本申請是申請日為2009年6月16日，申請號為201310348813.5，發明名稱為“硼酸酯化合物及其醫藥組合物”的申請的分案申請。優先權本申請案主張2008年6月17日申請的美國臨時專利申請案第61/132,244號及2009年3月31日申請的美國臨時專利申請案第61/211,499號的優先權，其全文均以引用的方式并入本文中。本發明涉及適用作蛋白酶體抑制劑的硼酸酯(boronateester)化合物。本發明還提供包含本發明的化合物的醫藥組合物，及使用組合物治療各種疾病的方法。
背景技術：
：：硼酸(boronicacid)及硼酸酯(boronateester)化合物呈現醫藥學上適用的多種生物學活性。神威(shenvi)等人的美國專利第4,499,082號(1985)揭示肽硼酸為某些蛋白水解酶的抑制劑。克特納(kettner)及神威的美國專利第5,187,157號(1993)、美國專利第5,242,904號(1993)及美國專利第5,250,720號(1993)描述一類抑制類似胰蛋白酶的蛋白酶的肽硼酸。克利曼(kleeman)等人的美國專利第5,169,841號(1992)揭示抑制腎素的作用的n-末端經修飾的肽硼酸。金德(kinder)等人的美國專利第5,106,948號(1992)揭示某些硼酸化合物抑制癌細胞的生長。曼迪(magde)等人的wo04/022070揭示抑制凝血酶的肽硼酸化合物。布歇爾(boucher)的美國專利申請公開案第2006/0084592號揭示肽硼酸化合物的各種堿加成鹽。巴徹維金(bachovchin)等人的wo07/005991揭示抑制成纖維細胞活化蛋白的肽硼酸化合物。硼酸及硼酸酯化合物特別具有作為蛋白酶體的抑制劑的希望，所述蛋白酶體為負責大多數細胞內蛋白質轉換的多催化性蛋白酶。阿達母斯(adams)等人的美國專利第5,780,454號(1998)描述適用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯及硼酸化合物。所述參照案還描述硼酸酯及硼酸化合物用于降低肌肉蛋白降解速率、降低細胞中的nf-κb的活性、降低細胞中的p53蛋白的降解速率、抑制細胞中的細胞周期蛋白降解、抑制癌細胞的生長及抑制nf-κb依賴性細胞粘附的用途。傅瑞(furet)等人的wo02/096933、查特杰(chatterjee)等人的wo05/016859及貝爾納迪尼(bernadini)等人的wo05/021558及wo06/08660揭示據報導具有蛋白酶體抑制活性的其它硼酸酯及硼酸化合物。西查諾瓦(ciechanover),細胞(cell),79:13-21(1994)揭示蛋白酶體為泛素-蛋白酶體路徑的蛋白水解組分，在所述路徑中蛋白質通過與多個泛素分子結合而被靶向降解。西查諾瓦還揭示泛素-蛋白酶體路徑在多種重要生理學過程中起關鍵作用。里韋特(rivett)等人,生物化學雜志(biochem.j.)291:1(1993)揭示蛋白酶體呈現胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶及肽基谷氨酰基肽酶活性。構成26s蛋白酶體的催化核心者為20s蛋白酶體。麥考馬克(mccormack)等人，生物化學(biochemistry)37:7792(1998)教示20s蛋白酶體裂解多種肽底物，包括suc-leu-leu-val-tyr-amc、z-leu-leu-arg-amc及z-leu-leu-glu-2na，其中suc為n-琥珀酰基，amc為7-氨基-4-甲基香豆素且2na為2-萘胺。蛋白酶體抑制代表癌癥治療的重要新策略。金(king)等人，科學(science)274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶體路徑在調控細胞周期、贅生性生長及轉移中的基本作用。著者教示多種關鍵調控蛋白(包括細胞周期蛋白及細胞周期蛋白依賴性激酶p21及p27kip1)在細胞周期期間通過泛素-蛋白酶體路徑暫時降解。這些蛋白質的有序降解為細胞在整個細胞周期中行進且經歷有絲分裂所必需。此外，泛素-蛋白酶體路徑為轉錄調控所必需。帕洛姆貝拉(palombella)等人，細胞(cell),78:773(1994)教示轉錄因子nf-κb的活化是通過抑制蛋白iκb的經蛋白酶體介導的降解來調控。而nf-κb又在涉及免疫及發炎反應的基因的調控中起著重要作用。里德(read)等人，免疫(immunity)2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶體路徑為細胞粘附分子(例如e-選擇素、icam-1及vcam-1)的表達所必需。賽特(zetter),癌生物學研究文輯(seminarsincancerbiology)4:219-229(1993)教示細胞粘附分子通過引導腫瘤細胞粘附至維管結構及自所述維管結構外滲至體內的遠端組織部位而與體內腫瘤轉移及血管生成有關。另外，伯格(beg)及巴爾的摩(baltimore),科學(science)274:782(1996)教示nf-κb為抗細胞凋亡控制因子且nf-κb活化的抑制使得細胞對環境應力及細胞毒性劑更敏感。蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(bortezomib)；n-2-吡嗪羰基-l-苯基丙氨酸-l-亮氨酸硼酸)為獲得管制機構核準的第一種蛋白酶體抑制劑。米茲特斯(mitsiades)等人，藥靶研究最新進展(currentdrugtargets),7:1341(2006)評述促使硼替佐米被核準用于治療已接受至少一種先前療法的多發性骨髓瘤患者的臨床研究。費希爾(fisher)等人，臨床腫瘤學雜志(j.clin.oncol.),30:4867(2006)描述證實硼替佐米在患有復發性或難治性套細胞淋巴瘤的患者中的活性的國際多中心ii期研究。艾希(ishii)等人，醫藥化學中抗癌藥劑(anti-canceragentsinmedicinalchemistry),7:359(2007)及羅卡羅(roccaro)等人，藥物生物技術研究進展(curr.pharm.biotech.),7:1341(2006)論述可有助于硼替佐米的抗瘤活性的多種分子機制。沃格斯(voges)等人，生物化學年鑒(annu.rev.biochem.),68:1015(1999)所報導的結構分析揭示20s蛋白酶體包含28個亞單位，其中催化亞單位β1、β2及β5分別引起肽基谷氨酰基肽酶、胰蛋白酶肽酶及胰凝乳蛋白酶肽酶活性。里韋特(rivett)等人，蛋白質肽科學研究進展(curr.proteinpept.sci.),5:153(2004)揭示當蛋白酶體暴露于某些細胞因子(包括ifn-γ及tnf-α)時，β1、β2及β5亞單位經替代性催化亞單位β1i、β2i及β5i置換以形成稱為免疫蛋白酶體的蛋白酶體的變體形式。奧洛斯基(orlowski),血液學(hematology)(am.soc.hematol.educ.program)220(2005)揭示免疫蛋白酶體還組成性表達于源自造血前體的一些細胞中。著者提示對于免疫蛋白酶體具有特異性的抑制劑可供用于靶向治療源自血液的癌癥，由此潛在地使正常組織(例如胃腸及神經組織)免受副作用。令人遺憾地，硼酸化合物相對地難以以分析純形式獲得。舉例來說，斯奈德(snyder)等人，美國化學會志(j.am.chem.soc.)80:3611(1958)教示芳基硼酸化合物在脫水條件下易形成環狀三聚酸酐。另外，烷基硼酸及其環硼氧烷(boroxine)通常具有空氣敏感性。科賽克(korcek)等人，化學會志：柏爾金匯刊(j.chem.soc.,perkintrans.)2242(1972)教示丁基硼酸易被空氣氧化生成1-丁醇及硼酸(boricacid)。這些難題限制硼酸化合物的醫藥效用，使包含硼酸化合物的藥劑的表征復雜化且限制其使用壽命。普拉蒙頓(plamondon)等人，wo02/059131揭示由硼酸化合物及糖制備的穩定、醫藥學上可接受的組合物。仍需要硼酸化合物的其它穩定調配物。技術實現要素：本發明提供新穎硼酸酯化合物及包含所述化合物的穩定的醫藥學上可接受的組合物。這些化合物及組合物適用于體外及體內抑制蛋白酶體活性，并且尤其適用于治療各種細胞增生疾病。本發明涉及如下技術方案：1.一種式(i)化合物：或其醫藥學上可接受的鹽，其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統；每一個r4獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與所述氮原子結合在一起形成經取代或未經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，所述雜環基環還具有0-2個獨立地選自n、o及s的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5a獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5b獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r6獨立地為經取代或未經取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。2.根據項1所述的化合物，其特征在于式(ii)：或其醫藥學上可接受的鹽，其中：rb1及rb2的每一者獨立地為氫、-co2h、-oh或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；rb3及rb4的每一者獨立地為氫、-co2h或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或rb2及rb4各自獨立地為氫，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結合在一起形成具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的稠合4元至8元非芳香族環，其中所述環可任選地與具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的4元至8元非芳香族環或5元至6元芳香族環稠合；或rb2及rb4不存在，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結合在一起形成具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的稠合5元至6元芳香族環，其中所述環可任選地與具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的4元至8元非芳香族環或5元至6元芳香族環稠合；且n為0或1。3.根據項2所述的化合物，其中rb3及rb4的每一者獨立地為氫、c1-6脂肪族或-(ch2)p-co2h；且p為0、1或2。4.根據項3所述的化合物，其中p為rc-c(o)-、rc-o-c(o)-、rc-n(r4c)-c(o)-、rc-s(o)2-或rc-n(r4c)-s(o)2-；rc選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-rd、-t1-rd及-t1-r2c組成的群組；t1為經0-2個經獨立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-；rd為經取代或未經取代的單環或雙環系統；r2c為鹵基、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2；每一個r3a獨立地選自由-f、-oh、-o(c1-4烷基)、-cn、-n(r4)2、-c(o)(c1-4烷基)、-co2h、-co2(c1-4烷基)、-c(o)nh2及-c(o)-nh(c1-4烷基)組成的群組；每一個r3b獨立地為經r3a或r7取代或未經取代的c1-3脂肪族；或同一碳原子上的兩個取代基r3b與其所連接的碳原子結合在一起形成3元至6元脂環族環；每一個r7為經取代或未經取代的芳香族基；且r4c為氫、c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經取代或未經取代。5.根據項3所述的化合物，其中a為0；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；且m為0。6.根據項3所述的化合物，其中p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-且rc為-rd。7.根據項6所述的化合物，其中rd為選自由以下各基團組成的群組的經取代或未經取代的單環或雙環系統：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。8.根據項7所述的化合物，其中rd在可取代碳原子上經0-1個rd及0-2個r8d取代；每一個rd獨立地為c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或鹵基；且每一個r8d獨立地為c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族或鹵基。9.根據項4所述的化合物，其中a為0；ra為c1-6脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-；rc為-rd；且m為0或1。10.根據項9所述的化合物，其中ra為c1-6脂肪族。11.根據項10所述的化合物，其中ra1為-ch2-rb；rb為苯基；且rd為2-吡嗪基。12.根據項10所述的化合物，其中ra1為-ch(r5a)-or5b；r5a為c1-6脂肪族；r5b為氫；且rd為6-苯基-2-吡啶基-。13.根據項10所述的化合物，其中ra1為氫，且rd為2,5-二氯苯基。14.根據項3所述的化合物，其中z1與z2一起形成自檸檬酸所衍生的部分。15.根據項14所述的化合物，其呈實質結晶形式。16.根據項14所述的化合物，其特征在于式(iii)、(iiia)、(iv)、(iva)：或其混合物。17.根據項16所述的化合物，其中ra為c1-6脂肪族。18.根據項16所述的化合物，其中a為0；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5)-or5b；p為rc-c(o)-；且rc為-rd。19.根據項18所述的化合物，其中rd為選自由以下各基團組成的群組的經取代或未經取代的單環或雙環系統：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。20.根據項18所述的化合物，其中ra為異丁基。21.根據項20所述的化合物，其中ra1為-ch2-rb；rb為苯基；且rd為2-吡嗪基。22.根據項20所述的化合物，其中ra1為氫，且rd為2,5-二氯苯基。23.根據項20所述的化合物，其中ra1為-ch(r5a)-or5b；r5a為c1-6脂肪族；r5b為氫；且rd為6-苯基-2-吡啶基。24.一種醫藥組合物，其包含式(i)化合物：或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑；其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統；每一個r4獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與所述氮原子結合在一起形成經取代或未經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，所述雜環基環還具有0-2個獨立地選自n、o及s的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5a獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5b獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r6獨立地為經取代或未經取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。25.根據項24所述的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物任選地進一步包含助流劑，且任選地進一步包含緩沖劑。26.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述醫藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結晶形式、約86.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑。27.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述醫藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結晶形式、約97％至約99.8％的填充劑及任選使用的至多約1.5％的潤滑劑。28.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述醫藥組合物包含約0.25％至約2％的式(i)化合物或其結晶形式及約98％至約99.75％的填充劑。29.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物為口服醫藥劑型。30.根據項29所述的醫藥組合物，其中所述口服醫藥劑型為膠囊。31.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述式(i)化合物或其結晶形式是以約0.2％至約3％的量存在。32.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述式(i)化合物或其結晶形式是以約0.25％至約2％的量存在。33.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述填充劑是以約97％至約99.8％的量存在。34.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述填充劑是以約98％至約99.75％的量存在。35.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述填充劑是以約86.5％至約99.8％的量存在。36.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述填充劑選自由粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組。37.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組。38.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述潤滑劑當存在時，是以至多約1.5％的量存在。39.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述潤滑劑當存在時，是以約1％的量存在。40.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述潤滑劑當存在時，是選自由硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯、氫化植物油、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富馬酸鈉及其混合物組成的群組。41.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。42.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述助流劑當存在時，是以至多約5％的量存在。43.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述助流劑當存在時，是以約1％的量存在。44.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述助流劑當存在時，為滑石。45.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述緩沖劑當存在時，是以至多約5％的量存在。46.根據項25所述的醫藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計，所述緩沖劑當存在時，是以約2％的量存在。47.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述緩沖劑當存在時，為檸檬酸鈉。48.根據項25所述的醫藥組合物，其中：所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；且所述潤滑劑當存在時，為硬脂酸鎂。49.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；且所述潤滑劑當存在時，為硬脂酸鎂。50.根據項25所述的醫藥組合物，其中：所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；所述潤滑劑當存在時，為硬脂酸鎂；所述助流劑當存在時為滑石；且所述緩沖劑當存在時為檸檬酸鈉。51.根據項25所述的醫藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；所述潤滑劑當存在時，為硬脂酸鎂；所述助流劑當存在時，為滑石；且所述緩沖劑當存在時，為檸檬酸鈉。52.一種醫藥組合物，其包含式(i-1)化合物：或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑。53.根據項52所述的醫藥組合物，其中：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；且所述潤滑劑當存在時，為硬脂酸鎂。54.根據項52所述的醫藥組合物，其中所述結晶形式為形式2。55.根據項52所述的醫藥組合物，其中所述醫藥組合物任選地進一步包含助流劑，且任選地進一步包含緩沖劑。56.根據項55所述的醫藥組合物，其中：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；所述潤滑劑當存在時，為硬脂酸鎂；所述助流劑當存在時，為滑石；且所述緩沖劑當存在時，為檸檬酸鈉。57.一種單位劑量醫藥組合物，其包含式(i-1)化合物或其結晶形式，其中所述式(i-1)化合物是以約0.1mg至約3.0mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。58.一種單位劑量醫藥組合物，以重量比計，其按約0.1mg至約3.0mg的式(viii-1)化合物測量，包含約0.143mg至約4.3mg的式(i-1)化合物或其結晶形式。59.一種醫藥組合物，其包含式(i)化合物：或其結晶形式、膨脹劑及緩沖劑；其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統；每一個r4獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與所述氮原子結合在一起形成經取代或未經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，所述雜環基環還具有0-2個獨立地選自n、o及s的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5a獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5b獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r6獨立地為經取代或未經取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。60.根據項59所述的醫藥組合物，其中所述膨脹劑是以約1％w/v至約5％w/v的量存在。61.根據項59所述的醫藥組合物，其中所述膨脹劑是以約3％w/v的量存在。62.根據項59所述的醫藥組合物，其中所述膨脹劑為甘氨酸。63.根據項59所述的醫藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。64.根據項59所述的醫藥組合物，其中所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。65.根據項59所述的醫藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。66.一種醫藥組合物，其包含式(i)化合物且呈凍干粉末形式：其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統；每一個r4獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與所述氮原子結合在一起形成經取代或未經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，所述雜環基環還具有0-2個獨立地選自n、o及s的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5a獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5b獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r6獨立地為經取代或未經取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1及z2一起形成自β-羥基羧酸衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。67.根據項66所述的醫藥組合物，其進一步包含膨脹劑及緩沖劑。68.根據項67所述的醫藥組合物，其中所述膨脹劑為甘氨酸。69.根據項67所述的醫藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。70.根據項67所述的醫藥組合物，其中所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。71.根據項67所述的醫藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。72.一種單位劑量醫藥組合物，其包含式(i-1)化合物且呈凍干粉末形式：其中：所述式(i-1)化合物是以約1mg至約5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。73.根據項72所述的單位劑量醫藥組合物，其中所述式(i-1)化合物是以約3.5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。74.根據項72所述的單位劑量醫藥組合物，其中所述醫藥組合物進一步包含甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。75.根據項74所述的單位劑量醫藥組合物，其中甘氨酸存在的量為約0.01g至約0.50g。76.根據項74所述的單位劑量醫藥組合物，其中所述檸檬酸鈉及檸檬酸是以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在。77.一種單位劑量醫藥組合物，其包含式(i-15)化合物且呈凍干粉末形式：其中：所述式(i-15)化合物是以約1mg至約5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在。78.