本發(fā)明屬于生物與醫(yī)藥，涉及小分子藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，尤其是一種以碳鏈為連接鏈的具有抗nash活性的基于protac技術(shù)開(kāi)發(fā)的protac化合物、方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、nafld(non-alcoholic?fatty?liver?dis-ease，nafld)是指除過(guò)量飲酒、病毒及其他肝損傷因素引起的肝臟中脂肪過(guò)度沉積，包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver，nafl)及非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，nash)，其中nash治療不及時(shí)會(huì)發(fā)展成肝硬化，甚至?xí)l(fā)展成肝癌引起死亡。nash與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個(gè)體，其臨床表現(xiàn)為脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。nash是nafld的進(jìn)展階段，最終發(fā)展為終末期肝病和肝細(xì)胞癌，在美國(guó)被認(rèn)為是導(dǎo)致成人肝硬化的主要原因之一，也是肝移植的主要原因。然而針對(duì)nash目前只有resmetirom一款上市藥物，其靶點(diǎn)是thr-β，但nash患病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種靶點(diǎn)，單一靶點(diǎn)治療藥物并不足以應(yīng)對(duì)整個(gè)市場(chǎng)。所以開(kāi)發(fā)一個(gè)高效、安全的針對(duì)于nash的藥物是目前迫在眉睫的任務(wù)，面臨巨大挑戰(zhàn)。

2、大多nash患者的過(guò)度脂肪積累來(lái)源于脂肪從頭合成的過(guò)程，脂肪從頭合成原料為乙酰輔酶a，乙酰輔酶a來(lái)源于檸檬酸在三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(atpcitratelyase,acly)的作用下裂解產(chǎn)生。乙酰輔酶a作為脂肪酸和膽固醇生物合成的基本底物，是治療nash及血脂異常的重要靶點(diǎn)，可以選擇acly作為靶點(diǎn)來(lái)抑制乙酰輔酶a的生成進(jìn)而治療nash。

3、蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis-targeting?chimeras，protacs)是一種新型的小分子類蛋白靶向降解技術(shù)，由靶蛋白配體、e3連接酶配體及連接子構(gòu)成。當(dāng)protac分子進(jìn)入細(xì)胞后，中間的連接鏈會(huì)彎曲，使e3泛素連接酶與靶蛋白相互靠近，將e3連接酶配體攜帶的泛素傳遞給底物蛋白，使底物蛋白泛素化，被泛素化的蛋白會(huì)被蛋白酶體識(shí)別，從而實(shí)現(xiàn)靶蛋白的降解。protac藥物與傳統(tǒng)小分子藥物相比具有很多優(yōu)勢(shì)，如細(xì)胞毒性小、理論上可以克服耐藥性等。目前暫未見(jiàn)到將protac技術(shù)應(yīng)用到nash的相關(guān)報(bào)道。

4、由此，在針對(duì)nash的藥物中，基于protac技術(shù)開(kāi)發(fā)acly蛋白降解劑來(lái)治療nash的藥物具有良好前景，為nash治療帶來(lái)新希望，同時(shí)拓寬protac技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域，有必要對(duì)其進(jìn)行研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種以碳鏈為連接鏈的具有抗nash活性的基于protac技術(shù)開(kāi)發(fā)的protac化合物、方法和應(yīng)用。

