本發明涉及醫藥，具體而言，涉及氘代苯并咪唑衍生物及其制備方法和用途。

背景技術：

1、睡眠障礙，是由多種因素引起(常與軀體疾病有關)，睡眠和覺醒正常節律性交替紊亂，造成睡眠質與量的異常以及睡眠中出現異常行為。睡眠障礙最常見的臨床表現是失眠癥,其包含多種形式,如入睡困難、早醒、睡眠維持不佳、睡眠質量下降、睡眠結構紊亂，是神經內科復雜的系列疾病之一。失眠癥的特征是在適當的睡眠機會和環境下，仍然入睡困難和/或睡眠維持短暫；對睡眠時間量難以滿足，影響次日工作和社會活動主觀體驗。失眠癥呈慢性化病程，近半數嚴重失眠可持續10年以上，嚴重損害患者的身心健康。據世界衛生組織統計：全球有27％成年人存在睡眠障礙，每天約有3000人因睡眠障礙導致死亡。在中國，失眠發生率高達38.2％。失眠給全球經濟、環境和人類生命安全帶來很大的影響，有關睡眠問題引起了國際社會的關注。

2、臨床針對失眠癥的傳統手段為使用鎮靜催眠藥物治療，但此類藥物誘導的睡眠與正常睡眠不同，在睡眠的非快速動眼時期、快速動眼時期、夢境等方面存在較大差異，患者往往無法充分休息、白天疲勞持續加劇。并且這類藥物都屬于控制中樞神經系統的藥物，發現與跌倒，認知能力影響和夜間異常行為等風險相關，而且長期使用可能會導致耐受性和生理依賴性，停藥后出現戒斷癥狀。

3、食欲素(orexin)，也叫下丘腦泌素(hypocretin)，是下丘腦分泌的一類激素，有食欲素-a和食欲素-b兩種(或叫下丘腦泌素-1和下丘腦泌素-2)。研究表明，食欲素的含量與人類的饑餓感及睡眠有著直接的關系。食欲素通路的激活常導致人體中樞神經活躍、不易進入睡眠。針對該通路的抑制有望誘導更充分有效的正常生理睡眠，大幅改善睡眠質量。因此，雙食欲素受體拮抗劑被認為倍具潛力的新一代失眠癥藥物，其研發領域多年來備受關注。

4、目前已上市的雙食欲素受體拮抗劑有：默沙東的belsomra(suvorexant，蘇沃雷生)、衛材的dayvigo(lemborexant，萊博雷生)和idorsia的quviviq(daridorexant、達利雷生片)。相比傳統鎮靜催眠藥物，雙食欲素受體拮抗劑類藥物雖然改善了患者的睡眠質量，但均存在較嚴重的次日殘留效應和抑郁，其中，belsomra和dayvigo因上述嚴重副作用，導致fda施加了安全風險警告。daridorexant也存在相關安全風險。

5、近年來，失眠癥患者日趨增多，對于療效更好、副作用更小的新藥存在較大研發需求，本發明正是為了克服現有技術中的不足、滿足患者日益增長的需求而提出的。

技術實現思路

1、本發明的第一方面，提供了一種如下式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構

2、

3、其中，r1～r22各自獨立地為氫或氘，且r1～r22中至少有一個為氘原子；優選為1-13個氘，具體為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個氘；更優選為2、3、5、7、8、10、11或13個氘；進一步優選為2、3或5個氘。

4、在本發明的一些實施方案中，r1～r2總共具有0-2個氘，具體為0、1或2個氘。

5、在本發明的一些實施方案中，r3～r5(這樣表示的意思為r3、r4和r5，其余表述類似)總共具有0-3個氘，具體為0、1、2或3個氘；優選1-3個氘，具體為1、2或3個氘；更優選0或3個氘；更優選3個氘。

