本發明涉及生物醫藥，具體涉及一種環丁基甲基和苯基取代姜黃素衍生物及其制備方法和應用。

背景技術：

1、二甲基姜黃素(dimethoxycurcumin，asc-j9)是一種具有多種生物活性的姜黃素衍生物，它能夠增強雄激素受體的降解，并能夠對雄激素受體相關腫瘤發揮治療作用，但其抗腫瘤活性仍難以滿足臨床需求。據報道，通過在asc-j9的β二酮結構之間引入環丁基甲基，制得了一種新型asc-j9衍生物asc-jm17。與asc-j9相比，asc-jm17具有更強的雄激素受體的靶向降解能力，同時還表現出較強的抗氧化能力。

2、目前，有關asc-jm17相關的研究主要集中于脊髓小腦性共濟失調和亨廷頓病等神經退行性疾病以及前列腺癌的治療。

技術實現思路

1、本發明的目的是通過改變姜黃素的β二酮結構或苯環上的取代基，合成新的具有抗肝癌作用的姜黃素衍生物。本發明設計并合成的姜黃素衍生物，其化學通式為：

2、

3、其中，r1為環丁基甲基、苯基。

4、r2為鄰、間、對位氟、乙酰氨基、甲磺酰胺基。

5、新合成的姜黃素衍生物的化學名稱和化學結構式分別如下：

6、a1：n，n'-(((1e，6e)-4-(環丁基甲基)-3,5-二氧雜基-1,6-二烯-1,7-二基)雙(4,1-苯基))二乙酰氨基

7、

8、a2：n，n'-(((1e，6e)-4-(環丁基甲基)-3,5-二氧雜基-1,6-二烯-1,7-二基)雙(3,1-苯基))二甲磺酰胺

9、

10、a3：n，n'-(((1e，6e)-4-(環丁基甲基)-3,5-二氧雜基-1,6-二烯-1,7-二基)雙(4,1-苯基))二甲磺酰胺

11、

12、a4：(1e，6e)-4-(環丁基甲基)-1,7-雙(2-氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

13、

14、a5：(1e，6e)-4-(環丁基甲基)-1,7-雙(3-氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

15、

16、a6：(1e，6e)-4-(環丁基甲基)-1,7-雙(4-氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

17、

18、a7：(1e，6e)-4-(環丁基甲基)-1,7-雙(2,4-二氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

19、

20、a8：(1e，6e)-4-(環丁基甲基)-1,7-雙(3,4-二氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

21、

22、b1：n，n'-(((1e，6e)-4-苯基-3,5-二氧雜基-1,6-二烯-1,7-二基)雙(4,1-苯基))二乙酰氨基

23、

24、b2：n，n'-(((1e，6e)-4-苯基-3,5-二氧噁吒-1,6-二烯-1,7-二基)雙(3,1-苯基))二甲磺酰胺

25、

26、b3：n，n'-(((1e，6e)-4-苯基-3,5-二氧噁吒-1,6-二烯-1,7-二基)雙(4,1-苯基))二甲磺酰胺

27、

28、b4：(1e，6e)-4-苯基-1,7-雙(2-氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

29、

30、b5：(1e，6e)-4-苯基-1,7-雙(4-氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

31、

32、b6：(1e，6e)-4-苯基-1,7-雙(2,4-二氟苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮

33、

34、新型姜黃素衍生物的制備方法和合成路線如下：

35、

36、(1)乙酰丙酮衍生物的制備：將乙酰丙酮、溴代物與堿加入溶劑中，避光加熱25～60℃攪拌反應8～12h；反應結束后，將溶劑旋蒸去除，減壓蒸餾分離純化，得到乙酰丙酮衍生物。