2、本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：

3、一種基于protac技術(shù)開(kāi)發(fā)的以碳鏈為連接鏈的protac化合物，其結(jié)構(gòu)通式為式1：

4、

5、式中，r為-(ch2)n-，n為3～8。

6、進(jìn)一步地，protac化合物的結(jié)構(gòu)為具體如下中的一種：

7、

8、如上所述的protac化合物的制備方法，通過(guò)式2化合物和式3化合物反應(yīng)制得：

9、

10、式2中，r為-(ch2)n-，n為3～8。

11、進(jìn)一步地，式2通過(guò)式4和式5反應(yīng)制得：

12、

13、式4中，r為-(ch2)n-，n為3～8。

14、式3通過(guò)式9和式10反應(yīng)制得：

15、

16、進(jìn)一步地，式4通過(guò)式6和式7反應(yīng)制得：

17、

18、式6中，r為-(ch2)n-，n為3～8。

19、式9通過(guò)式11和式12反應(yīng)制得：

20、

21、式10通過(guò)式13和式14反應(yīng)制得：

22、

23、進(jìn)一步地，式6通過(guò)式5和式8反應(yīng)制得：

24、

25、式8中，r為-(ch2)n-，n為3～8。

26、進(jìn)一步地，反應(yīng)式如下：

27、

28、式中，r為-(ch2)n-，n為3～8。

29、其中，的制備方法如下：

30、

31、如上所述的protac化合物在制備靶向降解acly藥物中的應(yīng)用。

32、進(jìn)一步地，所述靶向降解acly藥物為抗非酒精性脂肪性肝炎藥物；

33、或者，所述藥物為在人肝癌細(xì)胞hepg2、人正常肝細(xì)胞l02、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞huvec中低毒的藥物。

34、進(jìn)一步地，將所述protac化合物和適當(dāng)輔料聯(lián)合，制得藥學(xué)上可接受的相應(yīng)制劑。

35、本發(fā)明取得的優(yōu)點(diǎn)和積極效果為：

36、1、本發(fā)明合成的protac化合物為新化合物，在以l02及hepg2建立的高脂模型中，合成的protac化合物具有降低tg含量的活性，且與彈頭相比，合成的protac化合物在人肝癌細(xì)胞hepg2、人正常肝細(xì)胞l02、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞huvec中具有低毒活性，是一種具有低毒高效的新型抗非酒精性脂肪性肝炎的藥物。在開(kāi)發(fā)高效的治療抗非酒精性脂肪性肝炎的同時(shí)拓寬了protac技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域。

37、2、本申請(qǐng)涉及靶向acly的以碳鏈為連接鏈的protac蛋白降解劑及其應(yīng)用，本發(fā)明擬解決的問(wèn)題是提供一種新型抗非酒精性脂肪性肝炎的protac藥物，該protac分子的結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示。

38、

39、式中，所述的r為-(ch2)n-，n為3～8。

40、3、本發(fā)明的目的在于為解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供一類依據(jù)protac技術(shù)合成acly蛋白靶向嵌合體及其在抗nash活性中的應(yīng)用。本申請(qǐng)發(fā)現(xiàn)一類結(jié)構(gòu)全新、具有如式1所示結(jié)構(gòu)的靶向acly蛋白的protac降解劑，其毒性與原藥bms-303141相比，細(xì)胞毒性大幅度降低，其中b7c在減緩肝臟炎癥的同時(shí)具有良好的降脂活性及acly蛋白降解活性，為新一代低毒高效的新型抗nash藥物。

技術(shù)特征：

1.一種基于protac技術(shù)開(kāi)發(fā)的以碳鏈為連接鏈的protac化合物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)通式為式1：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的protac化合物，其特征在于：所述化合物的結(jié)構(gòu)具體為如下中的一種：

3.如權(quán)利要求1或2所述的protac化合物的制備方法，其特征在于：所述protacs化合物的合成路線如下所示：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：化合物b3c的合成步驟如下：

5.如權(quán)利要求1或2所述的protac化合物在制備靶向降解acly藥物中的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的protac化合物在制備抗非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物與醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種基于PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的以碳鏈為連接鏈的PROTAC化合物，其結(jié)構(gòu)通式為式1：式中，R為?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;n</subgt;?，n為3～8。本發(fā)明合成的PROTAC化合物為新化合物，在以L02及HepG2建立的高脂模型中，合成的PROTAC化合物具有降低TG含量的活性，且與彈頭相比，合成的PROTAC化合物在人肝癌細(xì)胞HepG2、人正常肝細(xì)胞L02、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC中具有低毒活性，是一種具有低毒高效的新型抗非酒精性脂肪性肝炎的藥物。在開(kāi)發(fā)高效的治療抗非酒精性脂肪性肝炎的同時(shí)拓寬了PROTAC技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域。

技術(shù)研發(fā)人員：向岑,王家文,于佳佳,李艷萍,李書涵,何天樂(lè),劉振,滕玉鷗
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津科技大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28