本發明涉及醫藥領域，具體地，涉及一種從貝達喹啉光學異構體混合物中選擇性富集(1r,2s)-貝達喹啉的純化工藝。

背景技術：

1、結核病(tuberculosis,tb)是由結核分枝桿菌引起的傳染性疾病，造成了全球每年150萬人的死亡。貝達喹啉(bedaquiline)是由強生公司研發成功的全新抗結核藥物，屬于二芳基喹啉類化合物。貝達喹啉有兩個手性中心，具有四個立體異構體，其中只有(1r,2s)構型的貝達喹啉具有藥效作用，其具體結構如下：

2、

3、目前在工業生產過程中獲得(1r,2s)構型的貝達喹啉分子只能通過手性試劑拆分。這類方法需要添加等量甚至過量的手性拆分劑，同時需要使用大量的堿游離貝達喹啉分子，增加了貝達喹啉分子的不穩定性，操作繁瑣，成本高昂。另外，也有一些關于貝達喹啉分子不對稱合成的報道。shibasaki課題組利用釔和銅催化首次實現了(1r,2s)-貝達喹啉的不對稱合成(j.am.chem.soc.2010,132,7905-7907)，chandrasekhar課題組通過sharpless不對稱環氧化實現了(1r,2s)-貝達喹啉分子的不對稱構建(eur.j.org.chem.2011,11,2057-2061)，張萬斌課題組開發了li/li雙金屬協同催化體系從而以高收率和高對映選擇性的合成了(1r,2s)-貝達喹啉。但是這些方法存在步驟多、成本高以及產品ee值(enantioselective?excess，對映體過剩值)難以達到藥用成品質量要求等問題。因此，開發新的貝達喹啉純化方法，對于提高產品質量和降低生產成本都具有重要意義。

技術實現思路

1、針對現有技術中的缺陷，本發明的目的是提供一種從貝達喹啉光學異構體混合物中選擇性富集(1r,2s)-貝達喹啉的純化工藝。

2、根據本發明的一個方面，提供一種從貝達喹啉光學異構體混合物中選擇性富集(1r,2s)-貝達喹啉的純化工藝，包括：

3、提供貝達喹啉光學異構體混合物；

4、向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，在預設溫度下進行打漿，將(1r,2s)-貝達喹啉富集于所述混合溶劑中。

5、可選地，所述提供貝達喹啉光學異構體混合物，其中：所述貝達喹啉光學異構體混合物為(1r,2s)-貝達喹啉與(1s,2r)-貝達喹啉、(1r,2r)-貝達喹啉和(1s,2s)-貝達喹啉中任意一種或幾種的混合物。

6、可選地，向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，其中：所述有機溶劑為醚類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、芳香類溶劑和烷烴類溶劑中的至少一種。

7、優選地，所述醚類溶劑包括乙醚、異丙醚、正丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環；所述酯類溶劑包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸丁酯；所述酮類溶劑包括丙酮、甲乙酮；所述芳香類溶劑包括甲苯、二甲苯、均三甲苯；所述烷烴類溶劑包括石油醚、正己烷、環己烷、正庚烷。

8、可選地，向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，其中：考慮到生產成本問題，所述混合溶劑包括兩種有機溶劑，相比于兩種以上有機溶劑形成的混合溶劑，采用兩種溶劑形成混合溶劑有利于降低生產成本，且易于調控，雜質含量以及溶劑殘留較少，有利于藥物生產。

9、可選地，兩種有機溶劑的極性不同，根據貝達喹啉及其光學異構體在不同極性的混合溶劑中的溶解度差異，兩種有機溶劑分別為第一溶劑和第二溶劑，其中，所述第一溶劑的極性大于所述第二溶劑的極性，所述第一溶劑與所述第二溶劑的體積比設置為1/0.1～50，有利于獲得更高的產率和光學純度。

10、調節溶劑體積可以控制貝達喹啉及其光學異構體混合物的溶解質量，從而對于富集(1r,2s)-貝達喹啉的產率和ee值有重要影響，可選地，向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，其中：所述混合溶劑與所述貝達喹啉光學異構體混合物的體積質量比為1～100ml/1g，體積質量比結合溫度并根據目標產物以及雜質的溶解度確定，該體積質量比有利于富集目標產物，提升目標產物的收率和選擇性。

