本發明涉及藥物中間體合成領域，具體的，本發明涉及一種具有2’-羥基查爾酮結構diels-alder產物的制備方法

背景技術：

從桑科植物分離得到多種黃酮類diels-alder型天然產物，具有抗癌、抗炎和抗氧化等重要生物活性。diels-alder反應是合成六元環加成化合物、萜類化合物和藥物中間體的一個關鍵合成策略。鑒于黃酮類diels-alder型天然產物的獨特化學結構和生物活性，通過化學合成方法得到該類型天然產物成為化學領域的研究重點。按照仿生合成路線，以取代2'-羥基查爾酮和二烯體為diels-alder反應底物，加熱法、單電子轉移法和納米銀顆粒催化法均得到消旋產物，雷曉光課題組李霞等報道的不對稱合成方法需要化學計算量的手性配體-硼酸復合物，并且實驗操作繁瑣費時。因此，開發一種催化量、操作簡便的不對稱催化體系具有非常重要的意義。

porco課題組2016年報道了(s)-3,3'-二溴聯二萘酚/三苯基硼酸酯復合物不對稱催化diels-alder反應作為關鍵步驟，合成diels-alder型天然產物sanggenonc和sanggenono。

作為一種補充的不對稱diels-alder反應合成策略，通過手性配體-硼酸酯復合物(催化量)高效不對稱合成系列具有2’-羥基查爾酮結構diels-alder產物的方法還沒有報道。

技術實現要素：

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種具有2’-羥基查爾酮結構diels-alder產物的制備方法。

本發明的技術方案概述如下：

具有2’-羥基查爾酮結構diels-alder產物的制備方法，包括如下步驟：將取代2'-羥基查爾酮(i)，手性配體和三苯基硼酸酯b(oph)3溶于溶劑中，100℃回流1個小時。冷至室溫，加入二烯體(ii)，繼續回流2-39小時，tlc檢測反應進程；蒸餾水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，水洗、飽和食鹽水洗、合并有機相，干燥后減壓濃縮再用層析硅膠柱分離純化，回收手性配體，得到具有2’-羥基查爾酮結構diels-alder產物(iii)；其反應式為：

其中r¹為氫，溴，甲氧基，氧甲基甲醚；

r²為氫，甲氧基；

r³，r⁴，r⁵，r⁶為氫，甲基，芳基，芐基，烷基，異戊二烯基。

(i)優選為2'-羥基查爾酮，4-甲氧基-2'-羥基查爾酮，4,6-二甲氧基-2'-羥基查爾酮，4-溴-2'-羥基查爾酮，4-甲氧基-2'-羥基查爾酮，4-氧甲基甲醚-2'-羥基查爾酮，2,4-二甲氧基-2'-羥基查爾酮，2,4-二氧甲基甲醚-2'-羥基查爾酮，2,3-二氧甲基甲醚-2'-羥基查爾酮；(ii)優選為2-甲基-1,3-丁二烯(異戊二烯)，2,3-二甲基-1,3-丁二烯，1,3-環己二烯，7-甲基-3-亞甲基-1,6-辛二烯(月桂烯)。

手性配體優選為r-1,1'-聯-2-萘酚(r-binol)，(2r)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-聯二萘]-1,1'-二醇(r-vanol)，s-2,2'-二苯基-3,3'-(4-聯菲酚)(r-vapol)。

溶劑優選為甲醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、三氟甲基苯(phcf3)。

本發明僅需催化量催化劑，操作簡單，反應原料及反應試劑易得，產物取代基類型多樣，同時具有收率較高、對映選擇性較好等優點。

同時，本發明中反應在100℃條件下進行，研究發現溫度對反應速率有很大影響，而在100℃條件下反應產物的收率和對映選擇性最高。

具體實施方式

下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限制本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。

本發明所述的具有2’-羥基查爾酮結構diels-alder產物的合成方法反應方程式為：

各實施例中所需要的反應原料2'-羥基查爾酮(i),為參照文獻方法制備(hanj,lix,guany,etal.angewchem.int.ed.2014,53(35):9257-9261；lix,hanj,jonesax,etal.j.org.chem.2016,81(2):458-468.)

下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-a)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入異戊二烯(ii-a)(200μl,2mmol)，繼續回流2小時，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，配體可定量回收，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-a)，白色固體，收率98％。ee74.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.27(s,1h),7.70(q,1h,j＝6.4hz),7.33(m,1h),7.13(t,4h,j＝3.6,1.2hz),7.01(m,1h),6.79(m,2h),5.44(s,1h),3.90(m,1h),3.20(m,1h),2.25(m,4h),1.67(s,3h)。同法合成得到diels-alder產物iii-b-iii-h。

實施例2

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-b)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入2,3-二甲基-1,3-丁二烯(ii-b)(242μl,2mmol)，繼續回流9小時，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-b)，收率85％；ee84.5％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.29(s,1h),7.76(dd,1h,j＝1.6,1.6hz),7.32(m,1h),7.10(m,4h),7.00(m,1h),6.82(m,2h),3.96(m,1h),3.23(m,1h),2.26(m,4h),1.60(s,6h)。