6、在本發明的一些實施方案中，r6～r11總共具有0-6個氘，具體為0、1、2、3、4、5或6個氘；優選0-2個氘；更優選0或2個氘；更優選2個氘。

7、在本發明的一些實施方案中，r12～r14總共具有0-3個氘，具體為0、1、2或3個氘；優選1-3個氘，具體為1、2或3個氘；更優選0或3個氘；更優選3個氘。

8、在本發明的一些實施方案中，r15、r19、r20總共具有0-3個氘，具體為0、1、2或3個氘。

9、在本發明的一些實施方案中，r16～r18總共具有0-3個氘，具體為0、1、2或3個氘；優選1-3個氘，具體為1、2或3個氘；更優選0或3個氘；更優選3個氘。

10、在本發明的一些實施方案中，r21～r22總共具有0-2個氘，具體為0、1或2個氘；更優選為0或2個氘；更優選為2個氘。

11、在本發明的一些實施方案中，r16～r18為3個氘，其它取代基均為氫。

12、在本發明的一些實施方案中，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

13、在本發明的一些實施方案中，r16～r18為3個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

14、在本發明的一些實施方案中，r1～r2為2個氘，其它取代基均為氫。

15、在本發明的一些實施方案中，r3～r5為3個氘，其它取代基均為氫。

16、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，其它取代基均為氫。

17、在本發明的一些實施方案中，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

18、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

19、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r16～r18為3個氘，其它取代基均為氫。

20、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

21、在本發明的一些實施方案中，r12～r14為3個氘，r16～r18為3個氘，其它取代基均為氫。

22、在本發明的一些實施方案中，r12～r14為3個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

23、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r12～r14為3個氘，r16～r18為3個氘，其它取代基均為氫。

24、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r12～r14為3個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

25、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r16～r18為3個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

26、在本發明的一些實施方案中，r12～r14為3個氘，r16～r18為5個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

27、在本發明的一些實施方案中，r1～r5為5個氘，r12～r14為3個氘，r16～r18為3個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

28、以下為舉例結構，包括但不限于下列結構式的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽：

29、

30、

31、本發明第二方面，提供了一種藥物組合物，其包含式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，任選地，還包括藥學上可接受的載體。

32、本發明第三方面，提供了式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述的藥物組合物在制備對食欲素受體具有拮抗活性的藥物中的用途。

33、在本發明的一些實施方案中，式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述的藥物組合物在制備預防、改善和/或治療與食欲素受體相關的神經和精神障礙的疾病或病癥的藥物中的用途。

34、在本發明的一些實施方案中，式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述的藥物組合物在制備預防、改善和/或治療睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認知功能障礙、情緒障礙或食欲障礙的疾病或病癥的藥物中的用途。

35、在本發明的一些實施方案中，式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述的藥物組合物在制備預防、改善和/或治療睡眠障礙的藥物中的用途；優選地，所述睡眠障礙選自：睡眠異常、類睡癥、與一般醫學病狀相關的睡眠障礙及物質誘發的睡眠障礙。

36、在本發明的一些實施方案中，式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述的藥物組合物在制備預防、改善和/或治療失眠癥的藥物中的用途。

37、在本發明的一些實施方案中，式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或本發明第二方面所述的藥物組合物在制備預防、改善和/或治療daridorexant適用的相關疾病或病癥的藥物中的用途。

38、本發明第四方面，提供了一種預防、改善和/或治療與食欲素受體相關的神經和精神障礙的疾病或病癥的方法，包括向患者施用治療有效劑量的式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明所述藥物組合物；優選地，所述與食欲素受體相關的神經和精神障礙的疾病或病癥選自：睡眠障礙、焦慮癥、成癮癥、認知功能障礙、情緒障礙或食欲障礙等。

39、在本發明的一些實施方案中，提供了一種預防、改善和/或治療睡眠障礙的疾病或病癥的方法，包括向患者施用治療有效劑量的式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明所述藥物組合物；優選地，所述睡眠障礙選自：睡眠異常、類睡癥、與一般醫學病狀相關的睡眠障礙及物質誘發的睡眠障礙。在本發明的一些實施方案中，提供了一種預防、改善和/或治療失眠癥的方法，包括向患者施用治療有效劑量的式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明所述藥物組合物。

40、所述治療失眠癥為提高睡眠質量；加強睡眠維持；增加快速眼動睡眠；增加第2階段的睡眠；減少睡眠模式的碎片化；治療失眠；增強認知；增加記憶力；治療或控制抑郁癥。

41、在本發明的一些實施方案中，本發明的式(i)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，可聯合其他相關藥物組合施用。

42、在本發明的一些實施方案中，所述其他相關藥物為食欲素受體拮抗劑。

43、本發明第五方面，提供了一種制備式(i)所示的化合物、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述化合物可通過下述步驟制備：

44、

45、其中，r1～r22的定義如前述式(i)化合物所定義；

46、p為氨基的保護基，選自：叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、對甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、三苯甲基(trt)、對甲氧基芐基(pmb)和芐基(bn)等；優選為叔丁氧羰基(boc)；

