本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥已經(jīng)成為導(dǎo)致全球人口過早死亡和壽命縮短的重要原因。目前臨床上對于癌癥的治療方式雖然有了很大進步，但是由于腫瘤的異質(zhì)性和不斷進化，多數(shù)藥物的反應(yīng)率低，且容易發(fā)生耐藥，導(dǎo)致有效治療藥物仍然十分缺乏。常規(guī)細胞毒類化療藥紫杉醇、順鉑、卡鉑和卡培他濱等具有抗癌譜廣和療效好的優(yōu)勢，但是毒副作用大且容易早期耐藥。因此，積極探索和研發(fā)新的抗癌藥物具有重要臨床意義。

2、本申請合成了一類具有全新結(jié)構(gòu)式的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物。通過一些生物學(xué)技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)該類化合物在極低劑量能夠顯著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大b細胞淋巴瘤等細胞的增殖，并能有效抑制stat3蛋白磷酸化因此，對此類化合物進一步開發(fā)，將在腫瘤治療的應(yīng)用方面具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物、其制備方法及應(yīng)用。

2、基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

3、一種1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)式如通式i所示：

4、

5、其中，r1選自

6、g＝c或n；

7、w＝c或n。

8、即，上述1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物具體為如下結(jié)構(gòu)的化合物：

9、

10、上述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。

11、上述1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，合成路線如下：

12、

13、具體合成步驟如下：

14、(1)將化合物1、化合物2、hbtu和diea溶于dmf中，室溫攪拌反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和食鹽水洗，有機相旋干，并用乙酸乙酯打漿，過濾，固體干燥得到化合物3；

15、(2)將化合物3、化合物4和碳酸鉀溶于dmf中，70～90℃攪拌反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和食鹽水洗，有機相旋干，并用乙酸乙酯打漿，過濾，固體干燥得到化合物5；

16、(3)將化合物5、化合物6、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺溶于dmf中，70～90℃攪拌反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和食鹽水洗，有機相旋干，并用乙酸乙酯打漿，過濾，固體干燥得到式i所示化合物。

17、進一步地，步驟(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩爾比為1:1:(1～1.5):3；步驟(2)中，化合物3、化合物4和碳酸鉀摩爾比為1:(1～1.5):(1～1.5)；步驟(3)中，化合物5、化合物6、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺摩爾比為1:(1～1.5):(0.01～0.03):(0.01～0.09):5。

18、上述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺類化合物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備stat3蛋白抑制劑中的應(yīng)用。

19、上述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

20、優(yōu)選地，所述的抗腫瘤藥物是指治療乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大b細胞淋巴瘤等的藥物。

21、具體的說，本發(fā)明合成了一類具有全新結(jié)構(gòu)的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物rdg-1001,rdg-1002,rdg-1003,rdg-1004,rdg-1005,rdg-1006,rdg-1007,rdg-1008,rdg-1009,rdg-1010,rdg-1011,rdg-1012,rdg-1013,rdg-1014,rdg-1015,rdg-1016,rdg-1017,rdg-1018等。通過cck-8法檢測此類化合物對多種癌細胞的增殖抑制作用；并能有效抑制stat3蛋白磷酸化。

22、結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物rdg-1001,rdg-1002,rdg-1003,rdg-1004,rdg-1005,rdg-1006,rdg-1007,rdg-1008,rdg-1009,rdg-1010,rdg-1011,rdg-1012,rdg-1013,rdg-1014,rdg-1015,rdg-1016,rdg-1017,rdg-1018，可以有效抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等細胞的增殖，并能有效抑制stat3蛋白磷酸化。

23、總之，本發(fā)明提供了一種新的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物以及它的衍生物在腫瘤治療上的用途和潛在分子機制。

技術(shù)特征：

1.一種1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如通式i所示：

2.權(quán)利要求1所述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。

3.權(quán)利要求1所述1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線如下所示：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩爾比為1:1:(1～1.5):3；步驟(2)中，化合物3、化合物4和碳酸鉀摩爾比為1:(1～1.5):(1～1.5)；步驟(3)中，化合物5、化合物6、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺摩爾比為1:(1～1.5):(0.01～0.03):(0.01～0.09):5。

5.權(quán)利要求1所述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物或權(quán)利要求2所述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物的生物學(xué)可接受的鹽在制備stat3蛋白抑制劑中的應(yīng)用。

6.權(quán)利要求1所述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物或權(quán)利要求2所述的1-甲基-6-氧基吲哚-2-甲酰胺衍生物的生物學(xué)可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物是指治療乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤和彌漫大b細胞淋巴瘤的藥物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種1?甲基?6?氧基吲哚?2?甲酰胺衍生物、其制備方法及應(yīng)用，屬于藥物合成領(lǐng)域，所述1?甲基?6?氧基吲哚?2?甲酰胺衍生物結(jié)構(gòu)式如通式I所示：其中，R<subgt;1</subgt;選自G＝C或N；W＝C或N。其含有的具有生物活性1?甲基?6?氧基吲哚?2?甲酰胺母核基團進一步化學(xué)修飾產(chǎn)生諸多生物活性更高化合物，拓展了此類化合物在生物醫(yī)藥上的廣泛應(yīng)用以及藥物制劑開發(fā)前景。該類化合物在低劑量(納摩爾)即可顯著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等細胞的增殖，并能有效抑制STAT3蛋白磷酸化，表明該類化合物具有開發(fā)為抗腫瘤藥物的前景。

技術(shù)研發(fā)人員：徐學(xué)軍,楊玉坡,徐紅運,段超群,劉亞青,湯善順,徐春萍
受保護的技術(shù)使用者：河南省銳達醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24