根據項77所述的單位劑量醫藥組合物，其中所述式(i-15)化合物是以約3.5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在。79.根據項78所述的單位劑量醫藥組合物，其中所述醫藥組合物進一步包含甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。80.根據項78所述的單位劑量醫藥組合物，其中甘氨酸存在的量為約0.01g至約0.50g。81.根據項78所述的單位劑量醫藥組合物，其中所述檸檬酸鈉及檸檬酸是以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在。82.一種將化合物(i-1)的醫藥組合物制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(f-1)合并以下各物以形成混合物：i.水；ii.所述化合物(i-1)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(f-2)凍干所述混合物。83.一種將化合物(i-15)的醫藥組合物制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(g-1)合并以下各物以形成混合物：i.包含水及叔丁醇的水性溶劑混合物；ii.所述化合物(viii-15)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(g-2)凍干所述混合物。84.根據項83所述的方法，其中所述水性溶劑混合物中的所述叔丁醇是以約3％v/v至約6％v/v叔丁醇的量存在。85.一種將化合物(i-1)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水將根據項72所述的化合物(i-1)的凍干粉末復原的步驟。86.一種將化合物(i-15)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水將根據項77所述的化合物(i-15)的凍干粉末復原的步驟。87.一種液體醫藥組合物，其包含式(i)化合物：緩沖劑及任選使用的張力調節劑；其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統；每一個r4獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與所述氮原子結合在一起形成經取代或未經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，所述雜環基環還具有0-2個獨立地選自n、o及s的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5a獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5b獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r6獨立地為經取代或未經取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。88.根據項87所述的液體醫藥組合物，其中所述張力調節劑當存在時，為氯化鈉。89.根據項87所述的液體醫藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。90.根據項87所述的液體醫藥組合物，其中：所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且所述張力調節劑當存在時，為氯化鈉。91.一種單位劑量液體醫藥組合物，其包含式(i-1)化合物：其中：所述式(i-1)化合物是以約0.5mg/ml至約3mg/ml式(viii-1)化合物的濃度存在。92.根據項91所述的單位劑量液體醫藥組合物，其進一步包含檸檬酸鈉、檸檬酸及氯化鈉。93.一種治療有效量的根據項24、52、57、58、59、72、77及87中任一項所述的醫藥組合物的用途，其用以制備用于治療癌癥的藥物。在一方面中，本發明提供通式(i)化合物：或其醫藥學上可接受的鹽，其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統；每一個r4獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與所述氮原子結合在一起形成經取代或未經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，所述雜環基環還具有0-2個獨立地選自由n、o及s組成的群組的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5a獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r5b獨立地為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；每一個r6獨立地為經取代或未經取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其結晶形式及本文中描述的適合于制備口服醫藥劑型的其它賦形劑的醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其結晶形式及本文中描述的適合于制備凍干粉末醫藥劑型的其它賦形劑的醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其結晶形式及本文中描述的適合于制備液體醫藥劑型的其它賦形劑的醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑的醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑、任選使用的潤滑劑、任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑的醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其結晶形式、膨脹劑及緩沖劑的醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供制備本發明醫藥組合物的方法。在另一方面中，本發明提供使用本發明醫藥組合物治療患有蛋白酶體介導的病癥或處于顯現或經歷蛋白酶體介導的病癥的復發的風險中的患者的方法。在另一方面中，本發明提供使用本發明醫藥組合物治療癌癥的方法。定義除非另外明確地陳述，否則術語“蛋白酶體”欲指組成性蛋白酶體與免疫蛋白酶體。如本文中所用的術語“脂肪族”或“脂肪族基”意指經取代或未經取代的直鏈、支鏈或環狀c1-12烴，其完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元，但不為芳香族。舉例來說，適合的脂肪族基包括經取代或未經取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基或炔基及其混合基團，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。在各種實施例中，脂肪族基具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個或1至3個碳。單獨或作為更大部分的一部分使用的術語“烷基”、“烯基”及“炔基”是指具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基。出于本發明的目的，當使脂肪族基與分子的其余部分連接的碳原子為飽和碳原子時，使用術語“烷基”。然而，烷基可包括其它碳原子處的不飽和。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基及己基。出于本發明的目的，當使脂肪族基與分子的其余部分連接的碳原子成為碳-碳雙鍵的一部分時，使用術語“烯基”。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。出于本發明的目的，當使脂肪族基與分子的其余部分連接的碳原子成為碳-碳三鍵的一部分時，使用術語“炔基”。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。單獨或作為更大部分的一部分使用的術語“脂環族”是指具有3至約14個成員的飽和或部分不飽和環狀脂肪族環系統，其中脂肪族環系統任選經取代。在某些實施例中，脂環族為具有3-8個或3-6個環碳原子的單環烴。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在某些實施例中，脂環族為具有6-12個、6-10個或6-8個環碳原子的橋接或稠合雙環烴，其中雙環系統中的任何個別環具有3-8個成員。在某些實施例中，脂環族環上的兩個相鄰取代基與插入環原子結合在一起形成任選經取代的稠合5元至6元芳香族環或3元至8元非芳香族環，其具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子。因此，術語“脂環族”包括與一個或一個以上芳基、雜芳基或雜環基環稠合的脂肪族環。非限制性實例包括二氫茚基、5,6,7,8-四氫喹喔啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中連接基團或連接點位于脂肪族環上。單獨或作為更大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的術語“芳基”及“芳-”是指c6至c14芳香族烴，其包含一個至三個各自任選經取代的環。優選地，芳基為c6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基及蒽基。在某些實施例中，芳基環上的兩個相鄰取代基與插入環原子結合在一起形成任選經取代的稠合5元至6元芳香族環或4元至8元非芳香族環，其具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子。因此，如本文中所用的術語“芳基”包括其中芳基環與一個或一個以上雜芳基、脂環族環或雜環基環稠合的基團，其中連接基團或連接點位于芳香族環上。所述稠環系統的非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、二氫茚基、菲啶基、四氫萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基及苯并間二氧雜環戊烯基。芳基可為單環、雙環、三環或多環，優選為單環、雙環或三環，更優選為單環或雙環。術語“芳基”與術語“芳基部分”及“芳基環”可互換使用。“芳烷基”或“芳基烷基”包含與烷基共價連接的芳基，其任一者獨立地任選經取代。優選地，芳烷基為c6-10芳基(c1-6)烷基、c6-10芳基(c1-4)烷基或c6-10芳基(c1-3)烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基及萘基甲基。單獨或作為更大部分(例如雜芳烷基或“雜芳烷氧基”)的一部分使用的術語“雜芳基”及“雜芳-”是指具有5至14個環原子、優選為5、6、9或10個環原子；具有6、10或14個以環狀陣列形式共用的π電子；且除碳原子外還具有一個至四個雜原子的基團。術語“雜原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，及堿性氮的任何季銨化形式。因此，術語“氮”當針對雜芳基的環原子使用時，包括經氧化的氮(如在吡啶n-氧化物中)。如以下進一步定義，5元雜芳基的某些氮原子還為可取代的。雜芳基包括(但不限于)自以下基團衍生的基團：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲嗪、萘啶、蝶啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并嘧啶、嘌呤及三唑并嘧啶。如本文中所用，短語“自…衍生的基團”意指通過自母體雜芳香族環系統去除氫基所產生的單價基團。所述基團(即雜芳基的與分子的其余部分的連接點)可在母體雜芳基環系統的任何環上的任何可取代位置處產生。在某些實施例中，雜芳基上的兩個相鄰取代基與插入環原子結合在一起形成任選經取代的稠合5元至6元芳香族環或4元至8元非芳香族環，其具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子。因此，如本文中所用的術語“雜芳基”及“雜芳-”還包括其中雜芳香族環與一個或一個以上芳基、脂環族或雜環基環稠合的基團，其中連接基團或連接點位于雜芳香族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，優選為單環、雙環或三環，更優選為單環或雙環。術語“雜芳基”可與術語“雜芳基環”互換使用，所述任何術語包括任選經取代的環。術語“雜芳烷基”是指經雜芳基取代的烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地任選經取代。如本文中所用，術語“芳香族環”及“芳香族環系統”是指任選經取代的單環、雙環或三環基團，其具有0-6個、優選0-4個環雜原子且具有6、10或14個以環狀陣列形式共用的π電子。因此，術語“芳香族環”及“芳香族環系統”涵蓋芳基與雜芳基二者。如本文中所用，術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基團”可互換使用且是指穩定的3元至7員單環或稠合7元至10員或橋接6元至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子外還具有一個或一個以上、優選一個至四個如以上所定義的雜原子。術語“氮”當針對雜環的環原子使用時，包括經取代的氮。舉例來說，在具有1-3個選自由氧、硫或氮組成的群組的雜原子的雜環基環中，氮可為n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。雜環可在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基連接，且環原子中的任一者可任選經取代。所述飽和或部分不飽和雜環基的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基及奎寧環基。在某些實施例中，雜環上的兩個相鄰取代基與插入環原子結合在一起形成任選經取代的稠合5元至6元芳香族環或3元至8元非芳香族環，其具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子。因此，術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環基團”、“雜環部分”在本文中可互換使用，且包括其中雜環基環與一個或一個以上芳基、雜芳基或脂環族環稠合的基團，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、苯并二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點位于雜環基環上。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，優選為單環、雙環或三環，更優選為單環或雙環。術語“雜環基烷基”是指經雜環基取代的烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地任選經取代。如本文中所用，術語“部分不飽和”是指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語“部分不飽和”意欲涵蓋具有多個不飽和位點的環，但不意欲包括如本文中所定義的芳基或雜芳基部分。術語“鹵脂肪族”、“鹵烷基”、“鹵烯基”及“鹵烷氧基”是指視情況而定經一個或一個以上鹵素原子取代的脂肪族、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，術語“鹵素”或“鹵基”意指f、cl、br或i。術語“氟脂肪族”是指其中鹵素為氟的鹵脂肪族，包括全氟化脂肪族基。氟脂肪族基團的實例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。術語“連接基團”或“連接基”意指使化合物的兩個部分相連的有機部分。連接基通常包含例如氧或硫的原子；例如-nh-、-ch2-、-c(o)-、-c(o)nh-的單元或例如亞烷基鏈的原子鏈。連接基的分子質量通常在約14至200范圍內、優選在14至96范圍內，且長度至多約六個原子。在某些實施例中，連接基為c1-6亞烷基鏈。術語“亞烷基”是指二價烷基。“亞烷基鏈”為聚亞甲基，即-(ch2)y-，其中y為正整數，優選為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3的正整數。經取代的亞烷基鏈為其中一個或一個以上亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括如下對于經取代的脂肪族基所述的那些取代基。亞烷基鏈還可在一個或一個以上位置經脂肪族基或經取代的脂肪族基取代。官能團還可任選地插入亞烷基鏈中。當內部亞甲基單元經官能團置換時，所述官能團“插入”亞烷基鏈中。適合“插入性官能團”的實例包括-c(r*)＝c(r*)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r+)-、-n(r*)-、-n(r+)co-、-n(r+)c(o)n(r+)-、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)-、-n(r+)-c(＝nr+)-、-n(r+)co2-、-n(r+)so2-、-n(r+)so2n(r+)-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-oc(o)n(r+)-、-c(o)-、-co2-、-c(o)n(r+)-、-c(o)-c(o)-、-c(＝nr+)-n(r+)-、-c(nr+)＝n-、-c(＝nr+)-o-、-c(or*)＝n-、-c(ro)＝n-o-或-n(r+)-n(r+)-。每一個r+獨立地為氫或任選經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r+與氮原子結合在一起形成5-8元芳香族或非芳香族環，除所述氮原子之外，其還具有0-2個選自由n、o及s組成的群組的環雜原子。每一個r*獨立地為氫或任選經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基。每一個ro獨立地為任選經取代的脂肪族、芳基或雜芳基。經-o-“插入”的c3-6亞烷基鏈的實例包括-ch2och2-、-ch2o(ch2)2-、-ch2o(ch2)3-、-ch2o(ch2)4-、-(ch2)2och2-、-(ch2)2o(ch2)2-、-(ch2)2o(ch2)3-、-(ch2)3o(ch2)-、-(ch2)3o(ch2)2-及-(ch2)4o(ch2)-。經官能團“插入”的亞烷基鏈的其它實例包括-ch2z*ch2-、-ch2z*(ch2)2-、-ch2z*(ch2)3-、-ch2z*(ch2)4-、-(ch2)2z*ch2-、-(ch2)2z*(ch2)2-、-(ch2)2z*(ch2)3-、-(ch2)3z*(ch2)-、-(ch2)3z*(ch2)2-及-(ch2)4z*(ch2)-，其中z*為以上列舉的“插入性”官能團中的一者。所屬領域的一般技術人員將了解，當具有插入的亞烷基鏈連接至官能團時，某些組合對于醫藥用途而言不夠穩定。僅穩定或化學上可行的化合物在本發明的范圍內。穩定或化學上可行的化合物為維持其完整性足夠長時間以適用于治療或預防性投與患者的化合物。優選地，當在低于-70℃、低于-50℃、低于-20℃、低于0℃或低于20℃的溫度下、在水分不存在或其它化學反應條件下保持至少一周時，化學結構實質上不改變。如本文中所用，術語“經取代”意指指定部分中的氫基經特定取代基的基團置換，其限制條件為取代產生穩定或化學上可行的化合物。術語“可取代”當針對指定原子使用時，意指與所述原子連接的為氫基，其可經適合取代基的基團置換。如本文中所用，短語“一個或一個以上取代基”是指基于可利用的鍵結位點的數目而等于一個至可能最大數目個取代基的一定數目個取代基，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。除非另有指示，否則任選經取代的基團可在所述基團的每一個可取代位置處具有取代基，且取代基可相同或不同。如本文中所用，術語“獨立地”或“獨立地選擇”意指可對于單一化合物中的給定變量的多個情形選擇相同或不同值。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基團中的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及其類似基團中的雜芳基部分)可含有一個或一個以上取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適合取代基的實例包括-鹵基、-no2、-cn、-r*、-c(r*)＝c(r*)2、-c≡c-r*、-or*、-sro、-s(o)ro、-so2ro、-so3r*、-so2n(r+)2、-n(r+)2、-nr+c(o)r*、-nr+c(o)n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-ro、-nr+co2ro、-nr+so2ro、-nr+so2n(r+)2、-o-c(o)r*、-o-co2r*、-oc(o)n(r+)2、-c(o)r*、-co2r*、-c(o)-c(o)r*、-c(o)n(r+)2、-c(o)n(r+)-or*、-c(o)n(r+)c(＝nr+)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)-c(o)r*、-c(＝nr+)-n(r+)2、-c(＝nr+)-or*、-n(r+)-n(r+)2、-c(＝nr+)-n(r+)-or*、-c(ro)＝n-or*、-p(o)(r*)2、-p(o)(or*)2、-o-p(o)-or*及-p(o)(nr+)-n(r+)2，其中ro、r+及r*如以上所定義，或兩個相鄰取代基與其插入原子結合在一起形成5-6員不飽和或部分不飽和環，其具有0-3個選自由n、o及s組成的群組的環原子。脂肪族基或非芳香族雜環可經一個或一個以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族雜環的飽和碳上的適合取代基的實例包括(但不限于)以上對于芳基或雜芳基的不飽和碳所列舉的那些取代基及下列取代基：＝o、＝s、＝c(r*)2、＝n-n(r*)2、＝n-or*、＝n-nhc(o)r*、＝n-nhco2ro、＝n-nhso2ro或＝n-r*，其中每一個r*及ro如以上所定義。雜芳基或非芳香族雜環的可取代氮原子上的適合取代基包括-r*、-n(r*)2、-c(o)r*、-co2r*、-c(o)-c(o)r*-c(o)ch2c(o)r*、-so2r*、-so2n(r*)2、-c(＝s)n(r*)2、-c(＝nh)-n(r*)2及-nr*so2r*；其中每一個r*如以上所定義。雜芳基或非芳香族雜環的環氮原子還可經氧化以形成相應n-羥基或n-氧化物化合物。具有氧化環氮原子的所述雜芳基的非限制性實例為n-氧離子基吡啶基。術語“約”在本文中用于意指近似、大約、大致或大概。當術語“約”結合數值范圍使用時，其通過延伸界限高于及低于所列數值來改變那一范圍。一般，術語“約”在本文中用于改變數值使其高于及低于所述值的偏差為10％。如本文中所用，術語“包含”意指“包括(但不限于)”。對于所屬領域的技術人員顯而易見的是，本發明的某些化合物可以互變異構形式存在，化合物的所有所述互變異構形式在本發明的范圍內。除非另外陳述，否則本文中所述的結構還意欲包括所有幾何(或構象)異構體，即(z)與(e)雙鍵異構體及(z)與(e)構象異構體；以及所述結構的所有立體化學形式，即針對每一個不對稱中心的r及s構型。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以及對映異構體及非對映異構體混合物在本發明的范圍內。當混合物中富集一種立體異構體(相對于另一種立體異構體)時，所述混合物可含有(例如)至少50％、75％、90％、99％或99.5％的對映異構體過量。除非另外陳述，否則本文中所述的結構還意欲包括不同之處僅在于存在一個或一個以上同位素富集原子的化合物。舉例來說，具有本發明的結構但只是以氘或氚置換氫原子或以13c-富集碳或14c-富集碳置換碳原子的化合物在本發明的范圍內。如本文中所用，術語“接種”用以指添加結晶物質以引發結晶或再結晶。當化合物自溶液或漿液中結晶時，其可以不同空間晶格排列方式結晶，此性質稱為“多態現象”。每一種晶形為“多晶型物”。雖然給定物質的多晶型物具有相同化學組成，但其在一種或一種以上物理性質(例如溶解性及解離作用、真密度、熔點、晶體形狀、壓實行為、流動性質及/或固態穩定性)方面可彼此不同。如本文中所用，術語“溶劑化物或溶劑化”意指化合物與一個或一個以上溶劑分子的物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況中，例如當一個或一個以上溶劑分子并入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠分離。“溶劑化物或溶劑化”涵蓋溶液相與可分離的溶劑化物二者。代表性溶劑化物包括(例如)水合物、乙醇化物或甲醇化物。一種溶劑化物的物理性質通常不同于其它溶劑化物，且不同于非溶劑化形式的化合物。因為在溶劑化物之間，化學組成還不同，所以這些形式稱為“假多晶型物”。如本文中所用，術語“水合物”為其中溶劑分子為以確定的化學計量數存在的h2o的溶劑化物，且可(例如)包括半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。如本文中所用，術語“脫水物”為不含有并入其晶格中的h2o的本發明的化合物。如本文中所用，“結晶體”是指具有高度規則化學結構的固體。具體來說，結晶化合物可以化合物的一種或一種以上單一結晶形式產生。出于本申請案的目的，術語“單一結晶形式”或“結晶形式”可互換使用且區分具有不同特性(例如不同xrpd圖案、不同dsc掃描結果)的晶體。因此，化合物的每一種獨特多晶型物及假多晶型物在本文中視為獨特單一結晶形式。“實質結晶體”是指可以至少特定重量百分比結晶的化合物。特定重量百分比為10％、20％、30％40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％與100％之間的任何百分比。在某些實施例中，實質結晶體是指至少70％結晶的化合物。在其它實施例中，實質結晶體是指至少90％結晶的化合物。“實質純”是指可具有至少特定重量百分比的化合物的化合物。特定重量百分比為約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或約99.5％。除非另外明確地陳述，否則本文中所述的結構意欲包括其所有水合物、脫水物、溶劑化物及多晶型物。如本文中所用，術語“化合物(i-1)”與“4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸”可互換使用，且包括所有結晶形式。兩術語均指以下實例中的實例1及實例1a中所制備的化合物，包括形式1與形式2二者。如本文中所用，術語“化合物(i-1)形式2”與“4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2”可互換使用。兩術語均指以下實例中的實例1形式2及實例1a中所制備的結晶形式2。如本文中所用，術語“式(viii-1)的化合物”與“(r)-1-((2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基硼酸”可互換使用。式(viii-1)的化合物揭示于美國專利第7,442,830號及wo09/020448中。