本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體地，涉及一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝及系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

1、赤酮酸內(nèi)酯中間體(i)是合成赤酮酸內(nèi)脂(ii)重要中間體，赤酮酸內(nèi)酯又能通過脫水直接得到季酮酸(iii)。季酮酸又名特窗酸(tetronic?acid)，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有特殊的醫(yī)藥活性，也是多種醫(yī)藥或農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體。

2、

3、現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的季酮酸的原研合成方法有：

4、第一種為乙酰乙酸乙酯溴代后在高溫高壓條件下得到3-溴-2,4(3h，5h)-呋喃二酮，接下來在金屬催化還原得到季酮酸。

5、第二種方法是由二乙基丙二酸和氯乙酰氯反應(yīng)得到3-乙酯基-季酮酸，最后脫掉酯基得到季酮酸。

6、

7、第三種方法，中國專利文獻(xiàn)cn104130225a公開了一種全新路線，以價(jià)格低廉的天然產(chǎn)物異維生素c鈉鹽為起始原料，經(jīng)過氧化、合環(huán)、脫水，最終得到季酮酸。

8、

9、目前，以上三種工藝均采用傳統(tǒng)釜式工藝生產(chǎn)季酮酸，方法一與方法二路線復(fù)雜，條件苛刻且產(chǎn)率不高，方法三氧化過程存在安全隱患，大批量生產(chǎn)時(shí)過氧化氫易發(fā)生爆炸。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員急需開發(fā)一種本質(zhì)安全、操作簡單、高效且高純度的、易于大規(guī)模生產(chǎn)的赤酮酸內(nèi)酯中間體(i)的連續(xù)合成工藝。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明旨在提供一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝及系統(tǒng)，解決了傳統(tǒng)釜式合成方法的安全隱患問題，不僅安全可控、30％過氧化氫當(dāng)量數(shù)比釜式工藝大幅度減少，反應(yīng)時(shí)間能精準(zhǔn)控制在1～3min；而且產(chǎn)品收率較高、質(zhì)量優(yōu)異。

2、基于本發(fā)明連續(xù)流工藝過程中是連續(xù)不斷地加入原料，連續(xù)不間斷的生產(chǎn)制得產(chǎn)品，過程中物料是連續(xù)流動(dòng)的，沒有間斷，沒有停留等待，即產(chǎn)品是源源不斷的生產(chǎn)出來，此為一種高效率的生產(chǎn)過程。當(dāng)工藝操作在短期內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，反應(yīng)器內(nèi)的任何位置上物料的組成，溫度等狀態(tài)參數(shù)不隨時(shí)間而變化，生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量都是穩(wěn)定的。因而本發(fā)明連續(xù)流工藝還具備反應(yīng)用時(shí)短、效率高、易操作等特點(diǎn)。

3、為實(shí)現(xiàn)上述目的之一提供一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝，包括如下步驟：

4、以碳酸鈉和異維生素c鈉鹽溶解于溶劑水而得到的溶液作為一股進(jìn)料，30％的過氧化氫作為另一股進(jìn)料，兩股進(jìn)料經(jīng)預(yù)冷進(jìn)行混合后直接流入反應(yīng)區(qū)，在一定溫度下進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液直接流入淬滅區(qū)；

5、反應(yīng)方程式如下：

6、

7、每當(dāng)量反應(yīng)總時(shí)間控制在1～3min。

8、優(yōu)選的，經(jīng)預(yù)冷后控制進(jìn)料的溫度為-5℃～5℃；所述反應(yīng)區(qū)包括在預(yù)冷區(qū)下游依次串聯(lián)設(shè)置的第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)，第一反應(yīng)區(qū)的溫度為-5℃～5℃，第二反應(yīng)區(qū)的溫度20℃～30℃；所述淬滅區(qū)的溫度為40℃～60℃。

9、優(yōu)選的，所述的碳酸鈉和異維生素c鈉鹽的水溶液控溫在10～20℃；所述的30％過氧化氫置于冰水浴中。

10、優(yōu)選的，所述異維生素c鈉鹽，碳酸鈉與30％雙氧水的摩爾比為1：(1～2)：(2～4)。

11、優(yōu)選的，所述溶劑水的體積數(shù)為異維生素c鈉鹽質(zhì)量數(shù)的10～20倍。

12、作為本發(fā)明的目的之二在于提供一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成系統(tǒng)，用于執(zhí)行所述的赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝，該系統(tǒng)包括至少兩股進(jìn)料管道，其中一股用于輸送碳酸鈉和異維生素c鈉鹽的水溶液原料，另一股用于輸送h2o2；還包括與所述進(jìn)料管道順次連通的反應(yīng)區(qū)與淬滅區(qū)；所述進(jìn)料管道通過預(yù)冷區(qū)連接至所述反應(yīng)區(qū)，所述反應(yīng)區(qū)包括串聯(lián)的第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)；控制所述預(yù)冷區(qū)的溫度為-5℃～5℃，第一反應(yīng)區(qū)的溫度為-5℃～5℃，第二反應(yīng)區(qū)的溫度為20℃～30℃，淬滅區(qū)的溫度為40℃～60℃。

13、優(yōu)選的，所述預(yù)冷區(qū)與反應(yīng)區(qū)之間，所述反應(yīng)區(qū)和淬滅區(qū)之間通過帶三通球閥的管道進(jìn)行相互連通。

14、優(yōu)選的，所述反應(yīng)區(qū)采用玻璃反應(yīng)器、管式反應(yīng)器及連續(xù)攪拌微反應(yīng)器的任一種或多種的串聯(lián)，其中，所述管式反應(yīng)器的材質(zhì)選自pfa、ptfe、fep、碳化硅材質(zhì)中的一種或多種。

