2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其制法與醫藥上的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種2, 4-二取代7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶衍 生物及其制備方法和作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑的應用，以及由其制備的藥物組合物和 藥用組合物。
【背景技術】
[0002] 肺癌是全球發病率最高的癌癥。在中國，肺癌發病率位居所有癌癥中第一位，也是 中國發病率和死亡率最高的癌癥。
[0003] 在中國肺癌病人中，30%病人具有EGFR突變，其中L858R和外顯子19缺失突變占 90%以上，這類病人對EGFR抑制劑更為敏感。現有已上市第一代EGFR抑制劑，例如厄洛替 尼、吉非替尼對這類病人治療效果良好，能夠使其中60%以上病人腫瘤縮小，明顯延長病人 無進展生存期。但絕大多數病人在6-12個月獲得耐藥，第一代EGFR抑制劑不再起效，而這 類病人目前處于無藥可用狀態。臨床發現對第一代EGFR抑制劑產生耐藥的病人中有50% 檢測到EGFR T790M突變。在T790M突變細胞系H1975中，第一代EGFR抑制劑吉非替尼和 厄洛替尼均大于3uM，基本沒有活性。
[0004] 目前第二代不可逆pan-EGFR抑制劑阿法替尼已經獲批上市，該藥對EGFR突變肺 癌病人療效顯著好于第一代EGFR抑制劑。但第二代抑制劑同時也具有很強的野生型EGFR 抑制活性，對野生型EGFR的抑制活性顯著高于耐藥T790M突變，病人皮疹等毒副作用嚴重 且對耐藥病人療效較差，僅有小部分第一代EGFR抑制劑耐藥的病人對這類藥物產生應答。
[0005] 為了提高對EGFR T790M耐藥突變抑制活性的同時降低對野生型EGFR的抑制活 性，開發活性更高、選擇性更好、毒性更低的第三代EGFR突變體選擇性抑制劑具有重要的 意義。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于提供一種2, 4-二取代7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶衍生物，不僅對 EGFRT790M耐藥突變和敏感型（如L858R突變或外顯子19缺失）突變具有較高的抑制活 性，而且對野生型EGFR的抑制活性顯著降低，具有較高的選擇抑制性，同時還具有低細胞 毒性。此外與其他已知的EGFR突變體抑制劑相比，本發明的化合物還顯示出有利的物理性 質，毒性特征和/或代謝特征。
[0007] 本發明的第一方面，提供一種式（I)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其 溶劑化物、或其立體異構體、或其前藥；
[0008]
[0009] 式中，
[0010] A環為取代或未取代的C3 i。雜環基、取代或未取代的C6 i。芳基環或取代或未取代 的C4 i。環烯基；
[0011] 所述的"取代"是指環原子上的1至6個氫原子被選自下組的取代基所取代：羥基、 CN、N02、鹵素 、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基、-CON (Q 3烷基）2、-C (0) 0Q 3烷基、-0C (0) Q 3烷 基、-COCi 3 烷基、-C0-苯基、-S0A 3 烷基、-S02-苯基、-S (0) Ci 3 烷基、-S (0)-苯基、-N (Ci 3烷基）2 ;
[0012] X為共價鍵，或為ΝΗ、0或S;
[0013] R。為氫、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基、C3 6環烷基、鹵代的c3 6環烷基、-CH0、-C0Q 3烷基、-C0-苯基、-S0A 3烷基、-so2-苯基；
[0014] &、R2各自獨立地為氫、鹵素 、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基；
[0015] R3選自下組：
[0016]
[0018] 其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：鹵素 、Q 3烷 基。
[0019] 在另一優選例中，所述A環為：
[0020] ( i )取代或未取代的含1、2或3個氮原子的9至10元雙環雜芳基環；
[0021] ( ii )取代或未取代的含1到2個氮原子的5至6元單環雜芳基環；
[0022] ( iii )取代或未取代的含1個氮原子的4至7元飽和單雜環；
[0023] ( iv )取代或未取代的6元部分不飽和單環；
[0024] ( v )取代或未取代的C6 i。芳基環；或
[0025] (vi)嗎啉環。
[0026] 在另一優選例中，所述C3 i。雜環基為批唑基、嗎琳基、雜氣C3 7環烷基、批略并批陡 基、吡唑并吡啶J引唑、批咯J引哚基、或吡啶基。
[0027] 在另一優選例中，所述C4 i。環烯基為環戊烯基、環己烯基、或環庚烯基。
[0028] 在另一優選例中，所述的"取代"是指環原子上的1至3個氫原子被選自下組的取 代基所取代：羥基、N02、鹵素 、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基、-SOfi 3烷基、-S (0) Q 3烷基。
[0029] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，私選自下組：
[0031] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，R。為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、-C0CH3、-C0-苯基、-so2ch 3或-302-苯 基；所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：氟、氯、溴、甲基、乙基。
[0032] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，&、私各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙 基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0033] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，所述取代或未取代的C3 i。雜環基為取代或未 取代的含1、2或3個氮原子的9至10元雙環雜芳基環，選自下組：
[0035] 其中，為 CR15 或 N ;Z12 為 CR16 或 N ;Z21 為 CR26 或 N ;
