專利名稱：一種利奈唑酮中間體的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種利奈唑酮中間體的合成方法。
背景技術：
惡唑烷酮類抗菌藥物是繼磺胺類和氟喹諾酮類后上市的又一類全合成抗菌藥物，其對革蘭氏陽性菌的抗菌譜非常廣，對耐甲氧西林葡球菌和耐萬古霉素的葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌，均有抗菌活性。利奈唑酮作為一種典型的惡唑類抗生素得到了廣泛的應用。該類藥物在治療耐多種藥物的革蘭陽性菌和結核桿菌感染方面顯示出較好的前景，全新的作用機制使其與其他抗菌藥物無交叉耐藥性而備受國內外醫藥界關注，有望成為繼磺胺類、喹諾酮類之后又一大類新型的合成抗菌藥。利奈唑酮不僅僅是具有新結構的抗菌藥，而且有著不同于其它抗菌藥的作用機制。已有的研究表明，利奈唑酮不作用于翻譯的延長和終止階段，不影響M e t -1RNA和fMet-tRNA的合成。利奈唑酮與核糖體的結合特異地發生50S亞基上，但是對30S亞基無親和力。噁唑烷酮類藥物可能通過于50S核糖體亞基P點結合，抑制蛋白質的合成，產生抑菌作用。本類藥物不能像氯霉素和林可霉素一樣抑制肽基轉移酶，但可與氯霉素和林可霉素競爭結合點。由于本類藥物的結合點在50S，因此可以認為對起始復合物的形成有抑制作用，而后者正是有30S亞基、fMet-tRNA、mRNA、GTP和起始復合物1_3組成。研究顯示，該類藥物可以抑制fMet-tRNA與P點的結合。其與50S結合可抑制70S的形成。利奈唑酮在口服給藥后能快速完全地被吸收?？诜芜蛲?75mg和625mg，穩態血藥濃度峰值分別為12和18μ g/mL。口服利奈唑酮375mg，12h后，血藥濃度不低于4μ g/mL。靜脈注射機利奈唑酮在穩態表現出相似的Cmin值。靜脈注射和口服給藥的半衰期分別為4.5h和5.5h，C max值隨劑量的增加呈線性增長，利奈唑酮有腎清除和非腎清除兩種清除途徑。對腎機能衰退的病人研究發現沒有必要減少給藥劑量。代謝物在腎機能衰退病人的體內蓄積，其臨床意義還不清楚。根據利奈唑酮對主要革蘭氏陽性菌的藥動學數據和MIC90，建議治療非并發行或較輕感染時，口服后靜脈注射給藥劑量為400mg。給藥間隔為12h ;治療較嚴重的感染則每12h給藥600mg。小孩的臨床給藥方案為10mg/kg，每日給藥2次。利奈唑酮在小孩體內的清除率比成人稍快，清除半衰期更短(3-4h)。文獻報道的利奈唑胺的合成方法主要有以下幾種:I)文獻Brickner SJ,Hutchinson DK, Barbachyn MR, et al.Synthesis and antibacterial activity ofU-100592 and U-100792,two oxazolidinones antibacterial agents for the potentialtreatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections[J].J MedChem，1996，39(3):673_679.以3，4-二氟硝基苯為原料在二異丙基乙基胺的存在下與嗎啉縮合，然后經還原、環合、甲磺?；B氮基取代、還原和乙酰化得到利奈唑胺，此法環合反應溫度要求在-78 °C，條件較為苛刻；2)文獻:余德勝，王志謙，熊鶯。利奈唑酮合成新工藝[J].中國藥物化學雜志，2005，15 (2) =89-93.以(R) _2_環氧氯丙烷和間氟苯基異氰酸酯為起始原料，經環合、疊氮基取代、氫化還原、酰化、溴化以及C-N偶聯得到利奈唑胺，此法中所需的鎢酸鈉、過硼酸鈉價格較貴，反應步驟較長，收率不高。通過惡唑烷酮來合成利奈唑酮是目前采用的利奈唑酮合成的較好路線。惡唑烷酮是利奈唑酮合成的關鍵中間體，常規的惡唑烷酮合成條件較為苛刻，收率較低，反應步驟偏長，反應過程中危險性較大，有的還需要手性拆分，反應廢氣污染大等等。因此，尋找一種新的惡唑烷酮合成方法十分必要。

發明內容
本發明要解決的技術問題為針對現有技術中利奈唑酮中間體惡唑烷酮合成方法產率低的缺點，提供了一種如式II所示惡唑烷酮的合成方法。為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為:一種如式II所示化合物的制備方法，該方法為如式I所示的環氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應，得到式II所示化合物，其反應溫度為40 60°C，反應pH為
7.0 9.0，環氧化物的質量-水體積百分含量為I % 15%，所用脫鹵酶的量為每克環氧化物5萬U 每克環氧化物200萬U。
權利要求
1.一種如式II所示化合物的制備方法，其特征在于，如式I所示的環氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應，得到式II所示化合物，其反應溫度為40 60°C，反應pH為7.0 9.0，環氧化物的質量-水體積百分含量為1% 15%，所用脫鹵酶的量為每克環氧化物5萬U 每克環氧化物200萬U，可由保藏編號為CCTCC No:M208089的基因工程菌制備得到
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氰酸鹽為氰酸鈉或氰酸鉀。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為50°C。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應pH為8.0。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述環氧化物的質量-水體積百分含量為5%。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫鹵酶的量為每克環氧化物10萬U 每克環氧化物50萬U。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應的時間為6 10小時。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備包括按常規實驗室方法進行蛋白質表達或進行發酵。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述發酵為種子罐發酵、商業發酵罐發酵或兩種發酵罐發酵的聯用。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述商業發酵罐發酵的條件為:溶解氧百分含量為20%以上，空氣流量1:1 4vvm，葡萄糖或者甘油的殘余含量為·0.001%) 1%0。
11.一種利用權利要求1所述的式II所示化合物制備利奈唑酮的方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟I)式II所示化合物與式III所示化合物發生反應，產物經萃取、干燥后，得到式IV所示化合物
全文摘要
本發明公開了一種利奈唑酮中間體的制備方法，該方法用環氧化物在脫鹵酶的催化下與氰酸鹽在水中反應得到。反應的溫度為40～60℃，反應的pH為7.0～9.0，環氧化物的質量-水體積百分含量為1％～15％，所用脫鹵酶的量為每克環氧化物5萬U～每克環氧化物200萬U。本發明使用脫鹵酶催化反應，收率能夠達到90％，較未使用脫鹵酶的收率有明顯大幅度提高，且不需要手性拆分，不需要高溫高壓的條件，反應溫和，安全性高，對環境友好，原料廉價易得，反應收率高，適合工業化生產。
文檔編號C12P17/14GK103103229SQ201110361220
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月15日 優先權日2011年11月15日
發明者付坤林, 俞學鋒, 李知洪, 余明華, 余華順, 鄒林漢 申請人:安琪酵母股份有限公司