專利名稱：具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯［1，2-a］吲哚衍生物及其不對稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生物活性的手性2，3- 二氫吡咯[l，2_a]吲哚衍生物及其不對稱合成方法，以及它作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的藥理活性。
背景技術(shù)：
手性的2，3_ 二氫吡咯[l，2_a]吲哚衍生物以其廣泛的生物活性引起了越來越多 化學(xué)工作者的興趣，各種取代的2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物廣泛分布于生物體內(nèi)，具有重要的生物活性。例如,Yuremamine是重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,Flinderoles A-C具有良好的抗瘧疾活性。因此發(fā)展有效的合成手性2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的一般方法，制備具有生物活性的天然產(chǎn)物及其同類衍生物成為眾多有機化學(xué)工作者的合成目標。合成手性多環(huán)吲哚最常用的一個策略是對吲哚母核的直接官能團化，主要集中于吲哚C3、C2、N1的烷基化反應(yīng)。此外，基于吲哚C3位的親核性，以及C3位親核取代之后原位產(chǎn)生的亞胺離子中間體的親電性策略，最近也有一些報道。但是，同時基于吲哚C2位與NI位親核性的串聯(lián)策略一步合成手性的多環(huán)吲哚類化合物目前還未見文獻報道。基于以上分析和本課題組的前期工作，申請人擬利用吲哚C2位與NI的雙親核性，發(fā)展一個三氟甲磺酸銅和噁唑啉配體催化的3-取代的吲哚與β，Y -不飽和a-酮酸酯的邁克爾-半縮醛化串聯(lián)反應(yīng)，高對映選擇性地合成了具有生物活性的手性2，3- 二氫吡咯[1,2-a]吲哚衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于探索三氟甲磺酸銅和噁唑啉配體催化的3-取代的吲哚與β，Y-不飽和a-酮酸酯的邁克爾-半縮醛化串聯(lián)反應(yīng)，直接高對映選擇性地合成了具有潛在生物活性的手性2，3-二氫吡咯[l，2a]吲哚衍生物的方法。本發(fā)明提出的一類具有生物活性的手性2，3_ 二氫吡咯[l，2_a]吲哚衍生物，其特征是具有通式I所表示的結(jié)構(gòu)式，
權(quán)利要求
1.一類具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物，其特征是，具有通式I所表示的結(jié)構(gòu)式，
2.以通式I所表示的具有生物活性的2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的不對稱合成方法，其特征是
3.如權(quán)利要求2所述的通式I所表示的具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的制備方法 其特征是，在室溫下，金屬催化劑三氟甲磺酸銅與配體IV在氮氣保護下攪拌I小時，然后加入不飽和酮酸酯III，繼續(xù)在室溫下攪拌10分鐘后，將體系在0°C反應(yīng)浴中冷卻20分鐘，再將吲哚II加入到反應(yīng)體系中，反應(yīng)混合物繼續(xù)在0°C下反應(yīng)直到TLC檢測反應(yīng)完全，以15 1-7 I柱層析直接得到式I目標產(chǎn)物，產(chǎn)物dr和ee值用手性HPLC儀測定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱；消旋體是僅用金屬催化劑三氟甲磺酸銅催化該反應(yīng)獲得。
4.以通式I所表示的具有生物活性的2，3_二氫吡咯[l，2-a]吲哚衍生物的應(yīng)用，其特征是，用作制備治療糖尿病和肥胖癥藥物的有效成分。
全文摘要
具有生物活性的手性2，3-二氫吡咯[1，2-a]吲哚衍生物及其不對稱合成方法。該衍生物具有通式I結(jié)構(gòu)，式中R1為氫、6-甲基、7-甲基、8-甲基、7-甲氧基、6-氟、6-氯、7-氟、7-氯、7-溴或7-芐氧基；R2為甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、苯基、芐基、二甲基叔丁基硅氧基乙基、苯并丁二酰亞胺基乙基或CH2CO2Me；R3為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基、苯乙烯基、酯基或環(huán)己基；R4為甲基、乙基、異丙基、芐基。它通過三氟甲磺酸銅和噁唑啉配體催化3-取代吲哚與β，γ-不飽和a-酮酸酯邁克爾-半縮醛化串聯(lián)反應(yīng)合成。
文檔編號A61K31/695GK102964352SQ20121047954
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者肖文精, 程鴻剛, 陳加榮, 陸良秋, 汪濤 申請人:華中師范大學(xué)