如本文中所用，術語“式(i-15)的化合物”、“化合物(i-15)”與“(i-15)”可互換使用且用以指化合物(viii-15)的檸檬酸酯，和以下實例中的實例15中所產生的化合物。如本文中所用，針對硼酸(例如式(viii)化合物)所用的術語“酸酐”是指通過硼酸化合物的兩個或兩個以上分子合并而損失一個或一個以上水分子所形成的化合物。當與水混合時，硼酸酐化合物經水合而釋放游離硼酸化合物。在各種實施例中，硼酸酐可包含兩個、三個、四個或四個以上硼酸單元，且可具有環狀或線性構型。本發明的肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制性實例說明如下：在式(1)及(2)中，變量nn為0至約10的整數，優選為0、1、2、3或4。在某些實施例中，硼酸酐化合物包含式(2)的環三聚體(“環硼氧烷”)，其中nn為1。變量w具有式(3)：其中p、ra2、a、ra1及ra如本文中所定義。如本文中所用，單一口服醫藥劑型的總重量通過將口服醫藥劑型的組分重量全部相加來測定，且不包括在形成口服醫藥劑型之后可任選地對其涂覆的任何包衣的重量。單一口服醫藥劑型的總重量用作計算構成口服醫藥劑型的每一種組分的重量百分比的基礎。如本文中所用，針對賦形劑(例如填充劑)所用的“低水分”是指賦形劑具有約0.5％至約4％的水含量。術語“低水分”可與術語“低水”互換使用。如本文中所用，術語“凍干粉末”、“餅”或“凍干餅”是指通過凍干含水混合物所獲得的任何固體物質。如本文中所用，術語“張力調節劑”是指有助于液體或溶液的滲透壓的試劑。如本文中所用，術語“硼酸酯(boronateester)”與“硼酸酯(boronicester)”可互換使用且是指含有-b(z1)(z2)部分的化合物，其中z1與z2一起形成其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子的部分。在某些實施例中，硼酸酯部分為5元環。在某些其它實施例中，硼酸酯部分為6元環。在某些其它實施例中，硼酸酯部分為5元環與6元環的混合物。如本文中所用，術語“α-羥基羧酸”是指含有直接與相對于羧酸基位于α位置的碳原子連接的羥基的化合物。如本文中所用，術語“α-羥基羧酸”不意欲限于僅具有一個羥基及一個羧酸基的化合物。如本文中所用，術語“β-羥基羧酸”是指含有直接與相對于羧酸基位于β位置的碳原子連接的羥基的化合物。如本文中所用，術語“β-羥基羧酸”不意欲限于僅具有一個羥基及一個羧酸基的化合物。如本文中所用，術語“自α-羥基羧酸衍生的部分”是指通過自α-羥基羧酸內的羧酸去除氫原子且通過自直接與相對于羧酸基位于α位置的碳原子連接的羥基去除氫原子所形成的部分。如本文中所用，術語“自β-羥基羧酸衍生的部分”是指通過自β-羥基羧酸內的羧酸去除氫原子且通過自直接與相對于羧酸基位于β位置的碳原子連接的羥基去除氫原子所形成的部分。附圖說明圖1為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式1的粉末x射線衍射圖；圖2為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式1的差示掃描量熱法(dsc)/熱解重量分析(tga)曲線圖；圖3為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的粉末x射線衍射圖；圖4為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的差示掃描量熱法(dsc)/熱解重量分析(tga)曲線圖；圖5為2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-7)的粉末x射線衍射圖；圖6為2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-13)的粉末x射線衍射圖；圖7為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的粉末x射線衍射圖；及圖8為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的差示掃描量熱法(dsc)曲線圖。具體實施方式在某些實施例中，α-羥基酸通過式(v)表征：其中rb3及rb4的每一者獨立地為氫、-co2h或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為氫、c1-6脂肪族或-(ch2)p-co2h，且p為0、1或2。在某些實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為氫或c1-6脂肪族。在某些所述實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地選自由氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基及環己基組成的群組。在某些其它實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為氫或-(ch2)p-co2h。在某些所述實施例中，p為1。在某些其它實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為-(ch2)p-co2h。在某些所述實施例中，p為1。在某些實施例中，α-羥基羧酸選自由以下各種酸組成的群組：乙醇酸、蘋果酸、六氫扁桃酸、檸檬酸、2-羥基異丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸及二苯基乙醇酸。在某些其它實施例中，α-羥基羧酸是選自由以下各種酸組成的群組：乙醇酸、蘋果酸、六氫扁桃酸、檸檬酸、2-羥基異丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸、酒石酸及二苯基乙醇酸。在某些實施例中，α-羥基羧酸為檸檬酸。α-羥基羧酸的某些其它非限制性實例包括葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳糖酸及半乳糖二酸。在某些實施例中，β-羥基酸通過式(vi)表征：其中rb1及rb2的每一者獨立地為氫、-co2h、-oh或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；rb3及rb4的每一者獨立地為氫、-co2h或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或rb2及rb4各自獨立地為氫，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結合在一起形成具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的4元至8元非芳香族環，其中所述環可任選地與具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的4元至8元非芳香族環或5元至6元芳香族環稠合；或rb2及rb4不存在，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結合在一起形成具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的5元至6元芳香族環，其中所述環可任選地與具有0-3個選自由o、n及s組成的群組的環雜原子的未經取代或經取代的4元至8元非芳香族環或5元至6元芳香族環稠合。在某些實施例中，rb1及rb2的每一者獨立地為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)p-oh或-(ch2)p-co2h，且p為0、1或2。在某些所述實施例中，rb1及rb2的每一者為氫。在某些其它所述實施例中，rb1為-oh且rb2為氫。在某些實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為氫、c1-6脂肪族或-(ch2)p-co2h，且p為0、1或2。在某些實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為氫或c1-6脂肪族。在某些所述實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地選自由氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基及環己基組成的群組。在某些其它實施例中，rb3及rb4的每一者獨立地為-(ch2)p-co2h，且p為0或1。變量p為0、1或2。在某些實施例中，p為0或1。在某些實施例中，p為0。在其它某些實施例中，p為1。在某些實施例中，rb2及rb4不存在且rb1及rb3與其所連接的碳原子結合在一起形成經取代或未經取代的苯環。在某些實施例中，β-羥基羧酸選自由蘋果酸、檸檬酸、3-羥基丁酸、β-羥基異戊酸及水楊酸組成的群組。在某些其它實施例中，β-羥基羧酸選自由蘋果酸、檸檬酸、3-羥基丁酸、β-羥基異戊酸、酒石酸及水楊酸組成的群組。在某些實施例中，β-羥基羧酸為檸檬酸。β-羥基羧酸的某些其它非限制性實例包括葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳糖酸及半乳糖二酸。β-羥基羧酸的某些其它非限制性實例包括亞甲基雙羥萘酸(embonicacid)、1-羥基-2-萘甲酸及3-羥基-2-萘甲酸。在某些實施例中，α-羥基酸或β-羥基酸選自由以下各種酸組成的群組：乙醇酸、蘋果酸、六氫扁桃酸、2-羥基異丁酸、檸檬酸、扁桃酸、乳酸、3-羥基丁酸、β-羥基異戊酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸、酒石酸、水楊酸及二苯基乙醇酸。在某些實施例中，通式(i)化合物通過式(ii)表征：其中：變量p、a、ra、ra1、ra2及n具有下述值且變量rb1、rb2、rb3及rb4具有上述值。在某些實施例中，rb1、rb2、rb3及rb4中的任一者可含有可與硼原子形成另一鍵的官能團。在某些實施例中，官能團為羧酸。在其它某些實施例中，官能團為羥基。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些實施例中，通式(i)化合物通過式(iii)或(iv)或其混合物表征：其中變量p、a、ra、ra1及ra2具有下述值。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些其它實施例中，可在式(iii)或(iv)中的羧酸與硼原子之間形成另一鍵。不受任何化學鍵結理論限制，在所述實施例中，通式(i)化合物可通過式(iiia)或(iva)或其混合物表示：其中變量p、a、ra、ra1及ra2具有下述值。應了解，不受任何化學鍵結理論限制，存在可用于描述式(iiia)及(iva)中的羧酸與硼原子的此進一步鍵結的其它表示法。以下值針對式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(iva)中的任一者中的變量來描述。變量p為氫或氨基封端部分。氨基封端部分的非限制性實例可見于p.g.m.伍茲(p.g.m.wuts)及t.w.格林(t.w.greene),格林：有機合成中的保護基(greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis)(第4版)，約翰威立父子出版公司(johnwiley&sons),新澤西(nj)(2007)中，且包括(例如)酰基、磺酰基、氧基酰基及氨基酰基。在某些實施例中，p為rc-c(o)-、rc-o-c(o)-、rc-n(r4c)-c(o)-、rc-s(o)2-或rc-n(r4c)-s(o)2-，其中rc選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-rd、-t1-rd及-t1-r2c組成的群組，且變量t1、rd、r2c及r4c具有下述值。變量r4c為氫、c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4烷基)，其中芳基部分經取代或未經取代。在某些實施例中，r4c為氫或c1-4烷基。在某些實施例中，r4c為氫。變量t1為經0-2個經獨立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選地雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-。每一個r3a獨立地選自由-f、-oh、-o(c1-4烷基)、-cn、-n(r4)2、-c(o)(c1-4烷基)、-co2h、-co2(c1-4烷基)、-c(o)nh2及-c(o)-nh(c1-4烷基)組成的群組。每一個r3b獨立地為任選地經r3a或r7取代的c1-3脂肪族；或同一碳原子上的兩個取代基r3b與其所連接的碳原子結合在一起形成3元至6元脂環族環。每一個r7為經取代或未經取代的芳香族基。在某些實施例中，t1為c1-4亞烷基鏈。變量r2c為鹵基、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2，其中：每一個r4獨立地為氫或任選經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上的兩個r4與氮原子結合在一起形成任選經取代的4元至8元雜環基環，除所述氮原子之外，其還具有0-2個獨立地選自由n、o及s組成的群組的環雜原子；每一個r5獨立地為氫或任選經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基；且每一個r6獨立地為任選經取代的脂肪族、芳基或雜芳基。變量rd為經取代或未經取代的芳香族、雜環基或脂環族環，其任一者任選地與經取代或未經取代的芳香族、雜環基或脂環族環稠合。在某些實施例中，rd在可取代的環碳原子上經0-2個rd及0-2個r8d取代，且rd中的每一個可取代的環氮原子未經取代或經以下各基取代：-c(o)r5、-c(o)n(r4)2、-co2r6、-so2r6、-so2n(r4)2、c1-4脂肪族、經取代或未經取代的c6-10芳基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經取代或未經取代。變量r4、r5及r6具有上述值。每一個rd獨立地選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、鹵基、-r1d、-r2d、-t2-r1d及-t2-r2d組成的群組，其中變量t2、r1d、r2d及r8d具有下述值。在某些實施例中，每一個rd獨立地選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族及鹵基組成的群組。t2為經0-2個經獨立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選地雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-。變量r3a、r3b及r5具有上述值。每一個r1d獨立地為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或脂環族環。每一個r2d獨立地為-no2、-cn、-c(r5)＝c(r5)2、-c≡c-r5、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-r6、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5、-c(o)n(r4)2、-c(o)n(r4)-or5、-c(o)n(r4)c(＝nr4)-n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-n(r4)-c(o)r5或-c(＝nr4)-n(r4)2。變量r4、r5及r6具有上述值。每一個r8d獨立地選自由c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族、鹵基、-oh、-o(c1-4脂肪族)、-nh2、-nh(c1-4脂肪族)及-n(c1-4脂肪族)2組成的群組。在某些實施例中，每一個r8d獨立地為c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族或鹵基。在某些實施例中，rd為經取代或未經取代的單環或雙環系統。在某些實施例中，rd為選自由以下各基組成的群組的經取代或未經取代的單環或雙環系統：呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、嘌呤基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。在某些實施例中，rd為選自由以下各基組成的群組的經取代或未經取代的單環或雙環系統：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。在某些實施例中，rd中的可取代環碳原子在可取代碳原子上經0-1個rd及0-2個r8d取代；其中：每一個rd獨立地為c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或鹵基；且每一個r8d獨立地為c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族或鹵基。在某些實施例中，rd中的可取代環碳原子經0-1個rd及0-2個r8d取代，其中：t1為未經取代或經r3a或r3b取代的c1-3亞烷基鏈；每一個r1d獨立地為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或脂環族環；且每一個r2d獨立地為-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2。變量r4、r5及r6具有上述值。在某些實施例中，變量rd具有式-q-re，其中q為-o-、-nh-或-ch2-，且re為經取代或未經取代的芳基、雜芳基、雜環基或脂環族環。在某些實施例中，re為經取代或未經取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環。在某些實施例中，p具有式rc-c(o)-，其中rc為c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經取代或未經取代。在某些所述實施例中，p選自由乙酰基、三氟乙酰基及苯乙酰基組成的群組。在某些其它實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經取代或未經取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或喹喔啉基。在某些其它實施例中，p具有式rd-c(o)，其中rd為經0-1個rd及0-2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氫苯并噁嗪基。在某些實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為2-吡嗪基。在其它某些實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為2,5-二氯苯基。在其它某些實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為6-苯基-2-吡啶基。在某些其它實施例中，p具有式rc-so2-，其中rc為-rd或-t1-rd，其中t1為c1-4亞烷基且rd為經0-1個rd及0-2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氫苯并噁嗪基。變量ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5及r6具有上述值且變量r5a、r5b、rb、y及m具有下述值。在某些實施例中，ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb。在某些其它實施例中，ra為c1-6脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb。在某些其它實施例中，ra為c1-6脂肪族。在其它實施例中，ra為異丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-(芐氧基)芐基、芐基萘基甲基或苯乙基。在某些實施例中，ra為異丁基。變量ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5及r6具有上述值且變量r5a、r5b、rb、y及m具有下述值。在某些實施例中，ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b。在某些其它實施例中，ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b。在某些其它實施例中，ra1為異丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-(芐氧基)芐基、芐基萘基甲基或苯乙基。在某些實施例中，ra1為-ch2-rb。在某些其它實施例中，ra1為-ch(r5a)-or5b。在其它某些實施例中，ra1為氫。變量ra2為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5及r6具有上述值且變量rb、r5a、r5b、y及m具有下述值。在某些實施例中，ra2為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b。在某些其它實施例中，ra2為異丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-(芐氧基)芐基、芐基萘基甲基或苯乙基。每一個rb獨立地為經取代或未經取代的單環或雙環系統。在某些實施例中，每一個rb獨立地為經取代或未經取代的苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基、喹啉基、喹喔啉基或異喹啉基環。在某些實施例中，rb為經取代或未經取代的苯環。變量y為氫、-cn或-no2。在某些實施例中，y為-no2。變量r5a為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，r5a為氫或經取代或未經取代的脂肪族基。在某些其它實施例中，r5a為氫或c1-6脂肪族。在所述實施例中，r5a選自由氫、甲基、乙基、異丙基及異丁基組成的群組。在某些所述實施例中，r5a為甲基。變量r5b為氫或經取代或未經取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，r5b為氫或經取代或未經取代的脂肪族基。在某些其它實施例中，r5b為氫或c1-6脂肪族。在所述實施例中，r5b選自由氫、甲基、乙基、異丙基及異丁基組成的群組。在某些所述實施例中，r5b為氫。變量m為0、1或2。在某些實施例中，m為0或1。在某些實施例中，m為0。在其它某些實施例中，m為1。變量a為0、1或2。在某些實施例中，a為0或1。在某些實施例中，a為0。變量n為0或1。在某些實施例中，n為0。在其它某些實施例中，n為1。在某些實施例中，a為0；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實施例中，a為0；ra為c1-6脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實施例中，a為0；ra為c1-6脂肪族；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且m為0或1。在某些實施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為-ch2-rb，且rb為苯基；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且rd為2-吡嗪基。在其它某些實施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且rd為2,5-二氯苯基。在其它某些實施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為-ch(r5a)-or5b；r5a為c1-6脂肪族；r5b為氫；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且rd為6-苯基-2-吡啶基-。在某些實施例中，式(i)化合物或其結晶形式通過式(i-1)表征：在某些其它實施例中，式(i)化合物或其結晶形式通過式(i-15)表征：在某些其它實施例中，式(i)化合物或其結晶形式通過式(i-18)表征：一般合成方法學式(i)化合物可通過使相應硼酸酯化來制備。所述硼酸化合物可通過所屬領域的一般技術人員已知的方法制備。參見例如阿達母斯(adams)等人，美國專利第5,780,454號；匹克吉爾(pickersgill)等人，國際專利公開案wo2005/097809。示范性合成路徑闡明于以下流程1中。流程1：化合物i與n-保護的氨基酸ii偶合，接著n-末端脫保護，得到化合物iii或其鹽。適合保護基(pg)的實例包括(但不限于)酰基保護基，例如甲酰基、乙酰基(ac)、琥珀酰基(suc)及甲氧基琥珀酰基；及氨基甲酸酯保護基，例如叔丁氧基羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)及芴基甲氧基羰基(fmoc)。任選地，pg為氫且不需要脫保護。肽偶合反應可如下進行：將化合物ii的羧酸部分預先轉化為活化酯或酰基鹵(例如o-(n-羥基琥珀酰亞胺)酯)，接著以化合物i處理。或者，可通過羧酸與肽偶合試劑接觸來當場制備活化酯。適合肽偶合試劑的實例包括(但不限于)碳化二亞胺試劑，例如二環己基碳化二亞胺(dcc)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(edc)；鏻試劑，例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(bop)；及脲鹽試劑，例如四氟硼酸o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(tbtu)。隨后使化合物iii與氨基封端部分偶合以得到化合物iv。如上對于化合物i與ii的偶合所述的肽偶合條件還適合于化合物iii與氨基封端部分的偶合。使硼酸部分脫保護，隨后得到化合物v。脫保護步驟優選通過在包含硼酸酯化合物iv、有機硼酸受體、低碳烷醇、c5-8烴溶劑及無機酸水溶液的雙相混合物中的轉酯化實現。可用于硼酸部分的脫保護的其它試劑包括(但不限于)bcl3、氫化鋁鋰及naio4。流程2:或者，如流程2中所示，可使偶合反應順序顛倒。因此，首先使o-保護的氨基酸vi與氨基封端部分偶合，接著酯水解以形成化合物vii。任選地，pg'為h且不需要酯水解，直接產生化合物vii。隨后如上對于流程1所述實現與化合物i的偶合及硼酸脫保護以得到化合物v。如流程3中所示，使化合物v與合適α-羥基羧酸或β-羥基羧酸反應以得到式(i)化合物。流程3：v轉化為式(i)化合物可在約40℃與約80℃之間的溫度下、使用約一摩爾當量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸、于溶劑(例如乙酸乙酯)中、在酯化條件下實現。v轉化為式(i)化合物還可如上所述使用摩爾過量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸實現。用于此轉化的其它適合溶劑的實例包括(但不限于)甲基異丁基酮、丙酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚、乙酸異丙酯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、庚烷、甲基-環己烷、叔丁基甲基醚及其混合物。