47、第一步：化合物(ⅱ)與化合物(ⅲ)經縮合反應得到化合物(ⅶ)；

48、第二步：化合物(ⅶ)經環合反應得到化合物(ⅷ)；

49、第三步：化合物(ⅷ)經脫保護反應得到化合物(ⅸ)；

50、第四步：化合物(ⅳ)與化合物(ⅴ)經過取代反應和酯水解反應得到化合物(ⅹ)；

51、第五步：化合物(ⅹ)和化合物(ⅵ)經取代反應得到化合物(?)；

52、第六步：化合物(ⅸ)和化合物(?)經縮合反應得到目標化合物(ⅰ)；

53、其中：

54、第一步縮合反應選用溶解性較佳且性質穩定的單一溶劑或混合溶劑，包括不限于n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、二氧六環、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水等中的一種或幾種的混合；選用的縮合劑包括但不限于1-羥基苯并三氮唑、二氯亞砜、三氯氧磷、2-羥基吡啶-n-氧化物、二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯等；反應選用的縛酸劑包括不限于碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺，n,n-二異丙基乙胺，碳酸銫等；反應溫度范圍0℃～60℃，優選15℃～35℃；

55、第二步在酸性條件下反應脫水環合，酸性物質包括不限于對甲苯磺酸或其水合物、甲磺酸、三氟甲磺酸、鹽酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、磷酸等；反應溫度范圍10℃～250℃，優選75℃～125℃；

56、第三步催化條件下脫保護基，溶劑為單一或混合溶劑，包括不限于二氯甲烷、二氧六環、水、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、丁酮等中的一種或幾種的混合；選用的酸包括但不限于鹽酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，高碘酸，氫溴酸，乙酸，甲酸等；催化劑包括但不限于鈀碳，四(三苯基膦)鈀，氫氧化鈀，四羰化鎳，四丁基氟化銨，三乙烷基銨甲酸鹽，肼等，反應溫度范圍5℃～80℃，優選15℃～45℃；

57、第四步在堿性條件下進行取代反應，溶劑為單一或混合溶劑，包括但不限于二氯甲烷、二氧六環、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、丁酮等中的一種或幾種的混合；選用的堿包括不限于碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、碳酸鈉等；反應溫度為5℃～100℃，優選為25℃～65℃；然后在堿性條件下進行酯水解反應，溶劑為單一或混合溶劑，包括但不限于水、甲醇、乙醇、異丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈等中的一種或幾種的混合；選用的堿包括不限于氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫化鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、碳酸鈉等；反應溫度為5℃～55℃，優選為15℃～45℃

58、第五步在堿性條件下進行取代反應，溶劑為單一或混合溶劑，包括但不限于n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丁酮等中的一種或幾種的混合；選用的堿包括但不限于碳酸銫、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等；選用的催化劑包括但不限于碘化銅、銅和鐵等；反應溫度為5℃～125℃，優選50℃～90℃；

59、第六步的縮合反應選用溶解性較佳且性質穩定的單一溶劑或混合溶劑，包括但不限于二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、二氧六環、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水等中的一種或幾種的混合；選用的縮合劑包括但不限于2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羥基苯并三氮唑、二氯亞砜、三氯氧磷、2-羥基吡啶-n-氧化物、二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽等；反應選用的縛酸劑包括但不限于n,n-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺，碳酸銫等；反應溫度為0℃～60℃，優選15℃～35℃。

60、優選地，化合物(ⅱ)為下述化合物a1、化合物a2、化合物a3或化合物e，

61、

62、優選地，化合物(ⅲ)為下述化合物b，或化合物f，其中p定義同本發明所述，

63、

64、優選地，化合物(ⅴ)為下述化合物c或化合物g，

65、

66、優選地，化合物(ⅵ)可以為下述化合物d或化合物h，

67、

68、本發明第六方面，提供了如下所示的中間體、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽：

69、

70、其中，

71、在式(ⅱ)化合物中，r1～r5各自獨立地為氫或氘，且r1～r5中至少有一個為氘，或

72、在式(ⅲ)化合物中，r6～r14各自獨立地為氫或氘，且r6～r14中至少有一個為氘，p的定義同本發明所述，或

73、在式(ⅹ)化合物中，r15～r20各自獨立地為氫或氘，且r15～r20中至少有一個為氘，或

74、在式(ⅵ)化合物中，r21～r22各自獨立地為氫或氘，且r21～r22中至少有一個為氘，或

75、在式(ⅶ)或式(ⅷ)化合物中，r1～r14各自獨立地為氫或氘，且r1～r14中至少有一個為氘，p的定義同本發明所述，或

76、在式(ⅸ)化合物中，r1～r14各自獨立地為氫或氘，且r1～r14中至少有一個為氘，或

77、在式(?)化合物中，r15～r22各自獨立地為氫或氘，且r15～r22中至少有一個為氘。

78、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅱ)化合物中，r1～r2為2個氘，其它取代基均為氫。

79、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅱ)化合物中，r3～r5為3個氘，其它取代基均為氫。

80、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅱ)化合物中，r1～r5為5個氘。

81、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅲ)化合物中，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

82、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅹ)化合物中，r16～r18為3個氘，其它取代基均為氫。

