本發(fā)明屬于藥物生產(chǎn)，具體涉及一種穿琥寧半酯的制備方法。

背景技術：

1、穿琥寧，即脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，其是穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸反應，生成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯再經(jīng)鹽化制成。穿琥寧注射劑的主要成分就是脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，該藥物在臨床上被廣泛使用，但其不良反應也較為常見，包括過敏性休克、藥疹、血小板減少、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等。這些不良反應與其雜質(zhì)含量有著密切的關聯(lián)。

2、生產(chǎn)穿琥寧數(shù)據(jù)顯示：由脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鹽化制備穿琥寧的過程，基本上不產(chǎn)生雜質(zhì)，穿琥寧的雜質(zhì)主要是由其原料脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯(穿琥寧半酯)引入的。首先，穿琥寧半酯的合成工藝中，吡啶作為合成穿琥寧半酯時的溶劑與催化劑，容易殘留在產(chǎn)品中，中國藥典標準對此要求藥物中吡啶殘留≤0.02％；其次，由于縮合反應的溫度較高，反應時間較長，容易引起分子結構的開環(huán)、氧化、水解等生成新物質(zhì)。這些新生成的物質(zhì)中的脂溶性物質(zhì)與殘留的吡啶作為脂溶性雜質(zhì)由于極性與穿琥寧半酯較為相近，去除比較困難，且去除方法不當，對收率影響較大。

3、胡士高等(炎琥寧的合成工藝研究〔j〕藥物研究，2007，10(24)：21)在穿琥寧半酯粗品中加入蒸餾水，攪拌析晶、過濾、洗滌，并用乙醇進行重結晶，制得純度高的穿心蓮半酯，但收率很低，只有41.7％。楊成甫等(炎琥寧合成方法〔p〕cn：2013100639237，2013?0522)將半酯粗品用30℃～70℃的熱水溶解后，在－10℃～15℃的條件下低溫析晶，得到精制半酯，該法收率較高，但固體中包裹雜質(zhì)較多。姚剛等(解放軍藥學學報，2012，28(4)：325327)向粗品半酯中加入乙醇，并滴加鹽酸水溶液，低溫析晶、過濾、洗滌、干燥，得到精制半酯，但該法易結塊，包裹雜質(zhì)。cn?105732547a中公開的穿琥寧半酯制備方法，經(jīng)實驗也不能去除穿琥寧半酯粗品中的脂溶性雜質(zhì)。

技術實現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種穿琥寧半酯的制備方法，它包括如下步驟：

2、1)取穿心蓮內(nèi)酯、琥珀酸酐和吡啶混合反應，反應后加乙酸乙酯攪拌，再加鹽酸溶液攪拌，過濾，得濾餅；

3、2)取步驟1)所得濾餅加鹽酸溶液攪拌，過濾，取濾餅加乙醇和二氯甲烷的混合溶液攪拌，過濾，取濾餅干燥，收集粉末，即得。

4、進一步地，步驟1)所述反應的條件為：氮氣置換后攪拌，溫度95±5℃，時間6-10小時。

5、進一步地，步驟1)所述加乙酸乙酯攪拌的溫度為60±5℃，時間0.5～1小時。

6、進一步地，所述加鹽酸溶液攪拌的時間為20～60分鐘。

7、更進一步地，所述鹽酸溶液的ph值為4-6。

8、進一步地，步驟2)所述加乙醇和二氯甲烷的混合溶液攪拌20～60分鐘。

9、更進一步地，所述混合溶液中乙醇和二氯甲烷的質(zhì)量比為10：1～2。

10、更進一步地，所述混合溶液中乙醇和二氯甲烷的質(zhì)量比為10：1。

11、更進一步地。所述乙醇為無水乙醇。

12、進一步地，步驟2)所述干燥的溫度為40～60℃，優(yōu)選50℃，時間5-6小時。

13、進一步地，所述穿心蓮內(nèi)酯、琥珀酸酐、吡啶、乙酸乙酯、步驟1)中的鹽酸溶液、步驟2)中的鹽酸溶液，以及乙醇和二氯甲烷的混合溶液的質(zhì)量比為5～15：5～15：4～8：1～3：50～80：50～80：10～30，優(yōu)選10：10：6：2：60：60：20。

14、本發(fā)明穿琥寧半酯的制備方法，通在穿琥寧半酯合成反應完畢后，加入乙酸乙酯溶液分散反應物，再加鹽酸溶液析晶，析出的晶體依次通過鹽酸溶液，以及乙醇+二氯甲烷的混合溶液純化，得到的穿琥寧半酯，收率高，收率可達93.0％以上，產(chǎn)品質(zhì)量好，單雜在0.3％以內(nèi)，總雜在0.7％以內(nèi)，其中脂溶性雜質(zhì)少，吡啶殘留在0.01％水平。

15、并且，本發(fā)明方法的工藝簡單，時間步驟短，所用溶劑數(shù)量少，環(huán)保壓力小，成本低，非常利于商業(yè)化生產(chǎn)。

16、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

17、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。

技術特征：

1.一種穿琥寧半酯的制備方法，其特征在于，它包括如下步驟：

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述反應的條件為：氮氣置換后攪拌，溫度95±5℃，時間6-10小時。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述加乙酸乙酯攪拌的溫度為60±5℃，時間0.5～1小時。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述加鹽酸溶液攪拌的時間為20～60分鐘。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液的ph值為4-6。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述加乙醇和二氯甲烷的混合溶液攪拌20～60分鐘。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶液中乙醇和二氯甲烷的質(zhì)量比為10：1～2，優(yōu)選10：1。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述乙醇為無水乙醇。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述干燥的溫度為40～60℃，優(yōu)選50℃，時間5-6小時。

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述穿心蓮內(nèi)酯、琥珀酸酐、吡啶、乙酸乙酯、步驟1)中的鹽酸溶液、步驟2)中的鹽酸溶液，以及乙醇和二氯甲烷的混合溶液的質(zhì)量比為5～15：5～15：4～8：1～3：50～80：50～80：10～30，優(yōu)選10：10：6：2：60：60：20。

技術總結
本發(fā)明屬于藥物生產(chǎn)技術領域，具體提供了一種穿琥寧半酯的制備方法，它包括如下步驟：1)取穿心蓮內(nèi)酯、琥珀酸酐和吡啶混合反應，反應后加乙酸乙酯攪拌，再加鹽酸溶液攪拌，過濾，得濾餅；2)取步驟1)所得濾餅加鹽酸溶液攪拌，過濾，取濾餅加乙醇和二氯甲烷的混合溶液攪拌，過濾，取濾餅干燥，收集粉末，即得。本發(fā)明穿琥寧半酯的制備方法，得到的穿琥寧半酯，收率高，收率可達93.0％以上，產(chǎn)品質(zhì)量好，單雜在0.3％以內(nèi)，總雜在0.7％以內(nèi)，其中脂溶性雜質(zhì)少，吡啶殘留在0.01％水平。

技術研發(fā)人員：蔣達博,史凌洋,李永東,張安玲,鄧金,武銀娜
受保護的技術使用者：成都通德藥業(yè)有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/4/24