溶劑的選擇部分地取決于所用α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的溶解性。選用于v轉化為式(i)化合物的溫度部分地取決于所用溶劑或溶劑混合物的沸點。v轉化為式(i)化合物可通過有機胺堿催化，例如(但不限于)三乙胺、三亞乙基二胺、吡啶、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二-叔丁基吡啶、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、四甲基胍、二氮二環[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、1,4-二氮二環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮二環[4.3.0]壬-5-烯、n,n'二異丙基乙胺或其混合物。將式v化合物及α-羥基羧酸或β-羥基羧酸在所選溶劑中一起加熱一段時間。此時段之后，允許反應混合物冷卻一段時間且通過過濾收集在冷卻后沉淀的式(i)化合物。可不控制冷卻或可通過使用冷卻裝置控制冷卻。可在此冷卻期間攪拌反應混合物。或者，還可通過冷卻、接著蒸發溶劑而自反應混合物中分離式(i)化合物。反應混合物可用式(i)化合物晶體接種以便實現沉淀。可在冷卻期間添加共溶劑，例如(但不限于)庚烷、甲基環己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或其混合物。在添加共溶劑之后，可進一步冷卻反應混合物，引起式(i)化合物沉淀。或者，一旦添加共溶劑，可隨后再次加熱反應混合物以產生均質溶液，隨后將其冷卻，引起式(i)化合物沉淀。反應混合物可用式(i)化合物晶體接種以便實現沉淀。在其它實施例中，式(i)化合物以實質純形式分離。在所述實施例中，純度為約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或約99.5％。在某些實施例中，式(i)化合物以結晶形式分離。在某些實施例中，式(i)化合物以實質結晶形式分離。在某些其它實施例中，式(i)化合物以非晶形式分離。式(i)化合物還可通過化合物v與α-羥基羧酸或β-羥基羧酸共凍干產生。這通過使包含式v化合物及摩爾過量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的水溶液經受凍干程序來實現。在某些實施例中，水溶液另外包含水可混溶的共溶劑。適合共溶劑的實例包括(但不限于)叔丁醇、甲醇、乙醇及其混合物。共凍干產生含有式(i)化合物及過量α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的組合物。用途、調配物及投藥本發明提供作為蛋白酶體的有效抑制劑的化合物。可在體外或體內測定化合物抑制蛋白酶體介導的肽水解或蛋白質降解的能力。因此，在另一方面中，本發明提供抑制細胞中的蛋白酶體的一種或一種以上肽酶活性的方法，其包含使其中蛋白酶體需要抑制的細胞與本文中所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、硼酸酯或硼酸酐接觸。本發明還提供抑制細胞增生的方法，其包含使其中需要所述抑制的細胞與本文中所述的化合物接觸。短語“抑制細胞增生”用以表示與未與抑制劑接觸的細胞相比，本發明的化合物在所接觸的細胞中抑制細胞數目或細胞生長的能力。可通過使用細胞計數器對細胞計數或通過細胞存活率(cellviability)測定(例如mtt或wst測定)評定細胞增生。在細胞處于實體生長(例如實體腫瘤或器官)的情況下，可通過(例如)測徑規測量生長且將所接觸的細胞與未接觸的細胞的生長尺寸比較來執行細胞增生的所述評定。優選地，與未接觸的細胞的生長相比，與抑制劑接觸的細胞的生長延緩至少約50％。在各種實施例中，與未接觸的細胞相比，所接觸的細胞的細胞增生被抑制至少約75％、至少約90％或至少約95％。在某些實施例中，短語“抑制細胞增生”包括與未接觸的細胞相比，接觸細胞的數目減少。因此，抑制所接觸的細胞的細胞增生的蛋白酶體抑制劑可誘導所接觸的細胞經歷生長延緩、經歷生長停滯、經歷漸進式細胞死亡(即細胞凋亡)或經歷壞死性細胞死亡。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物或其醫藥學上可接受的鹽及醫藥學上可接受的載劑的醫藥組合物。在某些實施例中，組合物還包含游離α-羥基羧酸或其鹽或β-羥基羧酸或其鹽。在所述實施例中，α-羥基羧酸或其鹽或β-羥基羧酸或其鹽與式(i)化合物的含量摩爾比在約2:1至約200:1范圍內。在各種實施例中，α羥基羧酸或其鹽或β-羥基羧酸或其鹽與式(i)化合物的含量摩爾比在約2:1至約200:1、約15:1至約80:1或約20:1至約40:1范圍內。如果這些組合物中使用本發明化合物的醫藥學上可接受的鹽時，那么鹽優選地自無機或有機酸或堿衍生。對于適合鹽的評述，參見(例如)伯格(berge)等人，藥物科學雜志(j.pharm.sci.)66:1-19(1977)及雷明頓：藥學科學與實踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者a.熱內羅(a.gennaro),利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2000。適合的酸加成鹽的非限制性實例包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。適合的堿加成鹽包括(但不限于)銨鹽；堿金屬鹽，例如鋰、鈉及鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣及鎂鹽；其它多價金屬鹽，例如鋅鹽；與有機堿(例如二環己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、叔丁胺、亞乙基二胺、乙醇胺及膽堿)所形成的鹽；及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸)所形成的鹽，等等。術語“醫藥學上可接受的載劑”在本文中用以指與接受者個體(優選為哺乳動物，更優選為人類)相容且適合于將活性劑傳遞至靶點而不終止藥劑活性的物質。(如果出現)與載劑相關的毒性或不良反應優選地與針對活性劑的預定用途的合理風險/利益比相稱。術語“載劑”、“賦形劑”或“媒劑”在本文中可互換使用，且包括如適合于所要特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑及其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、ph調節劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑及其類似物。雷明頓：藥學科學與實踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者a.熱內羅(a.gennaro),利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2000揭示用于調配醫藥學上可接受的組合物的各種載劑及其已知制備技術。斯曲克雷(strickley),藥物研究(pharmaceuticalresearch),21(2)201-230(2004)評述用于商業產品中以溶解化合物以便經口或非經腸投與的醫藥學上可接受的賦形劑。除非任何常規載劑介質與本發明的化合物不相容，例如產生任何不當生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受的組合物的任何其它組分相互作用，否則其用途涵蓋于本發明的范圍內。可充當醫藥學上可接受的載劑的物質的某些實例包括(但不限于)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷酯、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(例如磷酸鹽、碳酸鹽、氫氧化鎂及氫氧化鋁)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、無熱原質水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠狀二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖及甘露糖醇)、淀粉(例如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉)、纖維素及其衍生物(例如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(例如可可脂及栓劑蠟)、油(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、褐藻酸、等滲生理鹽水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、醇(例如乙醇、異丙醇、十六醇及甘油)、環糊精(例如羥基丙基β-環糊精及磺酸丁基醚β-環糊精)、潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、石油烴(例如礦物油及石臘油)。根據調配者的判斷，著色劑、脫模劑、涂布劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑也可存在于組合物中。本發明的醫藥組合物可通過此項技術中熟知的方法制造，尤其例如常規制粒法、混合法、溶解法、囊封法、凍干法或乳化法。組合物可以各種形式產生，包括顆粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷凍干燥、旋轉干燥或噴霧干燥粉末、非晶形粉末)、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。根據一個優選實施例，本發明組合物經調配供醫藥投與哺乳動物、優選為人類。本發明的所述醫藥組合物可經口、非經腸、通過吸入噴霧、局部、經直腸、鼻、頰內、經陰道或經由植入式儲集囊投與。如本文中所用的術語“非經腸”包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑液內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。優選地，組合物經口、靜脈內或皮下投與。本發明調配物可設計成短效型、快速釋放型或長效型。另外，化合物可以局部而非全身性方式投與，例如在腫瘤部位(例如通過注射)投與。口服液體劑型包括(但不限于)醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑(例如水或其它溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、環糊精、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。可注射制劑(例如水性或油性無菌可注射懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射制劑還可為非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(u.s.p.)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌、不揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，可注射劑制備中使用脂肪酸(例如油酸)。可注射調配物可(例如)通過細菌滯留式過濾器過濾或通過將滅菌劑以使用前可溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式并入來滅菌。經調配用于非經腸投與的組合物可通過彈丸注射或通過定時推注來注射，或可通過連續輸液來投與。口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受的賦形劑或載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、纖維素、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合劑，例如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽、交聯聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、山萮酸甘油酯及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑，例如磷酸鹽或碳酸鹽。類似類型的固體組合物還可在使用例如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物的賦形劑的軟填充型及硬填充型明膠膠囊中用作填充劑。片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可制備有包衣及外殼，例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知的其它包衣。其可任選地含有乳濁劑且還可具有使得其僅在或優先在腸道的某一部分中、任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。類似類型的固體組合物還可在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物的賦形劑的軟填充型及硬填充型明膠膠囊中用作填充劑。活性化合物還可呈具有一種或一種以上如上所述的賦形劑的微囊封形式。片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可制備有包衣及外殼，例如腸溶包衣、釋放控制型包衣及醫藥調配技術中熟知的其它包衣。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在正常實踐中，所述劑型還可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質，例如壓片潤滑劑及其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、片劑及丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。其可任選地含有乳濁劑且還可具有使得其僅在或優先在腸道的某一部分中、任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。在某些實施例中，賦形劑或載劑可包括(但不限于)硬脂酰富馬酸鈉、羧基甲基纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、滑石及硅化微晶纖維素。本發明化合物的局部或經皮投與的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受的載劑及需要時的任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑也涵蓋于本發明范圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供將化合物受控傳遞至身體的額外優勢。所述劑型可通過將化合物溶解或分配于適當介質中制造。吸收增強劑還可用以增加化合物穿過皮膚的流量。通過提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質或凝膠中來控制速率。在某些實施例中，本發明提供包含式(i)化合物及本文中描述的額外賦形劑的醫藥組合物。在某些其它實施例中，本發明提供包含式(ii)化合物及本文中描述的額外賦形劑的醫藥組合物。在某些其它實施例中，本發明提供包含式(iii)或(iv)化合物及本文中描述的額外賦形劑的醫藥組合物。在其它實施例中，本發明提供包含化合物(viii-1)的檸檬酸酯及本文中描述的額外賦形劑的醫藥組合物。在其它實施例中，本發明提供包含化合物(viii-15)的檸檬酸酯及本文中描述的額外賦形劑的醫藥組合物。在其它實施例中，本發明提供包含化合物(viii-18)的檸檬酸酯及本文中描述的額外賦形劑的醫藥組合物。在其它實施例中，本發明提供包含式(i-1)化合物或其結晶形式的醫藥組合物。在其它實施例中，本發明提供包含式(i-15)化合物或其結晶形式的醫藥組合物。在某些其它實施例中，本發明提供包含式(i-18)化合物或其結晶形式的醫藥組合物。醫藥組合物及制備所述醫藥組合物的方法的以下描述適用于如本文中描述的式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(iva)及這些式的各種實施例的化合物。醫藥組合物及制備所述醫藥組合物的方法的以下描述還適用于化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)。在一個實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物，其中式(i)化合物為實質結晶體。在另一個實施例中，醫藥組合物中的式(i)化合物為至少約95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％的結晶形式。在另一個實施例中，醫藥組合物中的式(i)化合物為結晶形式。在某些實施例中，通過使用具有低水或低水分含量的賦形劑且使用干調配方法或無水調配方法制造，本發明的醫藥調配物提供活性化合物的穩定固體口服劑型。在一個實施例中，醫藥組合物為選自由膠囊、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑組成的群組的口服醫藥劑型。在另一個實施例中，口服醫藥劑型為膠囊，其中膠囊為選自由明膠、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、魚膠及支鏈淀粉組成的群組的聚合物基膠囊。在另一個實施例中，聚合物基膠囊選自由明膠及羥丙基甲基纖維素組成的群組。在另一個實施例中，聚合物基膠囊為硬明膠膠囊。在一個實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑。在另一個實施例中，醫藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結晶形式；約97％至約99.8％的填充劑；及任選使用的至多約1.5％的潤滑劑。在另一個實施例中，醫藥組合物包含約0.25％至約2％的式(i)化合物或其結晶形式；及約98％至約99.75％的填充劑。在另一個實施例中，醫藥組合物進一步包含任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑。在另一個實施例中，以占總重量的重量百分比計，醫藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結晶形式、約86.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑。在另一個實施例中，以占總重量的重量百分比計，醫藥組合物包含約0.2％至約12％的式(i)化合物或其結晶形式、約76.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑。在某些實施例中，以占總重量的重量百分比計，式(i)化合物或其結晶形式以約0.2％至約3％的量存在于醫藥組合物中。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，式(i)化合物或其結晶形式以約0.25％至約2％的量存在于醫藥組合物中。適合填充劑包括(但不限于)粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、高密度微晶纖維素、低水分微晶纖維素、預膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物。在某些其它實施例中，填充劑選自由粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低水分微晶纖維素及其混合物組成的群組。在某些其它實施例中，填充劑為低水分微晶纖維素。在某些其它實施例中，填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組。在其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，填充劑以約97％至約99.8％的量存在。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，填充劑以約98％至約99.75％的量存在。在某些其它實施例中，當存在潤滑劑時，填充劑減少的量為存在的潤滑劑的相應百分比的量。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，填充劑以約86.5％至約99.8％的量存在。在某些實施例中，填充劑包含第一填充劑及第二填充劑。只要填充劑的總量不大于約99.8％，那么以占總重量的重量百分比計，第一填充劑以0％至約99.8％的量存在，且以占總重量的重量百分比計，第二填充劑以0％至約99.8％的量存在。在某些實施例中，只要以占總重量的重量百分比計，填充劑的總量不大于約99.8％，那么以占總重量的重量百分比計，第一填充劑以約40％至約60％的量存在，且以占總重量的重量百分比計，第二填充劑以約40％至約60％的量存在。在某些實施例中，第一填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組。在某些實施例中，第二填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組。適合潤滑劑包括(但不限于)硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯、氫化植物油、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富馬酸鈉及其混合物。在某些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，潤滑劑以至多約1.5％的量存在。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，潤滑劑以約1％的量存在。適合助流劑包括(但不限于)二氧化硅、滑石及其混合物。在某些實施例中，助流劑為滑石。在其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，助流劑以至多約5％的量存在。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，助流劑以約1％的量存在。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，助流劑以約2％的量存在。適合緩沖劑包括(但不限于)檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物。在某些實施例中，緩沖劑為檸檬酸鈉。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，緩沖劑以至多約5％的量存在。在某些其它實施例中，以占總重量的重量百分比計，緩沖劑以約2％的量存在。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；且潤滑劑當存在時為硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑；其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；且潤滑劑當存在時為硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.25％至約2％的式(i)化合物或其結晶形式；及約98％至約99.75％的填充劑；其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；且填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑、任選使用的潤滑劑、任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；潤滑劑當存在時為硬脂酸鎂；助流劑當存在時為滑石；且緩沖劑當存在時為檸檬酸鈉。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑、任選使用的潤滑劑、任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑，其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；潤滑劑當存在時為硬脂酸鎂；助流劑當存在時為滑石；且緩沖劑當存在時為檸檬酸鈉。在某些實施例中，以占總重量的重量百分比計，醫藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結晶形式、約86.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑，其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；潤滑劑當存在時為硬脂酸鎂；助流劑當存在時為滑石；且緩沖劑當存在時為檸檬酸鈉。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑；其中式(i)化合物為式(i-1)。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式、填充劑及任選使用的潤滑劑；其中式(i)化合物為式(i-1)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉及其混合物組成的群組；且潤滑劑當存在時為硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物或其結晶形式；其中式(i)化合物為(i-1)；且結晶形式為形式2。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2及低水分微晶纖維素。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2及硅化微晶纖維素。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素及硬脂酸鎂。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、微晶纖維素及硬脂酸鎂。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素及滑石。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2及預膠化淀粉。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、預膠化淀粉、滑石及硬脂酸鎂。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石及硬脂酸鎂。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂及檸檬酸鈉。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂及預膠化淀粉。