83、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅵ)化合物中，r21～r22為2個氘。

84、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r1～r2為2個氘，其它取代基均為氫。

85、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r3～r5為3個氘，其它取代基均為氫。

86、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r1～r5為5個氘，其它取代基均為氫。

87、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

88、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r1～r2為2個氘，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

89、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r3～r5為3個氘，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

90、在本發明的一些實施方案中，在式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物中，r1～r5為5個氘，r12～r14為3個氘，其它取代基均為氫。

91、在本發明的一些實施方案中，在式(?)化合物中，r16～r18為3個氘，其它取代基均為氫。

92、在本發明的一些實施方案中，在式(?)化合物中，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

93、在本發明的一些實施方案中，在式(?)化合物中，r16～r18為3個氘，r21～r22為2個氘，其它取代基均為氫。

94、在本發明的一些實施方案中，提供了如下所示的中間體、其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽：

95、

96、

97、定義

98、除非另有規定，本發明所述d代表氘(2h)。

99、除另有規定外，術語“藥學上可接受的鹽”或“可藥用鹽”是指在合理醫學判斷范圍內適用于與哺乳動物特別是人的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等并與合理的效益/風險比相稱的鹽，比如胺、羧酸和其他類型化合物的醫學上可接受的鹽在所屬領域中是被熟知的。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位制備所述鹽，或單獨通過將游離堿或游離酸與合適的試劑反應制備所述鹽。所述藥學上可接受的鹽優選為鹽酸鹽。

100、除另有規定外，本發明化合物的藥學上可接受的鹽還包括其“溶劑化物”，術語“溶劑化物”、“溶劑合物”意指本發明化合物的鹽與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑化物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑化物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物。示例性溶劑化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。

101、除另有規定外，本發明化合物的藥學上可接受的鹽還包括其“水合物”，術語“水合物”是指水分子以配位鍵或共價鍵與化合物中的陽離子或陰離子結合，或指水離子不直接與陽離子或陰離子結合而是以一定比例存在于固體晶格的確定位置而形成的物質。

102、除另有規定外，本發明化合物還包括其“前藥”，“前藥”是指在體內轉化為母體藥物的藥物。前藥通常是有用的，其可以改善一些確定的、不合需要的物理或生物學性質。物理性能通常是相關的溶解度(過高或不足的脂質或水溶性)或穩定性，而有問題的生物學特性包括代謝太快或生物利用率差，這本身可能與物理化學性質相關。例如，它們可以通過口服而被生物利用，而母體則不能。與母體藥物相比，前藥在藥物組合物中的溶解度也有所提高。前藥的一個例子，但不限于此，可以是任何本發明的化合物，其作為酯(“前藥”)給藥，以促進穿過細胞膜的傳遞，其中水溶性對遷移性有害，但一旦進入細胞內水溶性是有益的，其隨后被代謝水解成羧酸，即活性實體。前藥的另一個例子可以是與酸基團結合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代謝以顯示活性部分。

103、除另有規定外，本發明化合物還包括其“溶劑化物”，術語“溶劑化物”、“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑化物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑化物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物。示例性溶劑化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。

104、除另有規定外，本發明化合物還包括其“水合物”，術語“水合物”是指水分子以配位鍵或共價鍵與化合物中的陽離子或陰離子結合，或指水離子不直接與陽離子或陰離子結合而是以一定比例存在于固體晶格的確定位置而形成的物質。

105、除另有規定外，術語“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體等。所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。

106、除另有規定外，術語“幾何異構體(順/反)異構體”可以含有e或z構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語“e”代表碳-碳或碳-氮雙鍵的對側的更高順序取代基，術語“z”代表碳-碳或碳-氮雙鍵的同側上的更高順序取代基(利用cahn-ingold?prelog優先規則確定)。本發明的化合物還可以以“e”和“z”異構體的混合物形態存在。

107、除另有規定外，術語“互變異構體”是指具有不同能量的可通過低能壘互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。

108、除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構))：例如含有不對稱中心的r、s構型，雙鍵的(z)、(e)異構體，和(z)、(e)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬于本發明的范圍。

109、除另有規定外，術語“治療”涵蓋了對患者疾病、病癥和病況的任何治療，包括：(a)抑制疾病、病癥和病況的癥狀，即阻止其發展；或(b)緩解疾病、病癥和病況的癥狀，即，導致疾病或癥狀消退；或(c)改善或消除疾病、病癥和病況或與所述疾病相關的一個或多個癥狀。

110、本發明所述的治療有效量是指藥學上認為的有效給藥劑量，即活性化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。

111、本發明的有益效果為：

112、本發明提供一種苯并咪唑氘代衍生物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽及其應用，該氘代衍生物具有良好的食欲素受體拮抗活性和/或優異的藥代動力學性質。