實施例3

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-c)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入1,3-環己二烯(ii-c)(190μl,2mmol)，繼續回流39小時，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-c)，白色固體，收率92％；ee81.5％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.32(s,1h),7.65(dd,1h,j＝1.2,8.0hz),7.35(m,1h),7.20(m,5h),6.90(dd,1h,j＝0.8,8.4hz),6.75(t,1h,j＝7.6,7.2hz),6.5(t,1h,j＝7.6,7.2hz),6.0(t,1h,j＝7.2,7.2hz),3.8(d,1h,j＝6.4hz),3.4(d,1h,j＝6.8hz),2.90(t,1h,j＝1.2,3.2hz),2.62(dd,1h,j＝2.8,6.0hz),1.80(m,2h),1.43(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ205.81,162.12,141.37,135.32,135.08,129.46,128.73,127.53,127.35,127.01,126.34,125.34,117.77,117.72,117.47,49.32,43.58,35.35,34.56,25.68,17.26。

實施例4

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-d)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入月桂烯(ii-d)(350μl,2mmol)，繼續回流6小時，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-d)，白色針狀固體，收率94％；ee85.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.27(s,1h),7.75(d,1h,j＝8.0hz),7.32(t,1h,j＝7.6,8.0hz),7.11(d,4h,j＝23.6hz),7.02(m,1h),6.78(t,2h,j＝8.8,8.0hz),5.43(s,1h),5.06(t,1h,j＝6.0,6.8hz),3.91(m,1h,),3.25(m,1h),2.35(m,2h),2.23(m,2h),2.05(m,2h),1.97(m,2h),1.63(s,3h),1.55(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.46,161.84,143.40,136.89,135.24,130.72,128.72,127.45,127.45,126.21,126.21,125.34,122.98,118.29,117.70,117.57,117.51,44.84,41.43,36.57,36.23,30.31,25.35,24.70,16.71。

實施例5

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-e)的制備

將4-溴-2'-羥基查爾酮(i-b)(30.2mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入異戊二烯(ii-a)(200μl,2mmol)，繼續回流，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-d)，白色固體，收率93％；ee82.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.22(s,1h),7.71(dd,1h,j＝1.6,8.4hz),7.34(m,1h),7.22(m,2h),6.99(m,2h),6.79(m,2h),5.42(m,1h),3.84(m,1h),3.22(m,1h),2.35(m,1h),2.25(m,1h),2.18(d,1h,j＝6.8hz),1.96(m,1h),1.65(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.07,161.92,142.45,135.45,132.93,132.93,130.52,130.52,128.55,128.00,119.02,118.14,118.03,117.82,117.67,44.65,40.79,37.92,30.32,22.05。

實施例6

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-f)的制備

將4-溴-2'-羥基查爾酮(i-b)(30.2mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入月桂烯(ii-d)(350μl,2mmol)，繼續回流9小時，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-d)，白色固體，收率95％；ee90.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.22(s,1h,-oh),7.72(dd,1h,j＝1.2,8.0hz),7.35(m,1h),7.23(m,2h),7.00(d,2h,j＝8.8hz),6.80(m,2h),5.44(s,1h),5.04(m,1h),3.85(m,1h),3.23(m,1h),2.37(m,1h),2.22(m,3h),2.04(m,2h),1.97(m,2h),1.63(s,3h),1.55(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.05,161.93,142.52,136.67,135.46,130.79,130.79,130.54,130.54,128.57,128.00,122.89,119.03,118.14,117.82,117.68,117.62,44.83,40.83,36.41,36.17,30.34,25.32,24.69,16.72。

實施例7

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-g)的制備

將4,6-二甲氧基-2'-羥基查爾酮(i-c)(28.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入異戊二烯(ii-a)(200μl,2mmol)，繼續回流，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-g)，白色固體，收率89％；ee83.7％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.58(s,1h),7.09(m,4h),6.99(m,1h),5.84(d,1h,j＝2.4hz),5.81(d,1h,j＝2.4hz),5.42(m,1h),4.20(m,1h),3.81(s,3h),3.68(s,3h),3.21(m,1h),2.35(m,1h),2.13(m,3h),1.65(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.59,166.45,164.64,161.22,144.36,132.61,127.19,127.19,126.23,126.23,124.90,118.74,105.46,92.56,89.90,54.72,54.42,49.12,41.85,38.59,29.48,22.16。

實施例8

2'-羥基查爾酮環己烯(iii-h)的制備

將4,6-二甲氧基-2'-羥基查爾酮(i-c)(28.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入加入月桂烯(ii-d)(350μl,2mmol)，繼續回流，tlc檢測反應直至原料反應完全。加蒸餾水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環己烯(iii-h)，白色固體，收率85％；mp62.6～65.8；ee88.9％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.62(s,1h,-oh),7.11(m,4h),7.00(m,1h),5.87(d,1h,j＝2.4hz),5.82(d,1h,j＝2.4hz),5.43(d,1h,j＝4.0hz),5.05(m,1h),4.20(m,1h),3.82(s,3h),3.69(s,3h),3.20(m,1h),2.17(m,2h),2.05(m,3h),1.95(m,3h),1.63(s,3h),1.54(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.58,166.46,164.63,161.21,144.45,136.29,130.50,127.21,127.21,126.23,126.23,124.91,123.15,118.38,105.43,92.54,89.90,54.72,54.43,49.30,41.88,37.04,36.25,29.51,25.35,24.72,16.72。

以上所述，僅是本發明的部分實施例而已，并非對本發明做任何形式上的限制，凡是依據本發明的技術實質對上述實施例作的任何簡單的修改，等同變化與修飾，均屬于本發明的保護范圍。