在某些其它實施例中，醫藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂及羥基乙酸淀粉鈉。當式(i)化合物經受水解條件時，分子的酯部分水解，以1:1分子比率得到式(viii)化合物。使用涉及試樣制備的水解條件的分析方法，通過與已知純度的參照標準比較，測量存在于試樣中的式(viii)化合物的量(參見例如以下分析測試方法1)。使用不使試樣經受水解條件的分析方法，通過與已知純度的參照標準比較來測量存在于式(i)化合物試樣中的式(viii)化合物的量(參見例如以下分析測試方法2)。因此，以分析測試方法1測量的式(viii)化合物的量減去以分析測試方法2測量的式(viii)化合物的量得到經由式(i)化合物水解所衍生的試樣中的式(viii)化合物的量。基于式(i)化合物轉化為式(viii)化合物的1:1分子比率進行分子量換算，得到存在于試樣中的式(i)化合物的量。應了解，如上文直接描述及以下實驗部分中所述的所述分析方法以類似方式適用于如本文中所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(iva)及這些式的各種實施例的化合物中的任一者。如上文直接描述及以下實驗部分中所述的所述分析方法以類似方式適用于化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)。在某些實施例中，通過測量在使試樣經受使式(i)化合物水解為式(viii)化合物的條件之后存在的式(viii)化合物的量來測定存在于醫藥組合物中的式(viii)化合物的量。在某些實施例中，存在于醫藥組合物中的式(i-1)化合物或其結晶形式的量以式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量表示。在某些實施例中，本發明涉及包含式(i-1)化合物或其結晶形式的單位劑量醫藥組合物。在某些其它實施例中，單位劑量醫藥組合物包含式(i-1)化合物或其結晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.1mg至約3.0mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實施例中，單位劑量醫藥組合物包含式(i-1)化合物或其結晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.15mg至約2.2mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實施例中，單位劑量醫藥組合物包含式(i-1)化合物或其結晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.18mg至約0.22mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實施例中，單位劑量醫藥組合物包含式(i-1)化合物或其結晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.46mg至約0.54mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實施例中，單位劑量醫藥組合物包含式(i-1)化合物或其結晶形式，其中式(i-1)化合物以約1.80mg至約2.20mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些實施例中，以式(i-1)化合物及式(viii-1)化合物的相對分子量計，存在于醫藥組合物中的式(i-1)化合物或其結晶形式的量以式(viii-1)化合物的等同量表示。在某些實施例中，基于重量比，按約0.1mg至約3.0mg的式(viii-1)化合物測量，單位劑量醫藥組合物包含約0.143mg至約4.3mg的式(i-1)化合物或其結晶形式。在某些其它實施例中，基于重量比，按約0.15mg至約2.2mg的式(viii-1)化合物測量，單位劑量醫藥組合物包含約0.214mg至約3.15mg的式(i-1)化合物或其結晶形式。在某些其它實施例中，基于重量比，按約0.18mg至約0.22mg的式(viii-1)化合物測量，單位劑量醫藥組合物包含約0.258mg至約0.315mg的式(i-1)化合物或其結晶形式。在某些其它實施例中，基于重量比，按約0.46mg至約0.54mg的式(viii-1)化合物測量，單位劑量醫藥組合物包含約0.659mg至約0.773mg的式(i-1)化合物或其結晶形式。在某些其它實施例中，基于重量比，按約1.80mg至約2.20mg的式(viii-1)化合物測量，單位劑量醫藥組合物包含約2.58mg至約3.15mg的式(i-1)化合物或其結晶形式。在某些實施例中，本發明提供制備式(i)化合物或其結晶形式的口服醫藥劑型的方法，其中口服醫藥劑型為膠囊，所述方法包含以下步驟：(a-1)將經篩分的填充劑及經篩分的式(i)化合物或其結晶形式一起混合于袋中；(a-2)使步驟(a-1)所得混合物通過篩網，隨后摻合；(a-3)經由同一篩網篩分額外填充劑，使其通過同一袋，且在同一摻合裝置中摻合；(a-4)重復步驟(a-3)直至兩次；(a-5)獲得步驟(a-4)所得混合物，且使用膠囊填充系統將其囊封；及(a-6)按重量揀選步驟(a-5)所得膠囊。在某些實施例中，步驟(a-3)可重復三次或三次以上。當潤滑劑存在于醫藥組合物中時，本發明提供制備式(i)化合物或其結晶形式的口服醫藥劑型的方法，其中口服醫藥劑型為膠囊，所述方法包含以下步驟：(b-1)將經篩分的填充劑及經篩分的式(i)化合物或其結晶形式一起混合于袋中；(b-2)使步驟(b-1)所得混合物通過篩網，隨后摻合；(b-3)經由同一篩網篩分額外填充劑，使其通過同一袋，且在同一摻合裝置中摻合；(b-4)重復步驟(b-3)直至兩次；(b-5)將來自步驟(b-4)的混合物與經篩分的潤滑劑摻合在一起；(b-6)獲得步驟(b-5)所得混合物，且使用膠囊填充系統將其囊封；及(b-7)按重量揀選步驟(b-6)所得膠囊。在某些實施例中，步驟(b-3)可重復三次或三次以上。當額外組分(例如緩沖劑、第二填充劑或助流劑)存在于醫藥組合物中時，其可在步驟(b-1)或(b-3)的任一者中添加。醫藥組合物中的每一種組分的全部量可在一個步驟中添加或可分為重量可相等或可不相等的若干量且在個別發生的步驟(b-1)或(b-3)中添加。在某些實施例中，本發明提供制備式(i)化合物或其結晶形式的口服醫藥劑型的方法，其中口服醫藥劑型為膠囊，所述方法包含步驟：(c-1)使填充劑通過篩網，隨后置于高剪切混合裝置中；(c-2)使式(i)化合物或其結晶形式通過篩網，隨后置于同一高剪切混合裝置中；(c-3)使填充劑通過篩網，隨后置于同一高剪切混合裝置中；(c-4)使用同一高剪切混合裝置混合少于10分鐘；(c-5)獲得步驟(c-4)所得混合物，且使用膠囊填充系統將其囊封；及(c-6)按重量揀選步驟(c-5)所得膠囊。在某些實施例中，當使用高剪切混合裝置時，可通過重復步驟(c-1)或步驟(c-3)添加存在于醫藥組合物中的額外組分。在某些實施例中，上述固體口服劑型制備方法中所用的式(i)化合物選自由(i-1)、(i-15)及(i-18)組成的群組。在某些實施例中，上述固體口服劑型制備方法中所用的式(i)化合物為(i-1)。上述方法步驟可使用常規裝置及設備進行。關于評述，例如參見雷明頓：藥學科學與實踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第21版，利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2005。上述摻合步驟可在任何常規摻合裝置中進行。在某些實施例中，每一個別摻合步驟的摻合時間在約1分鐘與約45分鐘之間。在某些其它實施例中，每一個別摻合步驟的摻合時間在約1分鐘與約20分鐘之間。在某些其它實施例中，每一個別摻合步驟的摻合時間在約2分鐘與約15分鐘之間。上述混合步驟可在任何常規聚乙烯袋中進行。在某些實施例中，混合步驟進行時間在約30秒與5分鐘之間。在某些實施例中，上述混合步驟可在不銹鋼容器中進行。使用高剪切混合裝置的混合步驟可在任何常規高剪切混合裝置中進行。所述高剪切混合裝置的一個實例以實驗室高剪切制粒機(labhighsheargranulator)(密匙國際公司(keyinternational,inc.),新澤西州英格里士市(englishtown,nj))售賣。在某些實施例中，執行混合少于約10分鐘。在某些其它實施例中，執行混合少于約5分鐘。上述膠囊填充步驟可在任何常規填充系統或裝置中進行。在某些實施例中，膠囊填充系統為半自動填充系統，且可處理小批量。所述膠囊填充系統的一個實例以in-cap(埃索帕克有限責任公司(isopaklimited),英國林肯郡斯坦福(lincolnshire,stamford,unitedkingdom))售賣。在某些實施例中，膠囊填充系統為人工填充系統。所述膠囊填充裝置的一個實例以profill100(托派克公司(torpac,inc.),美國新澤西州費爾菲爾德(fairfield,nj,usa))售賣。在某些實施例中，膠囊為以(卡普蘇格爾公司(capsugel),新澤西州皮派克(peapack,nj))售賣的硬明膠膠囊。所屬領域的技術人員能選擇合適膠囊大小及顏色。在某些實施例中，膠囊具有85mg、120mg或150mg的填充重量。上述重量揀選步驟可使用任何常規重量揀選裝置或機器進行。重量揀選裝置或機器的實例以sadespbenchtoptablet及capsuleweightsorter(accompactingllc公司,美國新澤西州北不倫瑞克(northbrunswick,nj,usa))售賣。在某些實施例中，膠囊封裝于瓶、箔囊或發泡包裝中。在某些其它實施例中，膠囊封裝于熱誘導密封式高密度聚乙烯(hdpe)瓶中。在另一個實施例中，膠囊封裝于氣密密封式箔囊中。在另一個實施例中，膠囊封裝于箔-箔發泡包裝中。在某些其它實施例中，膠囊與干燥劑一起封裝。口服醫藥劑型的物理及化學穩定性可以常規方式測試，例如在不同溫度下儲存不同持續時間之后測量溶解程度、崩解時間、測定式(i)化合物降解產物。在某些其它實施例中，本發明提供非經腸使用的醫藥組合物。在某些其它實施例中，本發明提供非經腸使用或口服使用的液體醫藥組合物。在某些實施例中，式(i)化合物以類似于普拉蒙頓(plamondon)等人的wo02/059131中所述的方式調配為凍干粉末，所述參照案全文以引用的方式并入本文中。在所述實施例中，將包含α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的水性混合物凍干以形成式(i)化合物。在某些實施例中，凍干粉末還包含游離α-羥基羧酸或β羥基羧酸。優選地，游離α-羥基羧酸或β羥基羧酸化合物與式(i)化合物以約0.5:1至約100:1、更優選約5:1至約100:1范圍內的摩爾比存在于混合物中。在其中α-羥基羧酸或β羥基羧酸化合物為檸檬酸的各種實施例中，凍干粉末包含約10:1至約100:1、約20:1至約100:1或約40:1至約100:1范圍內的摩爾比的游離檸檬酸與相應硼酸酯。在某些實施例中，凍干粉末包含檸檬酸及式(i)化合物，大體上不含其它組分。然而，組合物可進一步包含一種或一種以上其它醫藥學上可接受的賦形劑、載劑、稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、膨脹劑、穩定劑、增溶劑及此項技術中熟知的其它物質。含有這些物質的醫藥學上可接受的調配物的制備描述于(例如)雷明頓：藥學科學與實踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者a.熱內羅(a.gennaro),利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2000或最新版，及斯曲克雷(strickley),藥物研究(pharmaceuticalresearch),21(2)201-230(2004)中。溶解于水性介質中后，式(i)硼酸酯化合物與相應游離硼酸化合物之間即建立平衡。在某些實施例中，在添加水性介質之后例如1-15分鐘內迅速達到平衡。平衡時存在的硼酸酯、硼酸及任何中間物質的相對濃度依賴于以下參數：例如溶液ph值、溫度、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的性質，及存在于凍干粉末中的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸與式(i)硼酸酯化合物的比率。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑。在某些其它實施例中，醫藥組合物在凍干粉末中包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑。在某些實施例中，預形成式(i)化合物。在某些其它實施例中，式(i)化合物由式(viii)的相應硼酸當場形成。在某些其它實施例中，預形成化合物(i-1)。在某些其它實施例中，化合物(i-15)由化合物(viii-15)當場形成。適合膨脹劑包括甘氨酸。在某些實施例中，存在的膨脹劑的量為約1％重量/體積(w/v)至約5％w/v。在某些其它實施例中，存在的膨脹劑的量為約3％w/v。適合緩沖劑包括檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物。在某些實施例中，緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，緩沖劑以約45mm至約65mm的濃度存在。在某些其它實施例中，緩沖劑以約50mm至約60mm的濃度存在。在某些實施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約50:1至約10:1。在某些其它實施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約30:1至約10:1。在某些其它實施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約20:1。在某些實施例中，醫藥組合物的ph值在約ph4.7與ph6.1之間。醫藥組合物的ph值可使用任何適合無機酸或有機酸調整。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，醫藥組合物包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)表示；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，醫藥組合物在凍干粉末中包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，醫藥組合物在凍干粉末中包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)表示；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，醫藥組合物在凍干粉末中包含化合物(i-1)。在某些其它實施例中，醫藥組合物在凍干粉末中包含化合物(i-1)、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些其它實施例中，醫藥組合物在凍干粉末中包含化合物(i-15)。在某些其它實施例中，醫藥組合物在凍干粉末形式中包含化合物(i-15)、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，本發明提供在凍干粉末中包含式(i-1)化合物、膨脹劑及緩沖劑的單位劑量醫藥組合物。在某些實施例中，單位劑量醫藥組合物在凍干粉末中包含式(i-1)化合物、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，式(i-1)化合物以約1mg至約10mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，式(i-1)化合物以約1mg至約5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，式(i-1)化合物以約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg或約5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，式(i-1)化合物以約3.5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，存在于單位劑量醫藥組合物中的甘氨酸的量為約0.01g至約0.50g。在某些實施例中，存在于單位劑量醫藥組合物中的甘氨酸的量為約0.03g至約0.250g。在某些實施例中，存在于單位劑量醫藥組合物中的甘氨酸的量為約0.06g至約0.125g。在某些實施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.025g至約0.125g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明提供在凍干粉末中包含式(i-15)化合物、膨脹劑及緩沖劑的單位劑量醫藥組合物。在某些實施例中，單位劑量醫藥組合物在凍干粉末中包含式(i-15)化合物、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實施例中，式(i-15)化合物以約1mg至約10mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，式(i-15)化合物以約1mg至約5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，式(i-15)化合物以約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg或約5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，式(i-15)化合物以約3.5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，存在于單位劑量醫藥組合物中的甘氨酸的量為約0.01g至約0.50g。在某些實施例中，存在于單位劑量醫藥組合物中的甘氨酸的量為約0.03g至約0.250g。在某些實施例中，存在于單位劑量醫藥組合物中的甘氨酸的量為約0.06g至約0.125g。在某些實施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在某些實施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.025g至約0.125g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫藥組合物中。在另一方面中，本發明提供將式(i)化合物制備為凍干粉末的方法；所述方法包含以下步驟：(d-1)合并以下各物以形成混合物：i.水性溶劑混合物；ii.式(i)化合物；iii.膨脹劑；及iv.緩沖劑；及(d-2)凍干混合物。在某些實施例中，式(i)化合物由式(viii)的相應化合物當場形成。因此，本發明還提供將式(i)化合物制備為凍干粉末的方法；所述方法包含以下步驟：(e-1)合并以下各物以形成混合物：i.水性溶劑混合物；ii.式(viii)化合物；iii.膨脹劑；及iv.α-羥基羧酸或其鹽，或β-羥基羧酸或其鹽，或其組合；及(e-2)凍干混合物。在某些實施例中，水性溶劑混合物除包含水外還包含一種或一種以上共溶劑。在某些實施例中，共溶劑可與水混溶。在某些其它實施例中，共溶劑為醇，包括(但不限于)乙醇、叔丁醇及其混合物。在某些其它實施例中，共溶劑為叔丁醇。在某些實施例中，水性溶劑混合物包含約1％v/v至約40％v/v醇。在某些其它實施例中，水性溶劑混合物包含約3％v/v至約10％v/v醇。在某些其它實施例中，水性溶劑混合物包含約3％v/v至約6％v/v醇。在某些其它實施例中，溶劑混合物包含約3％v/v至約6％叔丁醇。在某些其它實施例中，溶劑混合物包含約5％v/v叔丁醇。在某些實施例中，提供將化合物(i-1)制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(f-1)合并以下各物以形成混合物：i.水；ii.化合物(i-1)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(f-2)凍干混合物。在某些實施例中，提供將化合物(i-15)制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(g-1)合并以下各物以形成混合物：i.包含水及叔丁醇的水性溶劑混合物；ii.化合物(viii-15)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(g-2)凍干混合物。在某些其它實施例中，對于以上直接描述的方法，存在于水性溶劑混合物中的叔丁醇的量為約3％v/v至約6％v/v。凍干或冷凍干燥可使用任何常規凍干器或冷凍干燥器執行。在某些實施例中，凍干包含以下步驟：(i)裝載如以上制備的液體混合物，及冷凍；(ii)徐冷；(iii)第二次冷凍循環；(iv)在真空下干燥；及(v)第二次干燥。每一個步驟的溫度及時間取決于所用凍干器或冷凍干燥器。在某些實施例中，所得凍干粉末具有少于約2％的殘余水分含量。在某些其它實施例中，所得凍干粉末具有少于約1％的殘余水分含量。在另一方面中，本發明提供將式(i)化合物的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以適合于醫藥投與的水性溶劑使式(i)化合物的凍干粉末復原的步驟。適合復原溶劑包括(但不限于)水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖生理鹽水(pbs)及其混合物。在某些實施例中，復原溶劑為水、注射用水、生理鹽水及其混合物。在某些其它實施例中，復原溶劑為注射用水。復原之后，液體醫藥劑型可含有如本文中描述的濃度的式(i)化合物。在某些實施例中，提供將化合物(i-1)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以適合于醫藥投與的水性溶劑使如本文中描述的化合物(i-1)的凍干粉末復原的步驟。在某些實施例中，提供將化合物(i-1)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水或生理鹽水使如本文中描述的化合物(i-1)的凍干粉末復原的步驟。在某些實施例中，提供將化合物(i-1)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水使如本文中描述的化合物(i-1)的凍干粉末復原的步驟。在某些實施例中，提供將化合物(i-15)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以適合于醫藥投與的水性溶劑使如本文中描述的化合物(i-15)的凍干粉末復原的步驟。在某些實施例中，提供將化合物(i-15)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水或生理鹽水使如本文中描述的化合物(i-15)的凍干粉末復原的步驟。在某些實施例中，提供將化合物(i-15)的醫藥組合物制備為液體醫藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水使如本文中描述的化合物(i-15)的凍干粉末復原的步驟。在復原溶劑中復原后，式(i)化合物與式(viii)的相應硼酸之間即建立平衡。通常，添加復原溶劑之后約10-15分鐘內迅速達到平衡。平衡時存在的硼酸酯及硼酸的相對濃度依賴于溶液的ph值、溫度及α-羥基或β羥基酸化合物與硼酸化合物的比率。在另一方面中，本發明提供包含式(i)化合物及本文中描述的額外賦形劑的液體醫藥組合物。在某些實施例中，液體醫藥組合物適用于非經腸使用。在其它某些實施例中，液體醫藥組合物適用于口服使用。在所述實施例中，液體醫藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調節劑。在某些實施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約50:1至約10:1。在某些其它實施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約30:1至約10:1。在某些其它實施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約20:1。在某些實施例中，緩沖劑以約45mm至約65mm的濃度存在。在某些其它實施例中，緩沖劑以約50mm至約60mm的濃度存在。適合緩沖劑包括檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物。在某些實施例中，緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。適合張力調節劑包括(但不限于)氨基酸，例如精氨酸、組氨酸及甘氨酸；鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉；丙二醇；及其混合物。在某些實施例中，張力調節劑為丙二醇。在某些其它實施例中，張力調節劑為氯化鈉。在溶解于水性溶劑混合物中后，式(i)化合物與相應式(viii)的相應硼酸之間即建立平衡。因此，式(i)化合物或式(viii)化合物均可用于制備液體醫藥組合物。通常，在添加水性溶劑混合物之后約10-15分鐘內迅速達到平衡。平衡時存在的硼酸酯及硼酸的相對濃度依賴于溶液的ph值、溫度及α-羥基或β羥基酸化合物與硼酸化合物的比率。在某些實施例中，過量α-羥基或β羥基酸可充當穩定劑，其推動平衡移向硼酸酯。在某些實施例中，張力調節劑也可充當穩定劑。在某些實施例中，液體醫藥組合物任選地進一步包含防腐劑。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調節劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且張力調節劑當存在時為氯化鈉。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調節劑；其中：式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)表示；緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且張力調節劑當存在時為氯化鈉。在其中α-羥基羧酸或β-羥基酸為檸檬酸的某些實施例中，式(i)化合物的液體醫藥組合物包含式(i)化合物、水、檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些其它實施例中，液體醫藥組合物包含式(i)化合物、水、檸檬酸及丙二醇。在某些其它實施例中，液體醫藥組合物包含式(i)化合物(其中式(i)化合物為化合物(i-1))、水、檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉。在其中α-羥基羧酸或β-羥基酸為檸檬酸的所述實施例中，式(i)化合物的液體醫藥劑型具有約ph3與約ph7之間的ph值。在某些所述實施例中，ph值在約ph4.9與約ph6.7之間。在其它某些所述實施例中，ph值在約ph5.5與約ph6.5之間。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些實施例中，式(i)化合物的液體醫藥組合物是由儲備媒劑溶液及式(viii)化合物當場制備。在某些實施例中，儲備媒劑溶液包含水、檸檬酸、檸檬酸鈉及丙二醇。在所述實施例中，所得溶液可進一步以儲備媒劑溶液或以氯化鈉溶液稀釋以產生所要濃度的式(i)化合物的液體醫藥組合物。在另一方面中，本發明提供單位劑量液體醫藥組合物，其包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調節劑。