37、其中，溶劑為dmf、異丙醇；堿為碳酸鉀、碳酸銫；溴代物為：溴甲基環丁基、溴苯。

38、乙酰丙酮、溴代物和堿的摩爾比為1:1～1.2:2～3。

39、(2)姜黃素衍生物的制備：將步驟(1)制備的乙酰丙酮衍生物、硼酸、硼酸三丁酯、正丁胺與不同取代基的苯甲醛加入dmf中，避光加熱25～80℃攪拌反應2～5h；反應結束后，加入20％乙酸水溶液攪拌8h，過濾并收集濾渣，產物經甲醇重結晶得到姜黃素衍生物。

40、其中，不同取代基的苯甲醛為：對乙酰氨基苯甲醛、3-甲磺酰胺基苯甲醛、對甲磺酰胺基苯甲醛、2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，4-二氟苯甲醛、3，4-二氟苯甲醛。

41、乙酰丙酮衍生物、不同取代基的苯甲醛、硼酸、硼酸三丁酯與正丁胺的摩爾比為1:2～2.5:0.5～1:2～2.5:1～1.5。

42、本發明的有益效果：

43、(1)本發明以乙酰丙酮、溴代物和不同取代基的苯甲醛為原料，以更低的成本合成了姜黃素衍生物。

44、(2)通過在乙酰丙酮3號位引入多元環可以增強其生物活性，對苯環上的取代基進行修飾也能起到類似的效果。將兩者應用在姜黃素的修飾中，得到了具有高抗腫瘤活性的新型姜黃素衍生物。

45、(3)本發明提供的新型姜黃素衍生物對腫瘤細胞的殺傷作用強于姜黃素衍生物asc-jm17和asc-j9。

技術特征：

1.一種環丁基甲基和苯基取代姜黃素衍生物，其特征在于，所述姜黃素衍生物的結構式如下式所示：

2.根據權利要求1所述的姜黃素衍生物，其特征在于，所述姜黃素衍生物的化學名稱和化學結構式分別如下：

3.根據權利要求1所述的姜黃素衍生物，其特征在于，所述姜黃素衍生物的制備方法步驟如下：

4.根據權利要求3所述的姜黃素衍生物，其特征在于，步驟(1)中，溴代物為：溴甲基環丁烷、溴苯。

5.根據權利要求3所述的姜黃素衍生物，其特征在于，步驟(1)中，乙酰丙酮、溴代物和堿的摩爾比為1:1～1.2:2～3；溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、異丙醇。

6.根據權利要求3所述的姜黃素衍生物，其特征在于，步驟(1)中，加熱攪拌反應的溫度為25～60℃；加熱攪拌反應的時間為8～12小時。

7.根據權利要求3所述的姜黃素衍生物，其特征在于，步驟(2)中，不同取代基的苯甲醛為：對乙酰氨基苯甲醛、3-甲磺酰胺基苯甲醛、對甲磺酰胺基苯甲醛、2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，4-二氟苯甲醛、3，4-二氟苯甲醛。

8.根據權利要求3所述的姜黃素衍生物，其特征在于，步驟(2)中，乙酰丙酮衍生物、不同取代基的苯甲醛、硼酸、硼酸三丁酯與正丁胺的摩爾比為1:2～2.5:0.5～1:2～2.5:1～1.5；溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。

9.根據權利要求3所述的姜黃素衍生物，其特征在于，步驟(2)中，加熱攪拌反應的溫度為25～80℃，加熱攪拌反應的時間為2～5小時。

10.一種根據權利要求1所述的姜黃素衍生物的應用，其特征在于，所述姜黃素衍生物用于制備抗腫瘤的藥劑。

技術總結
本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種環丁基甲基和苯基取代姜黃素衍生物及其合成方法和應用。本發明通過在姜黃素的β?二酮結構中引入多元環，并改變其兩端的苯環結構，制得了環丁基甲基和苯基取代姜黃素衍生物。體外抑瘤研究顯示新合成的姜黃素衍生物對腫瘤細胞的殺傷作用強于姜黃素衍生物ASC?J9和ASC?JM17。

技術研發人員：胡航,周軻云,徐德鋒,余博皓
受保護的技術使用者：常州大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28