫反應2.5h后tlc中控至反應完全，加入2v1水終止，42℃減壓濃縮至近干，冷卻，加入6v1冰水水析，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體40℃烘干，化合物ⅱ的重量收率：96.67％，hplc純度為98.5％。

加氫還原反應：

室溫25℃下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入1w2化合物ⅱ和8v2二氯甲烷，氮氣保護，加入0.56w2二氧化硅，加入0.81w21-芐基-1,4-二氫煙酰胺，35℃反應7h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:4)，反應混合液靜置，分出上層清液，二氧化硅用1.25v2二氯甲烷洗滌干凈，二氯甲烷體系降溫至0℃，滴加0.15v2工業鹽酸水解完全，用10％氫氧化鈉水溶液中和ph至中性，分層，有機層30℃減壓濃縮蒸發二氯甲烷，加入10v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，化合物ⅲ的重量收率：95.5％，hplc純度為97.8％。

實施例4

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1三氯甲烷，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.2w1乙醇鉀，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二丁酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2甲醇，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，氮氣保護下，加入0.06w2硼化鎳，0.73w2n-甲基-9,10-二氫吖啶，55℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，硼化鎳用0.4w2甲醇洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發甲醇，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.46％，hplc純度為96.8％。

實施例5

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入5v1甲醇，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.9％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入6v1乙酸、1.5v1四氫呋喃，攪拌下加入1w1化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w1硼化鎳，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，0～10℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，硼化鎳用1v1乙酸洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發乙酸、四氫呋喃，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v1水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.86％，hplc純度為97.1％。

實施例6

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1丙酮，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1叔丁醇鉀，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.38v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.48v1ml40％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入9v2二氯甲烷，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.25w2三氧化二鋁，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，25℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，三氧化二鋁用1v2二氯甲烷洗滌兩次，分出上層清液并合并，35～40℃減壓濃縮蒸發二氯甲烷，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，收率：97.48％，hplc純度為96.9％。

實施例7

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氧六環，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.4v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2四氯化碳，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.175w2三氟乙酸，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，65℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，45～50℃減壓濃縮蒸發四氯化碳，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.67％，hplc純度為97.2％。

實施例8

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氧六環，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開始滴加0.65v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.06v1冰醋酸，0.32v1三乙胺，3.5v1甲醇，攪拌溶清后加入0.40v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入1.8v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入8v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2四氯化碳，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w2氯化鈷，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，70℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，氯化鈷用1.2v2四氯化碳洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發四氯化碳，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.57％，hplc純度為97.8％。

實施例9

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入6v1乙醇、3v1甲醇，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1乙醇鉀，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二丙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1乙醇、1.5v1甲醇，攪拌溶清后加入0.40v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2二氯乙烷，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w2甲酸，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，30℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，45～50℃減壓濃縮蒸發二氯乙烷，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.43％，hplc純度為98.0％。

實施例10

亞甲基化反應：

室溫、氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氧六環，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鉀，攪拌20min后，開始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應1.5h后tlc中控反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.4v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應2～3h后tlc中控至反應完全(丙酮:石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無有機溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、機械攪拌的三口圓底燒瓶中加入6v2四氯化碳、4v2甲苯，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15v2乙酸，先用氮氣置換空氣，再用氫氣置換氮氣，充入氫氣，略帶壓強即可，40℃反應5h，tlc中控反應完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應混合液靜置，分出上層清液，45～50℃減壓濃縮蒸發四氯化碳、甲苯，用少量水減壓回收至無溶劑，加入5v2水攪散，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.5％，hplc純度為97.6％。

以上內容是結合具體的/優選的實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限于這些說明。對于本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，其還可以對這些已描述的實施例做出若干替代或變型，而這些替代或變型方式都應當視為屬于本發明的保護范圍。