15、優(yōu)選的，所述第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)均采用管式反應(yīng)器，相互串聯(lián)的管式反應(yīng)器形成所述反應(yīng)區(qū)；所述第二反應(yīng)區(qū)與淬滅區(qū)之間設(shè)置末端背壓閥。

16、優(yōu)選的，所述第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)均采用入口在下出口在上的玻璃盤管，串聯(lián)的玻璃盤管形成雙溫度范圍的反應(yīng)區(qū)。

17、本發(fā)明的有益效果在于：

18、1)本發(fā)明突破了傳統(tǒng)釜式工藝，實(shí)現(xiàn)了赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)化合成，原料連續(xù)流入，產(chǎn)品連續(xù)流出，反應(yīng)體系穩(wěn)定，反應(yīng)停留時(shí)間縮短，大大提高工藝的生產(chǎn)效率，同時(shí)保證了產(chǎn)物的高純度。

19、2)本發(fā)明降低了傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中過氧化氫存在的安全隱患以及反應(yīng)體系產(chǎn)生的二氧化碳?xì)怏w積壓帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

20、3)本發(fā)明通過不同溫區(qū)的設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對不同階段反應(yīng)的精準(zhǔn)控制，大大提升反應(yīng)效率并節(jié)省了能耗，進(jìn)一步提高安全性。

21、4)本發(fā)明的連續(xù)流合成工藝及系統(tǒng)大大提高了反應(yīng)的自動(dòng)化程度，實(shí)現(xiàn)了參數(shù)的精準(zhǔn)控制，減少副產(chǎn)物的生成，提高了產(chǎn)品收率與質(zhì)量。

技術(shù)特征：

1.一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)流合成工藝，其特征在于：經(jīng)預(yù)冷后控制進(jìn)料的溫度為-5℃～5℃；所述反應(yīng)區(qū)包括在預(yù)冷區(qū)下游依次串聯(lián)設(shè)置的第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)，第一反應(yīng)區(qū)的溫度為-5℃～5℃，第二反應(yīng)區(qū)的溫度20℃～30℃；所述淬滅區(qū)的溫度為40℃～60℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)流合成工藝，其特征在于：所述碳酸鈉和異維生素c鈉鹽的水溶液控溫在10～20℃；所述30％的過氧化氫置于冰水浴中。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)流合成工藝，其特征在于：所述異維生素c鈉鹽，碳酸鈉與30％h2o2的摩爾比為1：(1～2)：(2～4)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)流合成工藝，其特征在于：所述溶劑水的體積數(shù)為異維生素c鈉鹽質(zhì)量數(shù)的10～20倍。

6.一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成系統(tǒng)，用于執(zhí)行如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝，其特征在于：包括至少兩股進(jìn)料管道，其中一股用于輸送碳酸鈉和異維生素c鈉鹽的水溶液原料，另一股用于輸送h2o2；還包括與所述進(jìn)料管道順次連通的反應(yīng)區(qū)與淬滅區(qū)；所述進(jìn)料管道通過預(yù)冷區(qū)連接至所述反應(yīng)區(qū)，所述反應(yīng)區(qū)包括串聯(lián)的第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)；控制所述預(yù)冷區(qū)的溫度為-5℃～5℃，第一反應(yīng)區(qū)的溫度為-5℃～5℃，第二反應(yīng)區(qū)的溫度為20℃～30℃，淬滅區(qū)的溫度為40℃～60℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的連續(xù)流合成系統(tǒng)，其特征在于：所述預(yù)冷區(qū)與反應(yīng)區(qū)之間，所述反應(yīng)區(qū)和淬滅區(qū)之間通過帶三通球閥的管道進(jìn)行相互連通。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的連續(xù)流合成系統(tǒng)，其特征在于：所述反應(yīng)區(qū)采用玻璃反應(yīng)器、管式反應(yīng)器及連續(xù)攪拌微反應(yīng)器的任一種或多種的串聯(lián)，其中，所述管式反應(yīng)器的材質(zhì)選自pfa、ptfe、fep、碳化硅材質(zhì)中的一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的連續(xù)流合成系統(tǒng)，其特征在于：所述第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)均采用管式反應(yīng)器，相互串聯(lián)的管式反應(yīng)器形成所述反應(yīng)區(qū)；所述第二反應(yīng)區(qū)與淬滅區(qū)之間設(shè)置末端背壓閥。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的連續(xù)流合成系統(tǒng)，其特征在于：所述第一反應(yīng)區(qū)和第二反應(yīng)區(qū)均采用入口在下出口在上的玻璃盤管，串聯(lián)的玻璃盤管形成雙溫度范圍的反應(yīng)區(qū)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種赤酮酸內(nèi)酯中間體的連續(xù)流合成工藝及系統(tǒng)，該工藝包括、該系統(tǒng)可執(zhí)行如下步驟：以碳酸鈉和異維生素C鈉鹽溶解于溶劑水而得到的溶液作為一股進(jìn)料，30％的過氧化氫作為另一股進(jìn)料，兩股進(jìn)料經(jīng)預(yù)冷進(jìn)行混合后直接流入反應(yīng)區(qū)，在一定溫度下進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液直接流入淬滅區(qū)；反應(yīng)方程式如下：每當(dāng)量反應(yīng)總時(shí)間控制在1～3min。解決了傳統(tǒng)釜式合成方法的安全隱患問題，不僅安全可控、30％過氧化氫當(dāng)量數(shù)比釜式工藝大幅度減少，反應(yīng)時(shí)間能精準(zhǔn)控制在1～3min；而且產(chǎn)品收率較高、純度高。

技術(shù)研發(fā)人員：張葉文,楊建章,徐忠民
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海泓博尚奕藥物技術(shù)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28