技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療真菌感染的人畜疾病領(lǐng)域，具體的為涉及氰基丙烯酸酯類化合物在治療真菌引起的感染性人畜疾病上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：近30年來(lái)，由真菌感染引起的人畜皮膚病例急劇增加，從而導(dǎo)致對(duì)新的抗真菌藥劑的需求變得更加迫切，目前用于治療真菌感染的藥物包括兩性霉素b，氟胞嘧啶，伏立康唑等。兩性霉素b因輸注-相關(guān)的反應(yīng)和腎毒性而受到限制，伏立康唑因其溶解性不能克服，限制了其使用范圍。因此，有必要開(kāi)發(fā)出新的抗真菌的藥物用于皮膚病的治療。氰基丙烯酸酯類化合物是指分子靶標(biāo)為肌球蛋白的2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯甲酯、2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯乙酯(又稱：氰烯菌酯，試驗(yàn)號(hào)：js399-19)和2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯丙酯。其中2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯乙酯(氰烯菌酯)是由國(guó)家南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心江蘇基地于1998年合成、并由南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國(guó)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)是具有肌球蛋白抑制作用的鐮刀菌專化活性的化合物，對(duì)與禾谷鐮刀菌(fusariumgraminearum)肌球蛋白-5(myosin-5)具有80％以上同源性的真菌具有較高抗菌活性。該化合物已經(jīng)注冊(cè)用于小麥赤霉病和水稻惡苗病等鐮刀菌引起的農(nóng)作物真菌病害防治。但至今還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)其醫(yī)藥和獸藥活性，特別是用于治療真菌感染性人畜疾病上的用途。經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生分析檢測(cè)中心應(yīng)用毒理研究所檢測(cè)。氰烯菌酯原藥急性毒性五項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果分別為：雄性大鼠急性經(jīng)口ld50＞5000mg/kg；雌性大鼠急性進(jìn)口ld50＞5000mg/kg；屬微毒類；雄性大鼠急性經(jīng)皮ld50＞5000mg/kg；雌性大鼠急性進(jìn)皮ld50＞5000mg/kg；屬微毒類；眼刺激試驗(yàn)為1.5(1h)，對(duì)眼無(wú)刺激性。(1∶100稀釋)；皮膚刺激試驗(yàn)為0(4h)，對(duì)皮膚無(wú)刺激性；致敏試驗(yàn)：屬微致敏物。氰烯菌酯原藥致突變檢測(cè)結(jié)果為：ames試驗(yàn)：平板滲入法，劑量達(dá)2500μg/皿，加及不加s9，對(duì)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)菌ta97a、ta98、ta100和ta102均未檢出明顯的誘變活性；小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)：雌雄小鼠劑量分別達(dá)到250和400mg/kgb.wt.未檢出對(duì)雌雄小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞的誘變活性；小鼠睪丸精母細(xì)胞染色體畸變分析：劑量達(dá)400mg/kgb.wt.未檢出對(duì)雄小鼠睪丸精母細(xì)胞染色體的誘變活性。經(jīng)上述毒性測(cè)驗(yàn)表明：氰烯菌酯對(duì)人類和動(dòng)物安全，可以用于人類和動(dòng)物感染性疾病的治療。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明首要目的在于提供一種治療真菌性感染的人畜用藥物，特別的本發(fā)明涉及氰基丙烯酸酯類化合物用于治療真菌感染的人畜疾病用途，特別是皮膚病、角膜炎、角膜潰瘍、內(nèi)眼炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇感染、甲真菌病、足菌腫及手術(shù)或燒傷過(guò)程感染等疾病。氰基丙烯酸類化合物結(jié)構(gòu)通式如下：r＝苯、取代苯、雜環(huán)；x＝1～5；y＝3～11本發(fā)明的目的是通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：氰基丙烯酸酯類化合物在治療真菌引起的感染性疾病上的應(yīng)用，所述氰基丙烯酸酯類化合物是2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯甲酯、2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯乙酯(又稱：氰烯菌酯，試驗(yàn)號(hào)：js399-19)和2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯丙酯。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如下。氰基丙烯酸酯類化合物在治療真菌引起的感染性人畜疾病是角膜炎、角膜潰瘍、內(nèi)眼炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇感染、甲真菌病、足菌腫及手術(shù)或燒傷過(guò)程感染等疾病；本發(fā)明的氰基丙烯酸酯類化合物是加工成固體、液體和膏狀制劑，通過(guò)口服、注射、涂抹或沖洗患處的形式給藥。具體實(shí)施方案：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：提供皮膚感染的小鼠，用藥劑(0.5ppm)進(jìn)行皮下注射處理，連續(xù)7天觀察皮膚的變化。結(jié)果見(jiàn)表1。表1氰基丙烯酸酯類化合物對(duì)小鼠感染的治療效果處理治療效果2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯甲酯※※※※2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯乙酯※※※※2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯丙酯※※※※伏立康唑※※※※生理鹽水※表1中“※”表示受感染的皮膚直徑在5cm以上，“※※”表示受感染的皮膚直徑在3-5cm，“※※※”表示受感染的皮膚直徑在1-3cm，“※※※※”表示觀察不到病理變化(治愈)。從表1的結(jié)果可知，氰基丙烯酸酯類化合物對(duì)感染的治療效果和伏立康唑相當(dāng)。制劑實(shí)施例1、1％2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯乙酯(氰烯菌酯)滴眼液和沖洗液2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯乙酯(氰烯菌酯)1％(w/w)，吐溫200.5％(w/w)，甘露醇12.5％(w/w)，生理鹽水補(bǔ)足100％，按常規(guī)方法制得10mg/ml氰烯菌酯滴眼液和沖洗液。2、10％(w/w)2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯甲酯即釋片劑2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯甲酯10％(w/w)，棕櫚酰基肉堿62.1％(w/w)，山梨醇5％，甘露醇5.6％(w/w)，甘油單硬脂酸酯2.7％，硬脂酰富馬酸鈉0.6％(w/w)，可壓縮糖和淀粉10％，微晶纖維素4％，按常規(guī)方法制得17(w/w)氰烯菌酯即釋片劑。3、1.5％(w/w)2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯丙酯軟膏劑2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸酯丙酯1.5％(w/w)，十八醇7.8％(w/w)，苯甲酸鈉2.6％(w/w)，無(wú)離子水6.5％(w/w)，水楊酸0.5％(w/w)，液狀石蠟5.6％(w/w)，凡士林5.0％(w/w)，單硬脂酸甘油酯55.5％(w/w)，十二烷基硫酸鈉15.0％(w/w)。雖然已經(jīng)結(jié)合其特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，應(yīng)該理解，遵循本發(fā)明的一般性原理，本發(fā)明能夠進(jìn)行進(jìn)一步修改并且本申請(qǐng)意欲覆蓋本發(fā)明的任何變化、用途或改變，包括這樣的在本發(fā)明所屬領(lǐng)域已知的或常規(guī)的實(shí)踐范圍內(nèi)的本公開(kāi)內(nèi)容的偏離，并可適用于上文闡述的必要特征，并在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)遵循。當(dāng)前第1頁(yè)12