在某些實施例中，單位劑量液體醫藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調節劑，其中式(i)化合物為化合物(i-1)。在某些實施例中，式(i)化合物以約0.5mg/ml至約3mg/ml式(viii)化合物的濃度存在于單位劑量液體醫藥組合物中。在某些其它實施例中，式(i)化合物以約1mg/ml式(viii)化合物的濃度存在于單位劑量液體醫藥組合物中。在其中式(i)化合物為化合物(i-1)的某些其它實施例中，單位劑量液體醫藥組合物中的化合物(i-1)以約0.5mg/ml至約3mg/ml式(viii-1)化合物的濃度存在。在其中式(i)化合物為化合物(i-1)的某些其它實施例中，單位劑量液體醫藥組合物中的化合物(i-1)以約1mg/ml式(viii-1)化合物的濃度存在。在其中式(i)化合物為化合物(i-15)的某些其它實施例中，單位劑量液體醫藥組合物中的化合物(i-15)以約1mg/ml式(viii-15)化合物的濃度存在。在某些實施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量液體醫藥組合物中。在某些實施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.025g至約0.125g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量液體醫藥組合物中。在某些實施例中，氯化鈉以約0.0045g至約0.09g的量存在于單位劑量液體醫藥組合物中。在某些實施例中，氯化鈉以約0.01g至約0.04g的量存在于單位劑量液體醫藥組合物中。在單位劑量液體醫藥組合物的某些實施例中，醫藥組合物冷凍儲存直至使用。在另一方面中，本發明提供將式(i)化合物制備為單位劑量液體醫藥組合物的方法，所述方法包含以下步驟：(h-1)將緩沖劑溶解于水性溶劑中；(h-2)將式(i)化合物或其結晶形式溶解于步驟(h-1)所得混合物中；(h-3)將張力調節劑溶解于步驟(h-2)所得混合物中；(h-4)再添加水性溶劑至所需批料體積；及(h-5)以一定量的步驟(h-4)所得混合物填充小瓶。在某些實施例中，在步驟(h-5)之后將小瓶蓋上。在某些其它實施例中，在步驟(h-5)之前將氮氣鼓泡穿過混合物。在某些其它實施例中，在步驟(h-5)之后，在加蓋之前，可以氮氣覆蓋小瓶中的液體。在某些實施例中，式(i)化合物由式(viii)化合物當場形成。在所述實施例中，在步驟(h-2)中，將式(viii)化合物或其結晶形式添加至混合物中。在某些實施例中，在步驟(h-2)中添加α-羥基酸或β-羥基酸。在某些其它實施例中，α-羥基酸或β-羥基酸在步驟(h-1)中作為緩沖劑存在。本發明醫藥組合物優選經調配以便投與患有蛋白酶體介導的病癥或處于顯現或經歷蛋白酶體介導的病癥的復發的風險中的患者。如本文中所用，術語“患者”意指動物、優選為哺乳動物、更優選為人類。本發明的優選醫藥組合物為調配成經口、靜脈內或皮下投與的那些醫藥組合物。然而，含有治療有效量的本發明化合物的上述任何劑型完全在常規實驗的范圍內且因此完全在本發明的范圍內。在某些實施例中，本發明的醫藥組合物可進一步包含其它治療劑。在某些實施例中，所述其它治療劑為通常投與患有所治療的疾病或病狀的患者的治療劑。“治療有效量”意指足以使蛋白酶體活性或蛋白酶體介導的病癥的嚴重程度產生可檢測的降低的量。所需要的蛋白酶體抑制劑的量將取決于抑制劑對于給定細胞類型的有效性及治療病癥所需的持續時間。還應了解任何特定患者的特定劑量及治療方案將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合、治療醫師的判斷及所治療的特定疾病的嚴重程度。存在于本發明組合物中的額外治療劑的量通常將不超過包含那種治療劑作為唯一活性劑的組合物中正常情況下將投與的量。優選地，額外治療劑的量的范圍為正常情況下存在于包含那種藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量的約50％至約100％內。在另一方面中，本發明提供治療患有蛋白酶體介導的病癥或處于顯現或經歷蛋白酶體介導的病癥的復發的風險中的患者的方法。如本文中所用，術語“蛋白酶體介導的病癥”包括蛋白酶體表達或活性的增加所引起或以蛋白酶體表達或活性的增加為特征或需要蛋白酶體活性的任何病癥、疾病或病狀。術語“蛋白酶體介導的病癥”還包括其中抑制蛋白酶體活性有利的任何病癥、疾病或病狀。舉例來說，本發明化合物及醫藥組合物適用于治療經由蛋白酶體活性所調控的蛋白質(例如nfκb、p27kip、p21waf/cip1、p53)所介導的病癥。相關病癥包括炎癥性病癥(例如類風濕性關節炎、炎癥性腸道疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、骨關節炎、皮膚病(例如異位性皮炎、牛皮癬))、血管增生病癥(例如動脈粥樣硬化、再狹窄)、增生性眼病(例如糖尿病性視網膜病)、良性增生性病癥(例如血管瘤)、自身免疫疾病(例如多發性硬化癥、組織及器官排斥反應)以及與感染相關的炎癥(例如免疫反應)、神經退化性病癥(例如阿茲海默氏癥(alzheimer'sdisease)、帕金森氏癥(parkinson'sdisease)、運動神經元疾病、神經病變性疼痛、三聯體重復病癥、星形細胞瘤及因酒精性肝病所致的神經退化)、缺血性損傷(例如中風)及惡病質(例如伴隨各種生理性及病理性病況(例如神經損傷、禁食、發燒、酸毒癥、hiv感染、癌癥折磨及某些內分泌病)的肌肉蛋白分解加速)。本發明的化合物及醫藥組合物尤其適用于治療癌癥。如本文中所用，術語“癌癥”是指以不受控制或調節異常的細胞增生、細胞分化減少、侵入周圍組織的不當能力及/或在異位位點處建立新生體的能力為特征的細胞性病癥。術語“癌癥”包括(但不限于)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語“癌癥”涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及血管的疾病。術語“癌癥”進一步涵蓋原發性及轉移性癌癥。可用所揭示的蛋白酶體抑制劑或醫藥組合物治療的實體腫瘤的非限制性實例包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性及雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括(例如)轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括(例如)非小細胞肺癌(nsclc)、細支氣管肺泡癌(bac)及肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)進行性上皮或原發性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括(例如)頭及頸的鱗狀細胞癌；黑色素瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦腫瘤，包括(例如)神經膠質瘤、間變性少枝膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤及成人間變性星形細胞瘤；骨癌；及軟組織肉瘤。可用所揭示的蛋白酶體抑制劑或醫藥組合物治療的惡性血液病的非限制性實例包括急性骨髓性白血病(aml)；慢性骨髓性白血病(cml)，包括加速cml及cml急變期(cml-bp)；急性淋巴母細胞白血病(all)；慢性淋巴細胞白血病(cll)；霍奇金氏病(hodgkin'sdisease；hd)；非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)，包括濾泡性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤；b細胞淋巴瘤；t細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(mm)；沃爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合癥(mds)，包括難治性貧血(ra)、伴環狀鐵粒幼紅細胞的難治性貧血(rars)、伴原始細胞增多的難治性貧血(raeb)及轉變中的raeb(raeb-t)；及骨髓增生性綜合癥。在某些實施例中，本發明化合物或醫藥組合物用以治療患有癌癥或處于顯現或經歷癌癥的復發的風險中的患者，所述癌癥選自由多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤組成的群組。在某些實施例中，本發明的蛋白酶體抑制劑或醫藥組合物結合其它治療劑投與。所述其它治療劑也可抑制蛋白酶體，或可通過不同機制操作。在某些實施例中，其它治療劑為通常投與患有所治療的疾病或病狀的患者的治療劑。本發明的蛋白酶體抑制劑可與其它治療劑以單一劑型或以分開劑型投與。當以分開劑型投與時，其它治療劑可在投與本發明的蛋白酶體抑制劑之前、同時或之后投與。在某些實施例中，式(i)的蛋白酶體抑制劑或式(i)化合物的醫藥組合物結合抗癌劑投與。如本文中所用，術語“抗癌劑”是指出于治療癌癥的目的投與患有癌癥的個體的任何藥劑。dna破壞性化學治療劑的非限制性實例包括拓撲異構酶i抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、喜樹堿(camptothecin)及其類似物或代謝物及阿霉素(doxorubicin))；拓撲異構酶ii抑制劑(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)及柔紅霉素(daunorubicin))；烷基化劑(例如美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、異環磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)、達卡巴嗪(decarbazine)、甲氨喋呤(methotrexate)、絲裂霉素c(mitomycinc)及環磷酰胺)；dna插入劑(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin))；dna插入劑及自由基產生劑(例如博來霉素(bleomycin))；及核苷模擬劑(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)及羥基脲)。干擾細胞復制的化學治療劑包括：紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)及相關類似物；長春新堿(vincristine)、長春花堿(vinblastin)及相關類似物；沙力度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及相關類似物(例如cc-5013及cc-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinibmesylate)及吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；nf-κb抑制劑，包括iκb激酶抑制劑；與癌癥中過度表達的蛋白質結合且由此下調細胞復制的抗體(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)及貝伐株單抗(bevacizumab))；及已知在癌癥中上調、過度表達或活化的蛋白質或酶的其它抑制劑，所述蛋白質或酶的抑制使細胞復制下調。為了更完全理解本發明，闡明以下制備及測試實例。這些實例說明制造或測試特定化合物的方法，且不應理解為以任何方式限制本發明的范圍。實例縮寫dcm二氯甲烷dipean,n'-二異丙基乙基胺dmfn,n'-二甲基甲酰胺edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽etoac乙酸乙酯h小時hplc高效液相色譜mibk甲基異丁基酮pes聚醚砜tbtu四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲tfa三氟乙酸thf四氫呋喃hobt1-羥基苯并三唑lcms液相色譜質譜min分鐘一般方法1hnmr：在環境溫度下、經由以400mhz操作的joelecx-400nmr光譜儀獲得光譜。將所得fid轉移至pc且使用acornnmr公司的nutsnmr處理軟件處理。化學位移是參照dmso溶劑(2.50ppm)。通過將約0.75ml的dmso-d6添加至nmr管中來制備溶劑空白。獲得溶劑空白的1h光譜之后，添加試樣且使其完全溶解。質譜術：經由thermo-finniganlcqdeca-xp離子阱質譜儀進行質譜分析研究。在5kv的高電壓、35arb的鞘氣流速、275℃的毛細管溫度、9v的毛細管電壓及35v的管透鏡補償電壓下、以正模式與反模式二者使用電噴霧離子源。將分析物溶解于乙腈中以產生0.5mg/ml溶液。lc-質譜流動分析是使用agilent1100hplc系統。泵流速為1.0毫升/分鐘。將10μl每種試樣溶液從自動取樣器注入到t形接頭中。從t形接頭將約2％溶液輸入到質譜儀中。x射線粉末衍射(xrpd)：經由以下任一者獲得x射線粉末衍射圖案：i)brukeraxsd8advance衍射儀。使用0.05°2θ的步長及2秒的步進時間、以連續掃描模式收集2.9°至29.6°2θ角范圍內的數據。在周圍條件下操作試樣且使用未經研磨的原樣粉末制備為平板樣本；或ii)panalyticalx'pertpro衍射儀。使用利用optix長細焦點源所產生的cu輻射來分析每一個樣本。使用橢圓形傾斜式多層鏡來使所述源的cukαx射線聚焦穿過樣本且至檢測器上。將樣本夾在3-微米厚膜之間，分析透射幾何形狀，且旋轉以優化定向統計。使用光束截捕器來使空氣散射所產生的背景最小化。不使用氦及抗擴散延伸。索勒縫隙(sollerslit)用于入射及衍射束以使軸向發散最小化。使用軸向發散最小化的掃描位置來收集衍射圖案。使用定位于距樣本240mm的掃描位置敏感性檢測器(x'celerator)來收集衍射圖案。分析之前，分析硅樣本(nist標準參考物質640c)以檢驗硅111峰的位置。差示掃描量熱法(dsc)：經由以下任一者收集差示掃描量熱法(dsc)數據：i)配備有50位置自動取樣器的tainstrumentsq100差示掃描量熱計。能量及溫度校準標準為銦。在25℃與300℃之間，將試樣以每分鐘10℃的速率加熱。掃描期間，在試樣上維持以每分鐘50ml流動的凈化氮氣。分析1mg與3mg之間的試樣。將所有試樣碾壓于以密閉方式密封的鋁盤中，其具有針孔以減緩溶劑蒸氣所積累的壓力；或ii)tainstruments差示掃描量熱計2920。將試樣置于鋁dsc盤中且精確地記錄重量。將敞口盤以蓋子覆蓋且隨后碾壓。使試樣室在25℃下平衡，且在氮氣凈化下、以10℃/分鐘的速率加熱。銦金屬用作校準標準。熱解重量分析(tga)：經由以鎳/亞鋁美爾(nickel/alumel)校準且以每分鐘10℃的掃描速率操作的tainstrumentsq500熱解重量分析儀收集熱解重量分析(tga)數據。測量期間，在試樣上維持以每分鐘60ml流動的凈化氮氣。通常將5mg至15mg的試樣裝載至預稱皮重的鉑坩堝上。實例1：合成4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)步驟1：2,5-[(二氯苯甲酰基)氨基]乙酸歷時45分鐘，向naoh(12g，300mmol)及甘氨酸(18g，239mmol)于水(120ml)中的混合物中逐滴添加2,5-二氯苯甲酰氯(10g，48mmol)于thf(15ml)中的溶液，保持內部溫度低于約25℃。在1小時之后，將混合物以2.0mhcl(125ml)酸化，保持內部溫度低于約5℃。通過真空過濾收集所得沉淀物。使粗產物自水中再結晶以得到呈白色結晶固體狀的2,5-[(二氯苯甲酰基)氨基]乙酸(6.1g，52％)。mp173.3℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):12.72(bs,1h),8.89(t,j＝6.0hz,1h),7.54(m,2h),7.48(m,1h),3.93(d,j＝6.0hz)。13cnmr(75mhz,dmso-d6,δ):41.6,129.3,129.6,131.4,132.2,138.2,171.4,165.9。ms(m/z):[m+h]c9h8cl2no3的計算值248.0；實驗值248.0；[m+na]c9h7cl2nnao3的計算值270.0；實驗值270.2。還經由以下程序制備2,5-[(二氯苯甲酰基)氨基]乙酸：向甘氨酸(21.5g，286mmol)于水(437ml)中的混合物中添加2.0mnaoh(130ml)且將所得溶液冷卻至0℃。以使得內部溫度維持于0±1℃的速率逐滴添加2,5-二氯苯甲酰氯(50.0g，239mmol)于thf(75ml)中的溶液。在添加期間，經由2.0mnaoh滴定、使用ph控制器將ph值控制在11.0±0.2。完成添加之后，將混合物在0±1℃下再攪拌2小時。隨后將混合物以2.0mhcl(176ml)酸化至2.5的最終ph值。通過過濾收集所得沉淀物，以冷水(125ml)洗滌，且在45℃下、在真空烘箱中干燥以得到呈白色固體狀的2,5-[(二氯苯甲酰基)氨基]乙酸(57.6g，97.3％)。步驟2：2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺向內部溫度低于約5℃的2,5-[(二氯苯甲酰基)氨基]乙酸(6.10g，24.6mmol)及tbtu(8.34g，26.0mmol)于dmf(40ml)中的溶液中添加(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基]丁-1-胺·tfa(9.35g，24.7mmol)。隨后歷時2小時逐滴添加dipea(13ml，75mmol)，保持內部溫度低于約5℃。40分鐘之后，以etoac(90ml)稀釋混合物，以5％nacl(150ml)洗滌，以10％nacl洗滌兩次(2×40ml)，以2％k2co3洗滌一次(1×40ml)，以1％h3po4洗滌一次(1×40ml)，且以10％nacl洗滌一次(1×40ml)。將所得有機層濃縮為稠油狀物，以庚烷(40ml)稀釋且蒸發以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，其未經純化而用于下一步驟。步驟3：n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)向2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(12.2g，24.6mmol)于甲醇/己烷(1:1)(250ml)中的溶液中添加1nhcl(30ml，30mmol)及(2-甲基丙基)硼酸(6.5g，64mmol)。將反應混合物攪拌過夜。分離各相且以額外庚烷(2×55ml)洗滌甲醇層兩次。將所得有機層濃縮至約10ml且在2.0mnaoh(30ml)與dcm(25ml)之間分配。以額外2.0mnaoh(5ml)洗滌dcm層一次。隨后將堿性水層合并，以dcm洗滌兩次(2×25ml)且以1mhcl(60ml)酸化。以dcm(40ml)稀釋所得混合物，分離各層，且以dcm(3×10ml)洗滌所得水層三次。經mgso4(25g)干燥經合并的dcm萃取物且蒸發至稠油狀物。以庚烷(50ml)使產物沉淀且通過過濾收集以產生呈白色固體狀的n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(6.6g，74％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):8.93(t,j＝6.0hz,1h),8.68(bs,1h),7.63(m,1h),7.52(m,2h),4.00(d,j＝6.0hz,2h),2.62(m,1h),1.59(m,1h),1.33(m,1h),1.24(m,1h),0.81(d,j＝5.9hz,6h)。13cnmr(125mhz,dmso-d6,δ):23.2,25.8,40.1,40.7,43.0,129.0,130.0,131.0,137.5,165.0,172.5。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c42h52b3cl6n6o9的計算值1027.2；實驗值1027.3；[m+na]c42h51b3cl6n6nao9的計算值1049.2；實驗值1049.5。步驟4：4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式1：向內部溫度為約74℃的檸檬酸(2.75g，14.3mmol)于etoac(85ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(5.00g，4.87mmol)。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且攪拌混合物過夜。通過過濾收集所得沉淀物以產生呈結晶固體狀的2,2'-{2-[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4,4-二基}二乙酸形式1(6.65g，88％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ110℃):10.08(s,1h),8.69(s,1h),7.61(s,1h),7.52(d,j＝1.3hz,2h),4.26(d,j＝5.5hz,2h),2.70(q,j＝14.5hz,4h),2.70(bs,1h),1.72(sept,j-6.5hz,1h),1.42(ddd,j＝5.2hz,j＝8.6hz,j＝13.9hz,1h),1.28(ddd,j＝5.3,j＝9.4hz,j＝14.3hz,1h),0.91(dd,j＝3.3hz,j＝6.6hz,6h)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c20h23bcl2n2nao9的計算值539.1；實驗值539.1。i-1形式1的xrpd數據展示于圖1及表1中。2θ角(°)強度％6.4411008.30429.510.351911.6195.112.69513.615.07728.216.35228.717.50416.318.231619.08621.420.40511.721.2317.621.9167.625.37115.227.5886.2表1：i-1形式1的xrpd數據i-1形式1的差示掃描量熱法(dsc)數據展示于圖2中。曲線圖以起始溫度為191.8℃且熔融溫度為198.8℃的吸熱轉變為特征。對應于分解的第二次吸熱轉變具有225℃的起始溫度。這些溫度具有±5℃的誤差。i-1形式1的熱解重量分析(tga)數據展示于圖2中。所述曲線圖描繪試樣重量損失百分比與溫度的關系圖，溫度變化速率為約10℃/min。當溫度自50℃變化至200℃時，重量損失表示試樣重量損失約0.72％。這些溫度具有±5℃的誤差。形式2：向內部溫度為約74℃的檸檬酸(10.1g，52.6mmol)于etoac(300ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(20.0g，19.5mmol)于etoac(60ml)中的溶液。將溶液緩慢冷卻(約0.33℃/min)直至內部溫度為約60℃且將混合物攪拌3小時。將所得漿液緩慢冷卻(速率為約0.12℃/min)直至內部溫度為約25℃且將混合物攪拌過夜。通過過濾收集所得沉淀物以產生呈結晶固體狀的4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2(26.7g，98％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ110℃):10.08(s,1h),8.69(s,1h),7.61(s,1h),7.52(d,j＝1.3hz,2h),4.26(d,j＝5.5hz,2h),2.70(q,j＝14.5hz,4h),2.70(bs,1h),1.72(sept,j-6.5hz,1h),1.42(ddd,j＝5.2hz,j＝8.6hz,j＝13.9hz,1h),1.28(ddd,j＝5.3,j＝9.4hz,j＝14.3hz,1h),0.91(dd,j＝3.3hz,j＝6.6hz,6h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6,δ100℃):21.65,23.34,25.09,38.39,38.98,42.07,76.25,128.97,129.14,130.94,131.48,131.73,137.05,165.44,170.23,175.74,177.43。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c20h23bcl2n2nao9的計算值539.1；實驗值539.1。4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2還通過在60℃下將檸檬酸(21g，0.11mmol)于thf(80ml)中的溶液添加至n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(40g，0.11mmol)于thf(80ml)中的溶液中來制備。隨后將溶液通過形式2晶體(400mg)接種。在60℃下攪拌30分鐘之后，歷時9小時添加etoac(400ml)。etoac添加完成之后，歷經5小時將溫度降低至20℃。過濾所得懸浮液以收集呈結晶固體狀的4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2(40g，70％)。4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2還使用表2中所述的條件、以相同的一般方式制備。溶劑起始溫度接種溫度i-1形式2的分離產率乙腈80℃未接種77％mibk80℃未接種80％2-甲基四氫呋喃80℃60℃72％表2：制備i-1形式2的額外條件4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2還通過溶于丙酮中、接著添加etoac作為反溶劑來制備。i-1形式2的xrpd數據展示于圖3及表3中。2θ角(°)強度％5.8171007.61493.411.57571.111.89667.112.57124.314.4332.216.68965.817.36217.818.23253.919.59677.619.95963.820.37636.220.99832.221.540.121.76443.422.40777.623.1233.623.90126.324.40220.424.88219.725.76419.126.46439.527.34721.727.6517.127.97916.429.4120.4表3：i-1形式2的xrpd數據i-1形式2的差示掃描量熱法(dsc)數據展示于圖4中。曲線圖以起始溫度為206.5℃且熔融溫度為219.9℃的吸熱轉變為特征。對應于分解的第二次吸熱轉變具有225℃的起始溫度。這些溫度具有±5℃的誤差。i-1形式2的熱解重量分析(dsc)數據展示于圖4中。所述曲線圖描繪試樣重量損失百分比與溫度的關系圖，溫度變化速率為約10℃/分鐘。當溫度自50℃變化至200℃時，重量損失表示試樣重量損失約1.1％。這些溫度具有±5℃的誤差。實例1a：替代性合成4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2將1.2微米過濾etoac(18.9kg)及無水檸檬酸(0.561kg，2.9mol)裝入配備有機械攪拌器、滴液漏斗、溫度指示器及加熱/冷卻控制單元的50l玻璃反應器(在氮氣下)中。將混合物加熱至71℃且產生溶液。