本發明屬于藥物結晶，具體涉及一種甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽及其制備方法與應用。

背景技術：

1、甲氧芐啶（trimethoprim）屬于嘧啶類化合物，是一種經典的合成抗生素，具有廣譜、低毒、高效、價格低廉的優點。臨床上常用于呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染等病癥，可治療敏感菌所致的敗血癥、腦膜炎、中耳炎、傷寒、菌痢等。其抗菌機理是可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，影響輔酶f的形成，從而影響微生物的繁殖生長。甲氧芐啶對多種g+菌和g-菌具有廣泛的抑制作用。目前甲氧芐啶的應用受限主要是兩方面原因，一是其在室溫下的溶解度僅為0.4?mg/ml，屬于低溶解性高滲透性的bcsⅱ類藥物；二是臨床使用易產生耐藥性。

2、小檗堿（berberine），又名黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，臨床中主要以鹽酸小檗堿形式使用，可用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等疾病，對肺結核、猩紅熱、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定療效。近年來的臨床研究表明，鹽酸小檗堿具有降血脂、抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病等作用。許多研究表明，口服鹽酸小檗堿吸收較差，其藥效受藥代動力學性質影響較大。

3、臨床研究表明，鹽酸小檗堿和甲氧芐啶作為聯用處方，具有協同增效的抗菌作用。市售制劑小檗堿甲氧芐啶膠囊用于治療敏感菌所致的胃腸炎、細菌性痢疾等疾病。但由于二者在機體中的吸收過程及生物利用度不同，會使藥效受到影響。

4、藥物成鹽是一種優化可電離藥物和改善候選藥物特性的常用手段，具體根據候選藥物的理化特性和可加工性將其轉化為合適的鹽來改善藥物的化學、生物和物理特性。對羥基苯甲酸（p-hydroxybenzoic?acid，phba）是一種具有酚酸結構的化合物，廣泛存在于水果蔬菜等植物中，擁有抗氧化、抗炎和抗菌等多種藥理活性。從結構上來說，對羥基苯甲酸同時具有羥基和羧基，在與弱堿性的甲氧芐啶發生質子轉移作用的同時，和鹽酸小檗堿也可形成氫鍵作用。從藥效上來說，將三者形成有機鹽有望產生協同作用，具有良好的應用潛力。但

5、目前尚未有甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽及其制備方法與應用的公開報道。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽及其制備方法與應用。其制備方法具有操作簡便、可重復性高和綠色高效等優點。所得三元藥物有機鹽具有優異的濕穩定性、熱穩定性和光穩定性；三元藥物有機鹽的形成有助于提高甲氧芐啶的溶解度，減小甲氧芐啶與鹽酸小檗堿及對羥基苯甲酸之間的溶解度差異，實現了三組分藥物在短時間內的快速同步釋放，并有助于藥物在生物體內同步吸收；此外，所述三元藥物有機鹽具有協同抗菌作用，可作為治療細菌所致的胃腸炎、細菌性痢疾等疾病的候選藥物組合物。

2、為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

3、一種甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽，其是由甲氧芐啶、對羥基苯甲酸與鹽酸小檗堿構成，其分子式為[c14h18n4o3·c7h6o3·c20h18clno4]。

4、進一步地，所述三元藥物有機鹽是一種均一穩定的固態形式，其晶體結構單元中包含一個質子化的甲氧芐啶陽離子、一個對羥基苯甲酸陰離子、一個氯離子和一個小檗堿陽離子。具體地，質子化的甲氧芐啶陽離子和對羥基苯甲酸陰離子同時與鹽酸小檗堿的氯離子形成氫鍵構成了三組分藥物有機鹽單晶體結構的不對稱單元，形成的氫鍵作用分別是n-h???cl?和o-h???cl?。

5、進一步地，所述三元藥物有機鹽屬于三斜晶系，p-1空間群，晶胞參數為： a=11.5488(5)??， b=12.1101(5)?， c=14.8282(7)?， α=97.758(4)o， β=101.522(4)o， γ=104.197(4)?o， v=1932.67(15)?3，z=2， ρcalc=1.375?g/cm3。

6、所述甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽的制備方法之一，是在有機溶劑中按摩爾比1:1:1加入甲氧芐啶、對羥基苯甲酸和鹽酸小檗堿水合物，攪拌加熱至形成透明澄清溶液，過濾后冷卻至室溫，再在室溫條件下經過緩慢揮發析出黃色塊狀晶體，即得到甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽的單晶體。

7、所述甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽的制備方法之二，是將甲氧芐啶、對羥基苯甲酸和鹽酸小檗堿水合物按摩爾比1:1:1混合均勻后倒入球磨罐中，加入適量有機溶劑進行機械研磨（25?hz頻率下研磨20min），所得產物于室溫晾干，即得到甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽粉末。

8、所述甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽的制備方法之三，是將甲氧芐啶、對羥基苯甲酸和鹽酸小檗堿水合物按摩爾比1:1:1混合，并添加適量有機溶劑形成混懸液，之后于室溫條件下攪拌24小時后過濾，所得沉淀干燥后研細，即得到甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽粉末。

9、所述甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽的制備方法之四，是將甲氧芐啶、對羥基苯甲酸和鹽酸小檗堿水合物按摩爾比1:1:1混合后，加入甲醇溶解，以形成澄清透明的溶液，之后通過減壓旋蒸（水浴溫度為50?℃，轉速為120?rpm）制得三元藥物的共無定形產物，再將所得共無定形產物采用乙醇輔助球磨（30?hz頻率下研磨15min）或在170℃下加熱15min，所得產物即為甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽粉末。

10、進一步地，上述制備方法中，所述有機溶劑選自乙醇、甲醇或乙腈中的一種。

11、所述甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽具有抗菌協同作用，可用于制備抗菌抗炎藥物組合物。

12、進一步地，所述抗菌抗炎藥物組合物具體為治療腸道感染的藥物組合物，如敏感菌所致的腸胃炎、細菌性痢疾等。

13、具體有益效果在于：

14、（1）本發明首次制備出甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽，其制備方法具有操作簡便、可重復性高和綠色高效等優點。

15、（2）動態水蒸氣吸附實驗表明，相較于鹽酸小檗堿水合物，甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽的引濕性顯著減小。

16、（3）穩定性測試結果表明，該三元藥物有機鹽具有良好的熱穩定性、濕度穩定性和光照穩定性。

17、（4）平衡溶解度實驗結果表明，在不同ph介質中，該三元藥物有機鹽中甲氧芐啶的溶解度為純甲氧芐啶的1.2倍~7.5倍，三元藥物有機鹽中鹽酸小檗堿的溶解度為純鹽酸小檗堿水合物的1.2倍~5.6倍。

18、（5）體外溶出實驗表明，三元藥物有機鹽中的甲氧芐啶、對羥基苯甲酸和鹽酸小檗堿三種藥物活性成分可以在短時間內的快速同步釋放，有助于藥物在生物體內同步吸收。

19、（6）體外抗菌實驗結果表明，與單獨用藥相比，甲氧芐啶-對羥基苯甲酸-鹽酸小檗堿三元藥物有機鹽對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度都有所降低，表明藥物之間具有協同抗菌效果。