[0036] R12、R13、R14、R15、R16、R 22、R23、R24、R25、R26 各自獨立地為氫、羥基、CN、N02、鹵素、鹵 代的 Ci 3 烷基、Ci 3 烷基、-CON(Ci 3 烷基）2、-N(Ci 3 烷基）2、-c (0) OCi 3 烷基、-0C (0) Ci 3 烷 基、-COCi 3烷基、-C0-苯基、-S0A 3烷基、-so2-苯基、-S (0) Ci 3烷基、-S (〇)-苯基；所述的 烷基、苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：氟、氯、甲基；
[0037] Rn、R21各自獨立地為氫、鹵代的Q 3烷基、Q 3烷基、-C0Q 3烷基、-C0-苯基、-S0A 3烷基、-S02-苯基。所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：氟、氯、甲 基。
[0038] 在另一優選例中，Zn為N ;Z12為CR16 ;R12、R13、R14、R16各自獨立地為氫、鹵素、鹵代 的G 3烷基、Q 3烷基；Rn為氧、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COC^ 3烷基、-SOA 3烷基。
[0039] 在另一優選例中，Zn為N;Z12為 CRl6 ;尺12、尺13、尺14、尺16 各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲 基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；Rii為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、 一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、-coch3、-so2ch3。
[0040] 在另一優選例中，Z21為 CR26 1^23 Λ 1^24 Λ ^25 Λ 1^26 各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3 烷基、Q 3烷基；R21為氧、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0041] 在另一優選例中，z21為CR26 ;R22、R23、R24、R25、R26各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、 乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R21為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、-coch3、-so2ch3。
[0042] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，所述取代或未取代的C3 i。雜環基為取代或未 取代的含1到2個氮原子的5至6元單環雜芳基環，選自下組：
[0043]
[0044] 其中，Z31為0?34或心
[0045] R32、R33、R34、R35、R36、R 37、R3S各自獨立地為氫、羥基、CN、N02、鹵素、鹵代的Q 3烷 基、Ci 3 烷基、-CON(Ci 3 烷基）2、-N(Ci 3 烷基）2、-C (0) OCi 3 烷基、-0C (0) Ci 3 烷基、-COCi 3 烷 基、-C0-苯基、-S0A 3烷基、-S02-苯基、-S (0) Q 3烷基、-S (0)-苯基；所述的苯基為未取 代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：氟、氯、甲基；
[0046] R31為氫、鹵代的Q 3烷基、Q 3烷基、-C0Q 3烷基、-C0-苯基、-S0A 3烷基、-S02-苯 基；所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：氟、氯、甲基。
[0047] 在另一優選例中，Z31為N ;R32、R33各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3烷基、Q 3烷 基；R3I為氫*、鹵代的Ci 3烷基、Ci 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0048] 在另一優選例中，Z31為N ;R32、R33各自獨立地為氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、異 丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基；R31為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲 基、三氟甲基、-coch3、-so2ch3。
[0049] 在另一優選例中，R35、R36、R37、R 3S各自獨立地為氫、鹵素 、Q 3烷基。
[0050] 在另一優選例中，私5、私6、1?37、1? 38各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異 丙基。
[0051] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，所述取代或未取代的C3 i。雜環基為取代或未 取代的含1個氮原子的4至7元飽和單雜環選自下組：
[0053] 其中，η!為 1、2 或 3 ;n2 為 1 或 2 ;
[0054] R41為氫、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基、-C0Q 3烷基、-C0-苯基、-S0A 3烷基、-S02_苯 基、-s (0) Ci 3烷基、-S (0)-苯基；所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取 代：氟、氯、甲基。
[0055] 在另一優選例中，叫為1 ;n2為1 ;R41為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、_ 氟甲基、三氟甲基、-coch3、-so2ch3、-so2-苯基、-C0-苯基；所述的苯基為未取代的或被1個 選自下組的取代基所取代：氟、氯、甲基。
[0056] 在另一優選例中，式（I)化合物為式（II )、式（III)、式（IV)、式（V )、或式 (VI)所示的化合物：
[0057]
[0058] 式中，^^^^^冗^冗以如說明書中所定義；
[0060]式中，R21、R22、R23、R24、R 25、R。、&、R2、R3、Z21 如說明書中所定義；
[0062] 式中，R31、R32、R33、R。、&、R2、R 3、Z31 如說明書中所定義；
[0063]