使用管線內過濾器(1.2微米)將溶解于etoac(4.0kg)中的n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(1.109kg，3.1mol)澄清，且在攪拌(193rpm)下歷時20分鐘將溶液添加至反應混合物中，同時維持73℃至75℃的溫度。將攪拌減少至96rpm且如下冷卻混合物：(1)將混合物在73℃-75℃下保持25分鐘；(2)以約5℃/30min的速率將混合物逐步冷卻至40℃；(3)在攪拌下讓混合物自由地冷卻至環境溫度過夜。隨后通過過濾分離產物，在過濾器上以1.2微米過濾etoac(2×1.2kg)洗滌，且在真空下、在40-41℃下干燥過夜(22小時)，得到1.458kg(92％)標題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6,δ):12.13(s,2h),10.69(s,1h),9.11(t,j＝5.6hz,1h),7.66(t,j＝1.2hz,1h),7.56(d,j＝1.2hz,2h),4.27(bs,2h),2.9-2.55(m,5h),1.67(bs,1h),1.4-1.15(bs,2h),0.86(d,j＝6.4hz,6h)。化合物(i-1)形式2的xrpd數據展示于圖7及表6中。表6化合物(i-1)形式2的差示掃描量熱法(dsc)數據展示于圖8中。所述曲線圖以兩個吸熱轉變為特征；第一個具有約231.3℃的熔融溫度，且第二個具有約239.9℃的熔融溫度。這些溫度具有±5℃的誤差。實例2：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-2)向內部溫度為約60℃的乙醇酸(0.041g，0.54mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.199g，0.19mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.215g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c22h35bcl2n3o5的計算值502.2；實驗值502.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c16h18bcl2n2o5的計算值399.1；實驗值399.0。實例3：合成{(4s)-2-[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]-乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基}乙酸(i-3)向內部溫度為約60℃的l-蘋果酸(0.0958g，0.714mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.239g，0.233mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的{(4s)-2-[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]-乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基}乙酸(0.307g，96％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c24h37bcl2n3o7的計算值560.1；實驗值560.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c18h20bcl2n2o7的計算值457.1；實驗值457.1。實例4：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-環己基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-4)向內部溫度為約60℃的(s)-六氫扁桃酸(0.0881g，0.557mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-環己基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.251g，93％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c28h45bcl2n3o5的計算值584.3；實驗值584.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c22h28bcl2n2o5的計算值481.1；實驗值481.1。實例5：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-5)向內部溫度為約60℃的2-羥基異丁酸(0.0567g，0.545mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.255g，96％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c24h39bcl2n3o5的計算值530.2；實驗值530.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c18h22bcl2n2o5的計算值427.1；實驗值427.0。實例6：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-6)向內部溫度為約60℃的(r)-扁桃酸(0.168g，1.10mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.382g，0.37mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過過濾收集所得沉淀物以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.343g，65％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):10.88(s,1h),9.22(m,1h),7.68-7.27(m,8h),5.15(s,1h),4.33(d,j＝6.0hz,2h),2.8-2.76(m,1h),1.71-1.62(m,1h),1.50-1.28(m,2h),0.89(m,6h)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c28h39bcl2n3o5的計算值578.2；實驗值578.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c22h22bcl2n2o5的計算值，475.1；實驗值475.1。實例7：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-7)向內部溫度為約70℃的l-乳酸(0.675g，7.34mmol)于etoac(3.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(2.50g，2.43mmol)于etoac(7.5ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約60℃。30分鐘之后，添加庚烷(11.5ml)直至溶液變得混濁。將懸浮液加熱直至內部溫度為70℃或約為70℃，此時產生均質溶液。將溶液以0.17℃/min的速率冷卻直至內部溫度為約30℃，隨后使其自由地冷卻直至內部溫度為約0℃。通過過濾收集所得沉淀物以產生呈白色結晶固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(2.32g，81％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c23h37bcl2n3o5的計算值515.9；實驗值516.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c17h20bcl2n2o5的計算值413.1；實驗值413.0。i-7的xrpd數據展示于圖5及表4中。表4：i-7的xrpd數據實例8：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-8)向內部溫度為約60℃的(s)-3-羥基丁酸(0.0598g，0.566mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.225g，95％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):10.45(s,1h),9.11(t,j＝6.0hz,1h),7.65(m,1h),7.55(m,2h),4.21(d,j＝6.0hz,2h),3.98-3.90(m,1h),2.51(m,1h),2.33(dd,j1＝19.2hz,j＝2.7hz,1h),2.24-2.21(m,1h),1.61-1.52(m,1h),1.33-1.19(m,2h),1.07-1.04(m,3h),0.84(m,6h)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c24h39bcl2n3o5的計算值530.2；實驗值530.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c18h22bcl2n2o5的計算值427.1；實驗值427.1。實例9：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-9)向內部溫度為約60℃的β-羥基異戊酸(0.0841g，0.712mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.260g，0.253mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約26℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.266g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c25h41bcl2n3o5的計算值544.3；實驗值544.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c19h24bcl2n2o5的計算值441.1；實驗值441.0。實例10：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-叔丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]-2,5-二氯苯甲酰胺(i-10)向內部溫度為約60℃的(s)-2-羥基-3,3-二甲基丁酸(0.0712g，0.553mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-叔丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]-2,5-二氯苯甲酰胺(0.245g，97％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c26h43bcl2n3o5的計算值558.3；實驗值558.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c20h26bcl2n2o5的計算值455.1；實驗值455.0。實例11：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丙基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-11)向內部溫度為約60℃的(s)-2-羥基-3-甲基丁酸(0.0659g，0.558mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丙基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.246g，99％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c19h25bcl2n2nao5的計算值465.1；實驗值465.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c19h24bcl2n2o5的計算值441.1；實驗值441.0。實例12：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-12)向內部溫度為約60℃的2-羥基異己酸(0.0752g，0.569mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.253g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c20h27bcl2n2nao5的計算值479.1；實驗值479.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c20h26bcl2n2o5的計算值455.1；實驗值455.1。實例13：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-13)向內部溫度為約60℃的水楊酸(0.0758g，0.549mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過過濾收集所得沉淀物以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-1,3,2-苯并二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.198g，78％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c21h21bcl2n2nao5的計算值485.1；實驗值485.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c21h20bcl2n2o5的計算值461.1；實驗值461.0。i-13的xrpd數據展示于圖6及表5中。表5：i-13的xrpd數據實例14：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(5-氧代-4,4-二苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-14)向內部溫度為約60℃的二苯基乙醇酸(0.126g，0.552mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(5-氧代-4,4-二苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.291g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c28h27bcl2n2nao5的計算值575.1；實驗值575.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c28h26bcl2n2o5的計算值551.1；實驗值551.1。實例15：合成2,2'-{2-[(1r)-3-甲基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4,4-二基}二乙酸(i-15)向內部溫度為約74℃的檸檬酸(0.257g，1.34mmol)于etoac(7.4ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.500g，0.455mmol)。使所得溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且蒸發以產生呈白色固體狀的2,2'-{2-[(1r)-3-甲基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4,4-二基}二乙酸(0.730g，99％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c31h45bn5o9的計算值642.3；實驗值642.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c25h28bn4o9的計算值539.2；實驗值539.2。實例16：合成n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(i-16)向內部溫度為約60℃的(r)-扁桃酸(0.0738g，0.485mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.178g，0.162mmol)。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過過濾收集所得沉淀物以產生呈白色固體狀的n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(0.195g，80％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c27h29bn4nao5的計算值523.2；實驗值523.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c27h28bn4o5的計算值499.2；實驗值499.2。實例17：合成n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(i-17)向內部溫度為約60℃的(s)-3-羥基丁酸(0.0509g，0.489mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.179g，0.163mmol)。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃且通過蒸發去除溶劑以產生呈白色固體狀的n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(0.213g，96％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c23h29bn4nao5的計算值475.2；實驗值475.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c23h28bn4o5的計算值451.2；實驗值451.1。實例18：制備4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)的調配物供非經腸或經口投與調配物a：將90ml水及檸檬酸一水合物(0.08g)裝入容器中且添加檸檬酸鈉二水合物(1.5g)且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2(0.142g)且攪拌混合物直至獲得溶液。向此溶液中添加氯化鈉(0.45g)，且使用2nhcl將ph值調整至ph5.45。以水調整所得溶液的最終體積至100ml且經由0.2μmpes膜過濾以產生調配物a，將其在-20℃下儲存。如同調配物a制備調配物b，只是使用2nnaoh將ph值調整至ph6.2。調配物c：將90ml水及檸檬酸一水合物(0.08g)裝入容器中，添加檸檬酸鈉二水合物(1.5g)及丙二醇(1.0g)且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2(0.142g)且攪拌混合物直至獲得溶液。使用2nnaoh將ph值調整至6.2，且所得溶液的最終體積以水調整至100ml且經由0.2μmpes膜過濾以產生調配物c，將其在-20℃下儲存。實例19：當場制備4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)的調配物供非經腸或經口投與儲備調配物媒劑：將約160ml水及檸檬酸一水合物(0.714g)裝入容器中且添加檸檬酸鈉二水合物(2.24g)且攪拌直至溶解。向此溶液中添加丙二醇(2.0g)，且攪拌混合物直至獲得均質溶液。最終ph值為ph5.14。所得溶液的最終重量以水調整至200g(假定密度為1g/ml)且經由0.2μmpes膜濾器單元過濾且在約2℃與約8℃之間的溫度下儲存。儲備調配物(1mg/ml)：向容器中添加0.105克(約95.4％純度)n,n',n”-{環硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)。向其中添加約90g儲備調配物媒劑，且將所得混合物避光攪拌48小時。最終ph值為ph5.12。所得溶液的最終重量以儲備調配物媒劑調整至100g(假定密度為1g/ml)且經由0.2μmpes膜濾器單元過濾且在約2℃與約8℃之間的溫度下避光儲存。調配物d：在使用之前，將儲備調配物以儲備調配物媒劑稀釋至0.05mg/ml及0.1mg/ml的濃度。調配物e：在使用之前，將儲備調配物以0.9％氯化鈉溶液稀釋至0.05mg/ml及0.1mg/ml的濃度。實例20：20s蛋白酶體測定在384孔黑色微量滴定盤中，在37℃下向1μl溶解于dmso中的測試化合物中添加25μl含有人類pa28活化劑(波士頓生物化學公司(bostonbiochem)，最終12nm)與ac-wla-amc(β5選擇性底物)(最終15μm)的測定緩沖劑，接著在37℃下添加25μl含有人類20s蛋白酶體(波士頓生物化學公司，最終0.25nm)的測定緩沖劑。測定緩沖劑由20mmhepes、0.5mmedta及0.01％bsa(ph7.4)組成。經由bmggalaxy酶標儀(37℃，激發380nm，發射460nm，增益20)追蹤反應。計算相對于0％抑制(dmso)及100％抑制(10μm硼替佐米)對照的抑制百分比。實例21：抗增生測定在96孔細胞培養盤的孔中接種補充有10％胎牛血清(英杰生命技術公司(invitrogen))的100μl合適細胞培養基(對于hct-116為mccoy's5a,英杰生命技術公司)中的hct-116(1000)或其它腫瘤細胞且在37℃下培育過夜。將測試化合物添加至孔中且將盤在37℃下培育96小時。將mtt或wst試劑(10μl,羅氏公司(roche))如制造商所說明添加至每個孔中且在37℃下培育4小時。對于mtt而言，將代謝的染料根據制造商說明書(羅氏公司)溶解過夜。使用分光光度計(分子裝置公司(moleculardevices))、對于mtt以595nm(主要)及690nm(參考)且對于wst以450nm讀取每個孔的光密度。對于mtt而言，自主要波長的值減去參考光密度值。使用dmso對照設定至100％的值計算抑制百分比。實例22：體內腫瘤功效模型使用1ml263/8-號針(貝克頓-迪金森公司(bectondickinson)ref#309625)將100μlrpmi-1640培養基中的剛分離的hct-116(2-5×106)或其它腫瘤細胞在無菌條件下注入雌性cd-1裸鼠(5-8周齡，查理士河(charlesriver))的右背側的皮下間隙內。或者，某些異種移植物模型需要腫瘤片段的連續傳代。在這些情況中，經由13號套管針(波普爾父子公司(popper&sons)7927)將腫瘤組織的小片段(約1mm3)皮下植入經麻醉(3-5％異氟醚/氧混合物)c.b-17/scid小鼠(5-8周齡，查理士河)的右背側中。接種之后第7天開始，使用游標卡尺每周兩次測量腫瘤。使用標準程序計算腫瘤體積(0.5×(長度×寬度2))。當腫瘤達到約200mm3的體積時，將小鼠隨機分成治療組并開始接受藥物治療。基于藥物動力學/藥效學及最大耐受劑量研究所得的先前結果，確定每個實驗的給藥及時程。對照組接受沒有任何藥物的媒劑。通常將測試化合物(100-200μl)以各種劑量及時程、經由靜脈內(27號針)、經口(20號強飼針)或皮下(27號針)投與。每周兩次測量腫瘤大小及體重且當對照腫瘤達到約2000mm3時終止研究。實例23：合成n-((s)-1-((r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-苯并[d][1,3,2]二氧硼戊環-2-基)丁基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(i-19)將n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.250g，0.228mmol)與水楊酸(269.6mg，0.68mmol)的混合物混合于etoac(10ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃。添加庚烷(16ml)。白色固體沉淀析出且在周圍溫度下攪動所得漿液3小時。過濾漿液以收集固體n-((s)-1-((r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-苯并[d][1,3,2]二氧硼戊環-2-基)丁基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.249g,75％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c26h28bn4o5的計算值487.2153；實驗值487.3。實例24：合成2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(i-20)將n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.500g，0.455mmol)與l-蘋果酸(213.6mg，0.55mmol)的混合物混合于thf(5ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃。白色固體沉淀析出且在周圍溫度下攪動所得漿液1小時。過濾漿液以收集固體2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(0.625g,95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c23h28bn4o7的計算值483.2051；實驗值483.2。實例25：合成2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(i-21)將n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.305g，0.278mmol)與d-蘋果酸(130.3mg，0.33mmol)的混合物混合于丙酮(3ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃。白色固體沉淀析出且在周圍溫度下攪動所得漿液3小時。過濾漿液以收集固體2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(0.410g,100％)。[m+h]c23h28bn4o7的計算值483.2051；實驗值483.2。實例26：合成(r)-2-羥基-2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(i-22)將n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.270g，0.246mmol)與l-酒石酸(149.5mg，0.33mmol)的混合物混合于丙酮(3ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃。添加庚烷(2.5ml)。白色固體沉淀析出且在周圍溫度下攪動所得漿液1.5小時。