本發明涉及藥物化學合成領域，確切地說是一種利用磺酰亞胺與αγ雙取代聯烯酸酯合成2，3-二氫吡咯環及其衍生物的方法。
背景技術：
2，3-二氫吡咯及其衍生物是眾多具有藥用價值的藥物分子和天然產物的基本結構單元，是一類重要的醫藥中間體結構，例如spirotryprostatinb是從海洋真菌aspergillus分離得到的細胞周期抑制劑，臨床應用廣泛的培南類的β內酰胺類抗生素，以及非洲褐蟻毒腺分泌物的活性成分myrmicarin430a等均含有2，3-二氫吡咯環的結構片段。
其衍生物還廣泛應用于高分子材料、新材料、食品等領域，由于2，3-二氫吡咯環結構在眾多生物活性分子中普遍存在，其合成方法也吸引了人們的關注，文獻報導的方法多為金屬催化的氮雜環丙烷與炔烴的環加成反應或張力環丙烷與胺類化合物的成環反應，以及金屬催化下的分子內串聯關環反應等。常溫、不使用金屬催化劑、快速高效合成2，3-二氫吡咯環的方法還較少，尤其是操作簡單，一步合成2，3-二氫吡咯環及其衍生物的方法報道有待開發。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種利用亞胺與雙取代聯烯在反應條件溫和，不使用金屬催化劑，常溫下高效快速的制備吡咯環的方法。
本發明的2，3-二氫吡咯環的合成方法，其是采用對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯烯在膦類催化劑條件下合成出2，3-二氫吡咯環化合物。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述對甲苯磺酰亞胺為芳基或烷基取代的對甲苯磺酰亞胺，如式ⅰ所示，r為芳基或烷基，所述芳基取代的對甲苯磺酰亞胺包括(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、(e)-n-鹵代亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、(e)-n-甲氧基亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、式ⅲ以及其衍生物；所述烷基取代的對甲苯磺酰亞胺包括式ⅳ所示化合物以及以式ⅳ所示化合物為母核結構的衍生物。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述雙取代聯烯為α，γ雙取代聯烯酸酯，如式ⅱ。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述膦類催化劑為三苯基膦、三丁基膦、三環己基膦、三對甲氧基三苯基膦、三對氟三苯基膦中的至少一種。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯烯的摩爾比為1:1.5-3，膦類催化劑與對甲苯磺酰亞胺的摩爾比為0.5-1.5:1。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述雙取代聯烯可通過如下常用方法合成得到(silongxu,lilizhou,renqinma,haibinsongandzhengjiehe.“phosphine-mediatedstereoselectivereductivecyclopropanationofα-substitutedallenoateswitharomaticaldehydes(j).”org.lett.,2010,12(3),pp544–547)，具體操作如下：在極性溶劑中如乙酸乙酯、二氯甲烷中三苯基膦與溴代乙酸乙酯合成中間體，再在koh水溶液(10g氫氧化鉀+120ml蒸餾水)中下脫去溴化氫形成磷葉立德，磷葉立德再與溴乙酸乙酯在三氯甲烷中加熱回流后除去溶劑，再加入丙酰氯和三乙胺常溫下在二氯甲烷中完成αγ雙取代聯烯酸酯的合成。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，優選的，所述對甲苯磺酰亞胺(ts亞胺)可通過常用的實驗室成熟方法制備得到如兩步法(bingzhou,yaxiyang,suilin,yuanchaoli.“rhodium-catalyzeddirectadditionofindoleston-sulfonylaldimines.”communication,25january2013)或者利用四氯化鈦脫水制備不同芳基、烷基取代的磺酰亞胺(w.brianjennings*.authorlinksopentheauthorworkspace.carlj.lovely.“anefficientmethodforthepreparationofn-phosphinoylandn-sulphonyliminesdirectlyfromaromaticaldehydes.”tetrahedronletters，volume29,issue30,1988,pages3725-3728)。
ts亞胺的制備方法如下：
方法一：兩步法合成，反應式可如下反應式3：
取250ml圓底燒瓶，依次加入對甲苯磺酰胺(30mmol)、苯亞磺酸鈉(30mmol)、甲酸(45ml)、h2o(45ml)和苯甲醛類(30mmol)，室溫攪拌3天后過濾，固體用水洗滌，再用石油醚洗滌，將固體溶于二氯甲烷和碳酸氫鈉的混合溶液中，室溫攪拌過濾，有機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到目標化合物，可進一步重結晶處理。產率約80％。當所述苯甲醛類為苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺；當苯甲醛類為2-氯苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺；當苯甲醛類為2-甲氧基苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺。
方法二：四氯化鈦脫水一步法，反應式可如下反應式4：
將20mmol(芳香)醛類溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入ts胺(20mmol)，加熱回流并緩慢滴入24mmol的四氯化鈦，再加入80mmol三乙胺，繼續加熱回流10分鐘后恢復至室溫，后處理。當所述(芳香)醛類為苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺；當(芳香)醛類為2-氯苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺；當(芳香)醛類為2-甲氧基苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺；當(芳香)醛類為呋喃甲醛時，所得目標化合物為式ⅲ。而當所述(芳香)醛類采用異丁醛時，則所得目標化合物為式ⅳ。