[0064]式中，R35、R36、R37、R3S、R。、Rp R2、R3 如說明書中所定義；
[0066] 式中，如說明書中所定義。
[0067] 在另一優選例中，在式（VI)化合物中，X為0。
[0068] 在另一優選例中，所述式（I)化合物選自下組：
[0069]
[0070] 本發明第二方面，提供了一種藥物組合物，它包括如本發明第一方面所述的式（I) 化合物或上述示例化合物、或其藥學可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或前藥， 并且還包括藥學可接受的載體。
[0071] 通常，本發明化合物或其藥學可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或前 藥可以與一種或多種藥用載體形成適合的劑型施用。這些劑型適用于口服、直腸給藥、局部 給藥、口內給藥以及其他非胃腸道施用（例如，皮下、肌肉、靜脈等）。例如，適合口服給藥的 劑型包括膠囊、片劑、顆粒劑以及糖漿等。這些制劑中包含的本發明的化合物可以是固體粉 末或顆粒；水性或非水性液體中的溶液或是混懸液；油包水或水包油的乳劑等。上述劑型 可由活性化合物與一種或多種載體或輔料經由通用的藥劑學方法制成。上述的載體需要與 活性化合物或其他輔料兼容。對于固體制劑，常用的無毒載體包括但不限于甘露醇、乳糖、 淀粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡萄糖、蔗糖等。用于液體制劑的載體包括水、生理鹽水、葡萄糖水 溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可與上述載體形成溶液或是混懸液。
[0072] 本發明的組合物以符合醫學實踐規范的方式配制，定量和給藥。給予化合物的"有 效量"由要治療的具體病癥、治療的個體、病癥的起因、藥物的靶點以及給藥方式等因素決 定。
[0073] 本發明第三方面，提供了本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、 或其溶劑化物、或其立體異構體、或前藥在用于（i)制備調控EGFR酪氨酸激酶活性的藥物， 或（ii)制備預防和/或制備治療EGFR相關疾病的藥物中的應用。
[0074] 在另一優選例中，所述調控為上調或下調。
[0075] 作為優選，所述EGFR相關疾病為癌癥，糖尿病，免疫系統疾病，神經退行性疾病或 心血管疾病、使用EGFR調節劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾病。
[0076] 作為優選，所述癌癥為非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、腎癌、胰腺癌、子Η頸癌、食 道癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌、腦惡性腫瘤包括成膠質細胞瘤 等，或它們的任何組合。
[0077] 作為優選，所述獲得性耐藥性是由EGFR外顯子20編碼的Τ790突變引起的或者是 包含EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的耐藥性，如T790M。
[0078] 作為優選，所述非小細胞肺癌是由EGFR突變引起的，包括敏感型突變（如L858R 突變或外顯子19缺失）和耐藥性突變（如EGFR T790M突變）。
[0079] 在本發明中，EGFR調節劑是指靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替 尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼、阿法替尼等。
[0080] 本發明第四方面，提供了一種藥用組合物，包括治療有效量的本發明第一方面所 述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或前藥，以及選自下 組的藥物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、 EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、凡德他尼、PF00299804、WZ4002、西 妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼突單抗、馬妥珠單抗、尼妥珠單抗、扎魯木單抗、帕妥珠單抗、 MDX-214、CDX-110、頂C-11F8、Zemab、Her2 疫苗 PX1041、HSP90 抑制劑、CNF2024、坦螺旋霉 素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922、或其組合。除本發明的化合物或其藥學 上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或前藥以外，上述藥用組合物中的其他藥 物均為本領域技術人員熟知的抗腫瘤藥物。
[0081] "治療有效量"是指可對人和/或動物產生功能或活性的且可被人和/或動物所接 受的量。
[0082] 本發明的所述藥物組合物或所述藥用組合物中含有的本發明化合物或其藥學上 可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或其前藥的治療有效量優選為〇. lmg_5g/ kg (體重）。
[0083] 所述的藥用組合物可用于治療EGFR相關的疾病，如癌癥，糖尿病，免疫系統疾病， 神經退行性疾病或心血管疾病、使用EGFR調節劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾病。
[0084] 所述獲得性耐藥性的疾病是由EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的疾病，或 者是包含EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的疾病。
[0085] 在另一優選例中，所述的EGFR外顯子20編碼的T790為T790M。
[0086] 本發明的式（I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或溶劑化物、或其立體異構體、 或前藥在某些疾病中可以與其他藥物聯合應用，以達到預期的治療效果。一個聯合應用的 例子是用來治療晚期NSCLC。例如，將治療有效量的本發明式（I)所示化合物與mTOR抑制 劑聯用（例如雷帕霉素）；或與Met抑制劑（包括Met抗體MetMAb和Met小分子抑制劑 PF02341066)聯用；或與IGF1R抑制劑聯用（例如0SI-906);或與熱休克蛋白抑制劑聯用 等。
[0087] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（