本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防寄生蟲病的新型聯(lián)芳基嗯多辛樣喹諾酮(endochin-like?quinolone，elq)化合物，所述寄生蟲病包括瘧疾(malaria)、弓形蟲病(toxoplasmosis)和巴貝西蟲病(babesiosis)。政府支持聲明本發(fā)明是在美國國立衛(wèi)生研究院(national?institutes?of?health)授予的r01ai100569和r01?ai141412以及美國國防部(u.s.department?of?defense)授予的w81xwh-19-2-0031下由政府支持完成的。政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。

背景技術(shù)：

1、在2020年，全球發(fā)生了估計2.41億瘧疾病例，其中約93％的病例發(fā)生在非洲大陸。同年，在全世界范圍內(nèi)估計有627,000例由瘧疾引起的死亡，其中兒童占全球所有瘧疾死亡的約77％。這些數(shù)字表明，由于持續(xù)發(fā)展的covid大流行導(dǎo)致的衛(wèi)生保健供給中斷，病例數(shù)和死亡數(shù)相較于前些年有所上升1。在大流行之前并且在過去二十年內(nèi)，世界衛(wèi)生組織(world?health?organization)注意到，世界各地的病例和死亡穩(wěn)步減少，這主要是由于增加了載體控制措施和使用床用蚊帳以及引入了青蒿素(artemisinin)組合療法(act)。現(xiàn)在，形勢變得復(fù)雜化，這不僅是因為激增的covid-19大流行，還因為在亞洲2和非洲3出現(xiàn)了對act的抗性，在這些地區(qū)，對如氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、抗葉酸劑(antifolates)和奎寧(quinine)等一線抗瘧劑的抗性已經(jīng)根深蒂固。因此，盡管瘧疾死亡的趨勢總體上在下降，但迫切需要新的藥物來解決多藥抗性問題，并為全球根除疾病的努力服務(wù)。

2、為了應(yīng)對當(dāng)今不斷變化的抗瘧藥物抗性形勢的挑戰(zhàn)，并在全球根除瘧疾的目標(biāo)方面取得進(jìn)展，瘧疾藥物事業(yè)會(mmv)創(chuàng)建了期望的目標(biāo)產(chǎn)品概況(tpp)和相關(guān)聯(lián)的目標(biāo)候選物概況(tcp)的清單，所述tpp和所述tcp提供了實(shí)現(xiàn)最終的根除目標(biāo)所需的有價值的指導(dǎo)(或“路線圖”)4,5。所述清單是全面的，并且包括可以用于治療急性但不復(fù)雜的瘧疾以及速效腸胃外制劑將適合的嚴(yán)重且復(fù)雜的疾病的新口服藥物。還存在針對可以用于化學(xué)預(yù)防的藥物的tpp，在所述tpp中，將對移到高瘧疾地方性區(qū)域中或處于流行期間的對象或特別脆弱的群體(例如，妊娠婦女和兒童)給予藥物。并且在這些tpp內(nèi)，描述了具有tcp的藥物分子，以填補(bǔ)新的且可用的藥物的治療和/或預(yù)防藥典內(nèi)的具體空缺。此類tcp包括清除無性血液期寄生蟲(tcp-1)的藥物，或靶向瘧原蟲(vivax)和卵圓孔(ovale)的潛伏肝期催眠子體(tcp-3)或復(fù)制所有瘧疾物種的肝裂殖體(tcp-4)的分子以及干擾血液中或昆蟲載體內(nèi)的傳播(tcp-5)的藥物。最近，mmv描述了一種針對長效可注射劑(lai-c)的新tpp，所述lai-c用于進(jìn)行治療和在2個月至4個月內(nèi)進(jìn)行化學(xué)預(yù)防，以保護(hù)免于季節(jié)性瘧疾的影響，或在瘧疾流行的情況下進(jìn)行保護(hù)5。

3、

4、圖1：輔酶q10、嗯多辛、elq-300、elq-331、elq-596和elq-598的結(jié)構(gòu)。

5、10多年前，發(fā)現(xiàn)elq-300(圖1)為研究聯(lián)盟與mmv優(yōu)化歷史首個嗯多辛以供人類使用的部分6。與所有已知的細(xì)胞色素bc1抑制劑一樣，elq-300是輔酶q10的類似物，所述輔酶是電子傳輸鏈酶的天然配體。自從elq-300發(fā)現(xiàn)以來，所了解到的關(guān)于所述elq-300的幾乎一切都表明，其將是要添加到抗瘧工具箱中以預(yù)防和治療瘧疾以及阻斷傳播的高度有價值的工具6。所述藥物的區(qū)別特性包括：相對于包括惡性瘧原蟲(p.falciparum)在內(nèi)的野外分離株的多藥抗性蟲株，低nm的ic50；針對感染人的各種瘧原蟲物種的泛抗瘧活性7；針對肝6、血液和載體感染期的復(fù)制型寄生蟲的強(qiáng)效活性6；對惡性瘧原蟲細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的qi位點(diǎn)的新穎和選擇性靶向性8；在臨床前物種(小鼠、大鼠和狗)中的優(yōu)異的代謝穩(wěn)定性和擴(kuò)展的藥代動力學(xué)；以及干凈的安全性概況6。雖然這足以使elq-300在2012年被mmv選為臨床前候選物，但在其由于高結(jié)晶度而從流水管線中被去除時，其進(jìn)一步開發(fā)在2014年脫離了軌道，所述高結(jié)晶度限制吸收并且阻礙對監(jiān)管部門批準(zhǔn)所需的體內(nèi)治療指數(shù)的確定。幸運(yùn)的是，能夠解決此問題，并且通過重新引入結(jié)晶度顯著降低的前藥(elq-331，圖1)而重新引起了對elq-300的關(guān)注，所述結(jié)晶度顯著降低提高了口服生物利用度，并增強(qiáng)了整體抗瘧性能9。elq-331于2020年10月被mmv接受作為臨床前候選物。自此時起，mmv開發(fā)了elq-331的口服制劑，并且最近描述了一種用于核心分子elq-300的低成本且可擴(kuò)展的合成途徑，這增加了開發(fā)這種供人類使用的藥物的可行性10。因此，前藥elq-331通過mmv臨床開發(fā)流水管線繼續(xù)向前推進(jìn)。