后處理：先用200ml二氯甲烷稀釋，有機層用1m的hcl洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌、食鹽水洗滌后旋蒸，過柱子。
本發明所述的合成方法，其是向反應容器中加入對甲苯磺酰亞胺、雙取代聯烯以及反應溶劑，混合均勻，再加入膦類催化劑，攪拌反應10-20h，后處理得到產物。
上述所述的合成方法，反應進程以tlc監控，以石油醚：乙酸乙酯＝2-4：1為展開劑，取tlc板上對甲苯磺酰亞胺的下面點為產物，待反應完成。
上述所述的合成方法，所述后處理是指反應完成后，采取薄層層析分離，所用流動相為石油醚：乙酸乙酯＝4-10:1的洗脫劑，收集流動相，旋蒸，得到產物。
本發明技術方案的反應機理為：先利用缺電子基的聯烯先與三苯基膦作用形成中間產物(式ⅴ)，然后帶負電子的甲基與亞胺雙鍵親核加成，發生雙鍵遷移形成最終產物，反應式如下反應式1：
具體操作步驟為：首先制備原料對甲苯磺酰亞胺，然后在反應瓶中加入已經制備好的對甲苯磺酰亞胺，雙取代聯烯酸酯類，有機溶劑，最后加入膦類催化劑，反應攪拌10-20h，可用tlc監控反應進度，在tlc小板中(石油醚：乙酸乙酯＝2-4：1，v/v)取小板上對甲苯磺酰亞胺亞胺的下面點為產物，待反應完成后采取薄層層析分離，所用流動相為石油醚：乙酸乙酯＝4-10:1(v/v)的洗脫劑，收集流動相，旋蒸，得到產物。
上述所述的2，3-二氫吡咯環的合成方法中，采用的有機溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、無水乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、dmf、正己烷、1，2-二氯乙烷中的一種。
本發明的有益效果為：本發明提供了一種利用ts亞胺與αγ雙取代聯烯合成2，3-二氫吡咯環的新方法，是一種便捷無需金屬試劑參與的合成2，3-二氫吡咯環化合物的途徑，所得到氫化吡咯產物是一些生物活性分子中常見的基本結構，研究具有很高的藥物化學研究價值。該合成方法條件溫和、所用原料易得，可以方便的制備2位不同取代的2，3-二氫吡咯化合物，并且選擇性好、產率高。
具體實施方式
下述實施例是對于本發明內容的進一步說明以作為對本發明技術內容的闡釋，但本發明的實質內容并不僅限于下述實施例所述，本領域的普通技術人員可以且應當知曉任何基于本發明實質精神的簡單變化或替換均應屬于本發明所要求的保護范圍。
實施例1(α,γ雙取代聯烯酸酯的合成)
在500ml三口燒瓶中加入47.2g三苯基膦、200ml乙酸乙酯，攪拌10min后，將20ml溴代乙酸乙酯溶于60ml乙酸乙酯再加入反應液中，產生白色沉淀，繼續攪拌12h，后處理：過濾后用乙醚洗滌再用無水硫酸鈉干燥后，加入200二氯甲烷溶解，加入koh水溶液(10gkoh+120ml水)，水相用二氯甲烷萃取2次后結合有機相用無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發除去溶劑二氯甲烷得到第一步粗產物磷葉立德。其反應式3如下：
將上述磷葉立德產物溶于25ml三氯甲烷中，加熱回流18h，恢復室溫旋轉蒸發除溶劑，將7.7ml三乙胺溶于100ml二氯甲烷中加入反應體系，攪拌2h后，冰水浴下將1.95ml丙酰氯加入反應體系，室溫反應10h。后處理:旋轉蒸發除去二氯甲烷，在加入乙醚溶解，粗硅藻土過濾，所得溶液旋轉蒸發后為淡黃色液體，用薄層層析法分離產物(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得產物聯烯酸酯(式ⅱ)。產率(58％)。其反應式4如下：
實施例2(對甲苯磺酰亞胺的合成)
取250ml圓底燒瓶，依次加入對甲苯磺酰胺(30mmol)、苯亞磺酸鈉(30mmol)、甲酸(45ml)、h2o(45ml)和苯甲醛(30mmol)，室溫攪拌3天后過濾，固體用水洗滌，再用石油醚洗滌，將固體溶于二氯甲烷和碳酸氫鈉的混合溶液中，室溫攪拌過濾，有機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到目標化合物(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺，可進一步重結晶處理。產率約80％。其反應式5如下：
實施例3
向反應瓶中加入1ml的甲苯，再加入26mg(0.1mmol)的實施例2所得(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺，以及48.8mg(0.2mmol)的實施例1所得聯烯酸酯(式ⅱ)，攪拌10分鐘，然后加入31.4mg(0.12mmol)三苯基膦，室溫下攪拌12-15h，tlc監控(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，取小板上對甲苯磺酰亞胺的下面點為產物，待反應完成后，用薄層層析法分離產物(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到對應的產物(式ⅵ)，有36.6mg,產率為77.7％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.35-7.27(m,7h),5.25-5.05(m,2h),4.51(m,1h),4.18-4.10(m,4h),3.08(m,1h),2.83(m,1h),2.66(m,1h),2.47(m,1h),2.46-2.43(s,3h),2.25(m,1h),1.29-1.23(m,6h)。
實施例4
ts亞胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(e)-n-(2-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其反應為下面的反應式2，其他同實施例3，得到對應的產物31.2mg,產率為61.7％。
實施例5
ts亞胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(e)-n-(3-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物29.3mg,產率為58％。