過濾漿液以收集固體(r)-2-羥基-2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(0.388g)，其還含有二聚物質。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c23h28bn4o8的計算值499.2000；實驗值499.2。實例27：合成(s)-2-羥基-2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(i-23)將n,n',n”-(環硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.180g，0.164mmol)與d-酒石酸(147.5mg，0.33mmol)的混合物混合于丙酮(4ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內部溫度為約25℃。添加庚烷(8ml)。將混合物蒸發以產生(s)-2-羥基-2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環-4-基)乙酸(0.447g)，其還含有二聚物質。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c23h28bn4o8的計算值499.2000；實驗值499.2。實例28：醫藥組合物1膠囊組成展示于下表7中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素(低水分)填充劑89.71膠囊內容物總重量，mg90.004號白色不透明明膠膠囊表7：膠囊組成實例29：醫藥組合物2膠囊組成展示于下表8中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29硅化微晶纖維素填充劑109.71膠囊內容物總重量，mg110.004號白色不透明明膠膠囊表8：膠囊組成實例30：醫藥組合物3膠囊組成展示于下表9中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素(低水分)填充劑88.81硬脂酸鎂潤滑劑0.90膠囊內容物總重量，mg90.004號白色不透明明膠膠囊表9：膠囊組成實例31：醫藥組合物4膠囊組成展示于下表10中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素填充劑78.91硬脂酸鎂潤滑劑0.80總膠囊內容物重量，mg80.004號白色不透明明膠膠囊表10：膠囊組成實例32：醫藥組合物5膠囊組成展示于下表11中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素(低水分)填充劑84.71總膠囊內容物重量，mg85.004號白色不透明明膠膠囊表11：膠囊組成實例33：醫藥組合物6膠囊組成展示于下表12中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.72微晶纖維素(低水分)填充劑119.28膠囊內容物總重量，mg120.003號深綠色明膠膠囊表12：膠囊組成實例34：醫藥組合物7膠囊組成展示于下表13中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式22.89微晶纖維素(低水分)填充劑147.11膠囊內容物總重量，mg150.002號瑞典式橙色明膠膠囊表13：膠囊組成實例35：醫藥組合物8組成展示于下表14中。表14：批料組成根據以下方法制備所述批料：1)經由40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項)。2)將來自步驟1的經篩分物質添加至pk摻合器中且摻合2分鐘。3)將已經由60微米篩網篩分的式(i-1)化合物形式2(第1項)稱重。4)將來自步驟3的式(i-1)化合物形式2及微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項)合并于聚乙烯袋中，且振蕩聚乙烯袋；隨后使聚乙烯袋的內容物通過如步驟1中所用的同一40微米篩網。5)將來自步驟4)的物質添加至pk摻合器中且摻合15分鐘。6)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第4項)，轉移至步驟4)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。7)將來自步驟6)的物質添加至仍含有來自步驟5)的物質的pk摻合器中且摻合10分鐘。8)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第5項)，轉移至步驟4)及6)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。9)將來自步驟8)的物質添加至仍含有來自步驟5)及7)的物質的pk摻合器中且摻合10分鐘。10)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第6項)，轉移至步驟4)、6)及8)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。11)將來自步驟10)的物質添加至仍含有來自步驟5)、7)及9)的物質的pk摻合器中且摻合10分鐘。12)使用in-cap系統將來自摻合器的物質囊封于4號白色不透明明膠膠囊中。13)將膠囊除塵，且按重量揀選。實例36：醫藥組合物9膠囊組成展示于下表15中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.3預膠化淀粉(淀粉1500)填充劑122.825滑石助流劑1.25硬脂酸鎂潤滑劑0.625膠囊內容物總重量，mg125.004號白色不透明明膠膠囊表15：膠囊組成實例37：醫藥組合物10膠囊組成展示于下表16中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.3預膠化淀粉(淀粉1500)填充劑124.7總膠囊內容物重量，mg125.004號白色不透明明膠膠囊表16：膠囊組成實例38：醫藥組合物11膠囊組成展示于下表17中。表17：膠囊組成實例39：醫藥組合物12膠囊組成展示于下表18中。表18：膠囊組成實例40：醫藥組合物13膠囊組成展示于下表19中。表19：膠囊組成實例41：醫藥組合物14膠囊組成展示于下表20中。表20：膠囊組成實例42：醫藥組合物15膠囊組成展示于下表21中。表21：膠囊組成實例43：醫藥組合物16批料組成展示于下表22中。表22：批料組成根據以下方法制備所述批料：1)經由40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項)。2)將來自步驟1的篩分物質添加至pk摻合器中且摻合2分鐘。3)將已經由60微米篩網篩分的式(i-1)化合物形式2(第1項)稱重。4)將來自步驟3的式(i-1)化合物形式2及微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項)合并于聚乙烯袋中，且振蕩聚乙烯袋；隨后使聚乙烯袋的內容物通過如步驟1中所用的同一40微米篩網。5)將來自步驟4)的物質添加至pk摻合器中且摻合15分鐘。6)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第4項)，轉移至步驟4)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。7)經由40微米篩網篩分滑石(第7項)及檸檬酸鈉(第8項)。8)將來自步驟6)及7)的物質添加至仍含有來自步驟5)的物質的pk摻合器中且摻合10分鐘。9)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第5項)，轉移至步驟4)及6)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。10)將來自步驟9)的物質添加至仍含有來自步驟5)及8)的物質的pk摻合器中且摻合10分鐘。11)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第6項)，轉移至步驟4)、6)及9)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。12)將來自步驟11)的物質添加至仍含有來自步驟5)、8)及10)的物質的pk摻合器中且摻合10分鐘。13)經由同一40微米篩網篩分硬脂酸鎂(第9項)。14)將來自步驟13)的物質添加至仍含有來自步驟5)、8)、10)及12)的物質的pk摻合器中且摻合5分鐘。15)使用profill系統將來自摻合器的物質囊封于4號白色不透明明膠膠囊中。16)將膠囊除塵，且按重量揀選。實例44：醫藥組合物17批料組成展示于下表23中。表23：批料組成根據以下方法制備所述批料：1)經由40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項)。2)將來自步驟1的篩分物質添加至小pk摻合器且摻合2分鐘。3)將已經由60微米篩網篩分的式(i-1)化合物形式2(第1項)稱重。4)將來自步驟3的式(i-1)化合物形式2與微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項)合并且隨后通過如步驟1)中所用的同一40微米篩網。5)將來自步驟4)的物質添加至小pk摻合器中且摻合30分鐘。6)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第4項)及滑石(第5項)。7)將來自步驟6)的物質添加至仍含有來自步驟5)的物質的小pk摻合器中且摻合15分鐘。8)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第6項)，轉移至第二個更大的pk摻合器中且摻合2分鐘。9)將來自步驟5)及7)的小pk摻合器的內容物注入聚乙烯袋中，且隨后轉移至來自步驟8)的更大pk摻合器中。10)經由同一40微米篩網篩分滑石(第7項)及微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第8項)。11)將一半來自步驟10)的物質添加至來自步驟5)及7)的小pk摻合器中、摻合3分鐘、轉移至步驟9)所用的同一聚乙烯袋中，且在聚乙烯袋中振蕩。12)將來自步驟11)的物質添加至仍含有來自步驟8)及9)的物質的更大pk摻合器中。13)將來自步驟10)的另一半物質添加至來自步驟5)及7)及11)的小pk摻合器中、摻合3分鐘、轉移至步驟9)及11)所用的同一聚乙烯袋中，且在聚乙烯袋中振蕩。14)將來自步驟13)的物質添加至仍含有來自步驟8)、9)及12)的物質的更大pk摻合器中且摻合10分鐘。15)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第9項)，轉移至步驟9)、11)及13)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。16)將來自步驟15)的物質添加至仍含有來自步驟8)、9)、12)及14)的物質的同一更大pk摻合器中且摻合10分鐘。17)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第10項)。18)將來自步驟17)的物質添加至仍含有來自步驟8)、9)、12)、14)及16)的物質的同一更大pk摻合器中且摻合10分鐘。19)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第11項)。20)將來自步驟19)的物質添加至仍含有來自步驟8)、9)、12)、14)、16)及18)的物質的同一更大pk摻合器中且摻合10分鐘。21)經由同一40微米篩網篩分硬脂酸鎂(第12項)。22)將來自步驟21)的物質添加至仍含有來自步驟8)、9)、12)、14)、16)、18)及20)的物質的同一更大pk摻合器中且摻合5分鐘。23)使用incap系統將來自摻合器的物質囊封于4號白色不透明明膠膠囊中。24)將膠囊除塵，且按重量揀選。實例45：醫藥組合物18批料組成展示于以下表24中。表24：批料組成根據以下方法制備所述批料：1)經由40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項)且添加至高剪切混合器中。2)經由60微米篩網篩分式(i-1)化合物形式2且稱重(第1項)且添加至來自步驟1)的同一高剪切混合器中。3)經由同一40微米篩網篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項)且添加至來自步驟1)及2)的同一高剪切混合器中。4)將來自步驟1)、2)及3)的高剪切混合器運作4分鐘。5)使用incap系統將來自高剪切混合器的物質囊封于4號白色不透明明膠膠囊中。6)將膠囊除塵，且按重量揀選。實例46：凍干粉末1在潔凈容器中，通過將所需量的叔丁醇加溫至35℃且添加注射用水來制備40％叔丁醇/60％注射用水的溶液。將溶液冷卻至15-30℃。將所需量的叔丁醇/水溶液的一部分(總批量的60％)添加至預混配容器中。保留約40％的溶液用于沖洗。在攪拌下將檸檬酸(批量的30％)添加至預混配容器中。以所保留的叔丁醇/水溶液沖洗容器，且將沖洗液添加至預混配容器中。攪拌混合物直至檸檬酸完全溶解。在攪拌下將檸檬酸鈉(批量的30％)添加至預混配容器中。以所保留的叔丁醇/水溶液沖洗容器，且將沖洗液添加至預混配容器中。攪拌混合物直至檸檬酸鈉完全溶解。在攪拌下將n-(2-吡嗪)羰基-l-苯基-l-亮氨酸硼酸(viii-15)添加至預混配容器中。以所保留的叔丁醇/水溶液沖洗容器，且將沖洗液添加至預混配容器中。攪拌混合物直至硼酸完全溶解。將來自預混配容器的檸檬酸、檸檬酸鈉及硼酸混合物轉移至主混配容器中。以注射用水沖洗預混配容器且將沖洗液添加至主混配容器中。在攪拌下將檸檬酸(批量的70％)添加至主容器中。以水沖洗容器，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至檸檬酸完全溶解。在攪拌下將檸檬酸鈉(批量的70％)添加至主容器中。以水沖洗容器，且將沖洗液添加至預混配容器中。攪拌混合物直至檸檬酸鈉完全溶解。將甘氨酸添加至主容器中且以水沖洗殘余甘氨酸，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至甘氨酸完全溶解。添加足夠水，以將總醇含量降低至4.7％v/v。經由0.22μm過濾器過濾混合物。將經過濾溶液的等分試樣置于小瓶中。將小瓶以凍干瓶塞密封且置于維持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率，將凍干室擱架冷卻至-45℃且在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫升速率將擱架升溫至-20℃且在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且維持在這一溫度下。200分鐘之后，將凍干室抽真空且以氮氣將室壓調整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-25℃且在這一溫度下保持3000分鐘。在每一個產物熱電偶讀數為-25℃或高于-25℃之后，將擱架升溫至27℃且在這一溫度下維持600分鐘。在末期干燥階段結束時，使用氮氣恢復室壓，且將小瓶密封并去除。預凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽、3％甘氨酸、4.7％叔丁醇(如下表25中所示)。編號組分量/毫升mm批料每個小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.60.300g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.00382g18.21.147g13.37mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.00994g33.82.982g34.79mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.69.0g105mg5.叔丁醇，acs等級不適用不適用14.1ml0.1645ml6.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用7.總體積不適用不適用300ml3.5ml8.最終測量ph值不適用不適用5.08不適用表25：批料組成實例47：凍干粉末2如實例46所述制備。預凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽；3％甘氨酸；及4.7％叔丁醇(如下表26中所示)。編號組分量/毫升mm批料每個小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.60.300g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.00168g8.00.504g5.88mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.0129g44.03.882g45.15mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.69.0g105mg5.叔丁醇，acs等級不適用不適用14.1ml0.1645ml6.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用7.總體積不適用不適用300ml3.5ml8.最終測量ph值不適用不適用5.84不適用表26：批料組成實例48：凍干粉末3如實例46所述制備調配物，只是改變凍干循環。將小瓶以凍干瓶塞密封且置于維持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率將凍干室擱架冷卻至-45℃且在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫變速率將擱架升溫至-20℃且在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且在這一溫度下維持。200分鐘之后，將凍干室抽空且以氮氣將室壓調整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-15℃且在這一溫度下保持2700分鐘。在每一個產物熱電偶讀數為-15℃或高于-15℃之后，將擱架升溫至37℃且在這一溫度下維持300分鐘。在末期干燥階段結束時，使用氮氣恢復室壓，且將小瓶密封并去除。預凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽；3％甘氨酸；及4.7％叔丁醇(如下表27中所示)。編號組分量/毫升mm批料每個小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.61.0g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.00382g18.23.82g13.37mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.00994g33.89.94g34.79mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.630.0g105mg5.叔丁醇，acs等級不適用不適用47.0ml0.1645ml6.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用7.總體積不適用不適用1000ml3.5ml8.最終測量ph值不適用不適用5.05不適用表27：批料組成實例49：凍干粉末4將注射用水裝入潔凈容器中。添加檸檬酸及檸檬酸鈉且攪拌直至溶解。向此溶液中添加n-(2-吡嗪)羰基-l-苯基-l-亮氨酸硼酸(viii-15)且攪拌直至溶解。將甘氨酸添加至容器中且以水沖洗殘余甘氨酸，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至甘氨酸完全溶解。添加足夠水直至批料體積。經由0.22μm過濾器過濾混合物。將過濾溶液的等分試樣置于小瓶中。將小瓶以凍干瓶塞密封且置于維持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率將凍干室擱架冷卻至-45℃且在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫變速率將擱架升溫至-20℃且在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且在這一溫度下維持。200分鐘之后，將凍干室抽空且以氮氣將室壓調整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-25℃且在這一溫度下保持3000分鐘。在每一個產物熱電偶讀數為-25℃或高于-25℃之后，將擱架升溫至27℃且在這一溫度下維持600分鐘。在末期干燥階段結束時，使用氮氣恢復室壓，且將小瓶密封并去除。預凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽及3％甘氨酸(如下表28中所示)。組分量/毫升mm批料每個小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.60.30g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.004097g19.51.229g14.34mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.009557g32.52.867g33.45mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.69.0g105mg5.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用6.總體積不適用不適用300ml3.5ml7.最終測量ph值不適用不適用4.90不適用表28：批料組成實例50：凍干粉末5如實例49所述制備。預凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽及3％甘氨酸(如下表29中所示)。在此實例中，預凍干溶液的ph值通過添加2nhcl調整至最終測量ph值。表29：批料組成實例50：凍干粉末6將注射用水裝入潔凈容器中。添加檸檬酸及檸檬酸鈉且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)且攪拌直至溶解。將甘氨酸添加至容器中且以水沖洗殘余甘氨酸，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至甘氨酸完全溶解。添加足夠水直至批料體積。經由0.22μm過濾器過濾混合物。將過濾溶液的等分試樣置于無菌小瓶中。以凍干瓶塞密封小瓶且置于維持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率將凍干室擱架冷卻至-45℃且隨后在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫變速率將擱架升溫至-20℃且隨后在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且在這一溫度下維持。200分鐘之后，將凍干室抽空且以氮氣將室壓調整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-25℃且在這一溫度下保持3000分鐘。在每一個產物熱電偶讀數為-25℃或高于-25℃之后，將擱架升溫至27℃且在這一溫度下維持600分鐘。在末期干燥階段結束時，使用氮氣恢復室壓，且將小瓶密封并去除。預凍干溶液的組成為55mm檸檬酸鹽；及3％甘氨酸(如下表30中所示)。表30：批料組成實例51：凍干粉末的復原分別使用xrpd、dsc、氣相色譜及卡爾-費休(karlfisher)分析凍干粉末(例如，如實例46-50中制備)的餅結構、餅穩定性、殘余溶劑及殘余水分。以適量無菌注射用水或用于注射的無菌0.9％氯化鈉溶液將凍干粉末復原。使用hplc及nmr分析復原溶液的純度及酯百分比。實例52：制備4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的調配物供非經腸或經口投與將水裝入容器中且添加檸檬酸一水合物及檸檬酸鈉二水合物且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2且攪拌混合物直至獲得溶液。向此溶液中添加氯化鈉且攪拌直至溶解。添加足夠水直至批料體積且經由0.2μmpes膜過濾溶液。將過濾溶液的等分試樣置于小瓶中。將小瓶以瓶塞密封且儲存于-20℃下。批料組成與小瓶組成如下表31中所述。表31：批料組成實例53：分析測試方法1使用c8柱的反相hplc：25℃，紫外線(uv)檢測為225nm。流動相：梯度系統起始于85％流動相a(含0.01％三氟乙酸的水)及15％流動相b(含0.01％三氟乙酸的乙腈)且40分鐘之后結束于75％流動相b。通過將膠囊的內容物溶解于作為15:85(v/v)乙腈:20mm檸檬酸鹽緩沖劑的稀釋劑中來制備試樣。在所述水性條件下，式(i-1)化合物使分子的檸檬酸酯部分完全水解，以1:1分子比率得到式(viii-1)化合物。試樣中的式(viii-i)化合物的存在是通過比較試樣滯留時間與參照標準的滯留時間來證實。基于重量比較(包括分子量換算)，經由峰下面積及參照標準的峰下面積計算存在于試樣中的式(viii-1)化合物的量。所用參照標準為已知量的已知純度的式(i-1)化合物，其在與試樣相同的水解條件下制備。所述方法的定量限度為0.05％且計算的檢測限度為0.02％。實例54：分析測試方法2使用等度洗脫的正相hplc：在25℃下，在cyanohplc柱上以40/60/0.1(v/v/v)thf/正已烷/tfa的流動相洗脫8分鐘，uv檢測為230nm。通過將膠囊的內容物溶解于40/60(v/v)thf/正已烷中來制備試樣。在所述條件下，式(i-1)化合物不水解為式(viii-1)化合物。基于重量比較，經由峰下面積及參照標準的峰下面積計算存在于試樣中的式(viii-1)化合物的量。所用參照標準為已知量的已知純度的式(viii-1)化合物，其在與試樣相同的條件下制備。檢測式(i-1)化合物的定量限度為0.2％。為計算存在于試樣中的式(i-1)化合物的量，使用分析測試方法1及分析測試方法2二者。分析測試方法1用以計算存在于含有式(i-1)化合物的試樣中的式(viii-1)化合物的以重量計的量。分析測試方法2還用以計算未經誘導水解而獲得的式(i-1)化合物的試樣中存在的式(viii-1)化合物的量。經由分析測試方法1獲得的式(viii-1)化合物的量減去經由分析測試方法2獲得的式(viii-1)化合物的量得到通過存在于試樣中的式(i-1)化合物的誘導水解所產生的式(viii-1)化合物的測量量。基于1:1分子比率進行分子量計算，得到存在于試樣中的式(i-1)化合物的量。雖然為清晰理解的目的已較詳細地描述以上發明，但是這些特定實施例視為說明性的而非限制性的。閱讀本案后，所屬領域的技術人員會了解，可在不背離通過所附權利要求書而非特定實施例所限定的本發明的真實范圍的情況下進行形式及細節上的各種變化。本文中所引用的專利及科學文獻為所屬領域的技術人員可利用的已確認知識。除非另作定義，否則本文中所用的全部技術及科學術語的含義與本發明所屬領域的一般技術人員通常所了解的含義相同。本文中所引用的授權專利、申請案及參照案以引用的方式并入本文中，其引用程度就像將各自特定地且個別地以引用的方式并入一般。在不一致的情況下，以本案(包括定義)為準。當前第1頁12當前第1頁12