11、調節溫度可以改變溶劑的溶解度，從而對于富集(1r,2s)-貝達喹啉的產率和ee值有重要影響，可選地，所述在預設溫度下進行打漿，包括：在-60～160℃溫度條件下，將所述貝達喹啉光學異構體混合物混懸于所述混合溶劑中，并進行攪拌。溫度根據不同極性溶劑中產物和雜質的溶解度確定，該溫度可以更好地富集目標產物，有利于提高目標產物的收率和選擇性。

12、優選地，所述在預設溫度下進行打漿，包括：在25～60℃溫度條件下，將所述貝達喹啉光學異構體混合物混懸于所述混合溶劑中，并進行攪拌。

13、控制攪拌時間可以優化生產周期，可選地，攪拌時間為30min～48h。

14、優選地，攪拌時間為4h～12h，可以提高富集目標產物的效率，同時縮短生產周期。

15、本發明上述各優選條件可以單獨使用，在互不沖突的前提下，也可以任意組合使用。

16、本發明中，將(1r,2s)-貝達喹啉通過打漿富集于混合溶劑中后抽濾并洗滌，減壓濃縮除去母液中所有溶劑，然后柱層析，即可得到干凈產物。

17、本發明利用混合溶劑對貝達喹啉光學異構體混合物打漿，并在溶液中高效地選擇性富集(1r,2s)-貝達喹啉產物，使其ee值達到90.2％～99.9％，且收率最高達到89％。

18、與現有技術相比，本發明具有如下至少之一的有益效果：

19、本發明利用混合溶劑打漿的方法，從貝達喹啉光學異構體混合物中選擇性將(1r,2s)-貝達喹啉產物富集于溶液中，使得其對映體過剩值達到成品質量要求，同時還提升了目標產物的收率。本發明工藝簡便高效，可以有效提高目標產品的純度和收率，適合工業化生產。

技術特征：

1.一種從貝達喹啉光學異構體混合物中選擇性富集(1r,2s)-貝達喹啉的純化工藝，其特征在于，包括：

2.根據權利要求1所述的純化工藝，其特征在于，所述提供貝達喹啉光學異構體混合物，其中：所述貝達喹啉光學異構體混合物為(1r,2s)-貝達喹啉與(1s,2r)-貝達喹啉、(1r,2r)-貝達喹啉和(1s,2s)-貝達喹啉中任意一種或幾種的混合物。

3.根據權利要求1所述的純化工藝，其特征在于，向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，其中：所述有機溶劑為醚類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、芳香類溶劑和烷烴類溶劑中的至少一種。

4.根據權利要求1所述的純化工藝，其特征在于，向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，其中：所述混合溶劑包括兩種有機溶劑。

5.根據權利要求4所述的純化工藝，其特征在于，兩種有機溶劑分別為第一溶劑和第二溶劑，其中，所述第一溶劑的極性大于所述第二溶劑的極性，所述第一溶劑與所述第二溶劑的體積比為1/0.1～50。

6.根據權利要求1所述的純化工藝，其特征在于，向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，其中：所述混合溶劑與所述貝達喹啉光學異構體混合物的體積質量比為1～100ml/1g。

7.根據權利要求1所述的純化工藝，其特征在于，所述在預設溫度下進行打漿，包括：在-60～160℃溫度條件下，將所述貝達喹啉光學異構體混合物混懸于所述混合溶劑中，并進行攪拌。

8.根據權利要求1所述的純化工藝，其特征在于，所述在預設溫度下進行打漿，包括：在25～60℃溫度條件下，將所述貝達喹啉光學異構體混合物混懸于所述混合溶劑中，并進行攪拌。

9.根據權利要求7或8所述的純化工藝，其特征在于，攪拌時間為30min～48h。

10.根據權利要求7或8所述的純化工藝，其特征在于，攪拌時間為4h～12h。

技術總結
本發明提供一種從貝達喹啉光學異構體混合物中選擇性富集(1R,2S)?貝達喹啉的純化工藝，包括：提供貝達喹啉光學異構體混合物；向所述貝達喹啉光學異構體混合物中加入有機溶劑形成的混合溶劑，在預設溫度下進行打漿，將(1R,2S)?貝達喹啉富集于所述混合溶劑中。本發明工藝簡便高效，有效提高了目標產品的純度和收率，適合工業化生產。

技術研發人員：張萬斌,高峰,李靜,盛成,張振鋒,王元琳
受保護的技術使用者：上海交通大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24