6、仍然需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)內(nèi)在效力、選擇性、藥代動力學(xué)特性和/或功效提高的新elq化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、一個實(shí)施例提供了一種式(i)化合物：

2、

3、其中：

4、r1a、r1b和r1c中的每一個獨(dú)立地選自由以下組成的群組：h、鹵素、cn、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基；

5、r2選自由以下組成的群組：

6、a)氧代(＝o)；

7、b)-oh；

8、c)-o-ch2-o-c(＝o)-o-r6；

9、d)-o-ch2-ch2-o-c(＝o)-o-r6；

10、e)-o-ch2(ch3)-o-c(＝o)-o-r6；

11、f)-o-c(＝o)-ch2-ch2-c(＝o)-o-r6；

12、g)-o-ch2-o-c(＝o)-r6；

13、h)-o-(c＝o)-r7；

14、i)-o-(c＝o)-o-r7；

15、j)-o-c(o)-nr8r9；

16、k)-o-ch2-o-c(o)-o-(ch2)n1-nr8r9；

17、l)-o-ch2-o-c(o)-o-(ch2)n1-nr8-c(＝o)-o-r9；以及

18、m)-o-(ch2)-o-po3；

19、每個實(shí)例中的虛線(-----)表示任選的單鍵或雙鍵；

20、z選自由h和c組成的群組；并且

21、r3、r4和r5各自獨(dú)立地選自由以下組成的群組：h、鹵素、c1-c4烷基、-o-c1-c4烷基、-s-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、-o-c1-c4鹵代烷基、-s-c1-c4鹵代烷基、sf3、-sf5、cn、no2、-so2-nh2、-so2-nh(c1-c4烷基)、-so2-n(c1-c4烷基)2、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c4烷基)、-c(o)n(c1-c4烷基)2、2-吡咯烷酮、-c(o)nh(c3-c6環(huán)烷基)、-c(o)nh(-ch2-c3-c6環(huán)烷基)、c3-c6環(huán)烷基、-o-c3-c6環(huán)烷基和-s-c3-c6環(huán)烷基，其中所述-c(o)nh(c3-c6環(huán)烷基)、所述-c(o)nh(-ch2-c3-c6環(huán)烷基)、所述c3-c6環(huán)烷基、所述-o-c3-c6環(huán)烷基和所述-s-c3-c6環(huán)烷基的環(huán)烷基環(huán)進(jìn)一步被0個、1個、2個或3個選自由以下組成的群組的取代基取代：h、oh、氧代(＝o)、鹵素、c1-c4烷基、-o-c1-c4烷基、-s-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、-o-c1-c4鹵代烷基、-s-c1-c4鹵代烷基、sf3、-sf5、cn、no2、-so2-nh2、-so2-nh(c1-c4烷基)、-so2-n(c1-c4烷基)2、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c4烷基)和-c(o)n(c1-c4烷基)2；

22、r6選自由以下組成的群組：c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c6環(huán)烷基、-(ch2)n1-c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、-(ch2)n1-3-6元雜環(huán)基、苯基、-(ch2)n1-苯基和-(ch2)n1-nr8r9；

23、r7選自由以下組成的群組：c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c6環(huán)烷基、-(ch2)n3-(c3-c6環(huán)烷基)、-(ch2)n3-(3-6元雜環(huán)基)、苯基、-(ch2)n1-苯基、-(ch2)n1-o-(ch2)n2-c1-c2烷基、-(ch2-ch2-o)n1-c1-c2烷基和-(ch2)n1-nr8r9；

24、r8和r9各自獨(dú)立地選自由h和c1-c6烷基組成的群組；

25、r10選自由以下組成的群組：h、鹵素、c1-c6烷基、-o-c1-c6烷基、c1-c4鹵代烷基、-o-c1-c4鹵代烷基和-s-c1-c4鹵代烷基；

26、r11選自由h、oh和o-組成的群組；

27、n1和n2各自是獨(dú)立地選自由以下組成的群組的整數(shù)：1、2、3、4、5和6；并且

28、n3是選自由以下組成的群組的整數(shù)：0、1、2、3、4、5和6；

29、條件是所述化合物不是選自由以下組成的群組的化合物：3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號1354745-30-4)、3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-7-甲氧基-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號1354745-39-3)、3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-6-氯-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號1354745-40-6)、3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-6-氟-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號1354745-28-0)、3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-5,7-二氟-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號2251119-93-2)、3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號1354745-27-9)、3-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(1h)-喹啉酮(cas登記編號1636139-73-5)和6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-(3”-(三氟甲基)-[1,1':4',1”-三聯(lián)苯]-4-基)喹啉-4(1h)-酮(cas登記編號1374758-04-9)；

30、或其藥學(xué)上可接受的鹽、共晶體、酯、溶劑化物、水合物、異構(gòu)體(包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其它混合物)、互變異構(gòu)體、同位素、多晶型物或藥學(xué)上可接受的前藥。