實施例6
ts亞胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(e)-n-(4-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物29.4mg,產率為58.1％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.73(d,j＝6.0hz,1h),7.32(d,j＝12.0hz,2h),7.28(d,j＝12.0hz,2h),7.21(d,j＝12.0hz,2h),5.19-4.99(m,2h),4.53(m,1h),4.23(m,1h),4.17-4.10(m,3h),2.80(m,1h),2.42(s,3h),2.25(m,1h),1.31(m,2h),1.29-1.23(m,6h)。
實施例7
ts亞胺采用(0.1mmol,27.7mg)的(e)-n-(4-氟亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物23.7mg,產率為48.5％。
實施例8
ts亞胺采用(0.1mmol,27.7mg)的(e)-n-(3-氟亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物26.1mg,產率為53.4％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝9.8hz,1h),7.73(d,j＝8hz,1h),7.30(d,j＝8.3,4h),7.21(m,2h),5.28-4.99(m,2h),4.53(m,1h),4.25-4.21(m,4h),2.81-2.73(m,1h),2.43(m,4h),1.32(m,2h),1.26-1.21(m,6h)。
實施例9
ts亞胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(e)-n-(3-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物28.6mg,產率為57.1％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝6.00hz,1h),7.77(d,j＝6.00hz,1h),7.45(d,j＝14.6hz,1h),7.34(d,j＝5.99hz,1h),7.30(d,j＝0hz,1h),7.23(d,j＝12.00hz,1h),6.95(d,j＝10.4hz,1h),6.83(d,j＝18.00hz,1h),5.41-5.31(m,1h),5.16-4.97(m,1h),4.26-4.13(m,4h),3.79(s,3h),3.30-3.03(m,1h),2.93-2.76(m,1h),2.67-2.49(m,1h),2.44(s,3h),2.04-1.96(m,1h),1.66-1.62(m,1h),1.33-1.25(m,6h)。
實施例10
ts亞胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(e)-n-(2-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物35.8mg,產率為71.5％。
實施例11
ts亞胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(e)-n-(4-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產物29.6mg,產率為59％。
實施例12
向反應瓶中加入1ml的甲苯，再加入(0.1mmol,24.9mg)的式ⅲ所示化合物(其合成方法為四氯化鈦加熱脫水法：將20mmol呋喃甲醛溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入ts胺(20mmol)，加熱回流并緩慢滴入24mmol的四氯化鈦，再加入80mmol三乙胺，繼續加熱回流10分鐘后恢復至室溫，后處理。后處理：先用200ml二氯甲烷稀釋，有機層用1m的hcl洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌、食鹽水洗滌后旋蒸，過柱子。產率約71％。)，48.8mg(0.2mmol)的聯烯雙酯，攪拌幾分鐘，然后稱取31.4mg(0.12mmol)三苯基膦,室溫攪拌，tlc監控，反應完成后，用薄層層析法分離產物(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到對應的產物(式ⅶ)16.8mg，產率為36％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.33(d,j＝6.0hz,2h),7.29(m,1h),6.32-6.27(m,2h),5.31-5.12(m,2h),4.60-4.56(m,2h),4,45(m,1h),4.23(m,1h),4.38(m,2h),4.12(m,3h),3.06-2.92(m,1h),2.43(m,3h),1.32-1.16(m,6h).
實施例13
ts亞胺采用(0.1mmol,22.5mg)的式ⅳ所示化合物(其合成方法為四氯化鈦加熱脫水法：將20mmol異丁醛類溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入ts胺(20mmol)，加熱回流并緩慢滴入24mmol的四氯化鈦，再加入80mmol三乙胺，繼續加熱回流10分鐘后恢復至室溫，后處理。后處理：先用200ml二氯甲烷稀釋，有機層用1m的hcl洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌、食鹽水洗滌后旋蒸，過柱子。產率約80％。)，其他同實施例12，得到對應的產物(ⅷ)11.6mg,產率為26.5％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝30.0hz,2h),7.28(d,j＝12.0hz,2h),5.12(m,1h),4.46(m,1h),4.22-4.13(m,4h),3.73(m,1h),3.30(m,1h),2.72(m,1h),2.42(m,3h),1.81(m,3h),1.30(m,2h),1.27-1.24(m,4h),0.91(m,3h),0.84(m,3h).