專利名稱：一種脂肪酶催化合成克林霉素脂肪酸酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種脂肪酶催化合成克林霉素脂肪酸酯的方法。
背景技術：
克林霉素脂肪酸酯是由克林霉素2號位羥基與脂肪酸或脂肪酸酯進行酯化或轉酯化合成得到；而鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是目前克林霉素脂肪酸酯中唯一經FDA批準的臨床常用的抗生素?？肆置顾刈貦八狨ナ强肆置顾氐那绑w藥物，在體外無抗菌活性，在體內經酯酶水解形成克林霉素而發揮抗菌活性，克林霉素的抗菌機理與大環內酯類抗生素相似，通過與細菌核糖核蛋白體50s亞單位結合，抑制肽鏈的延長和細菌蛋白質的合成；同時清除細菌表面A蛋白和絨毛狀外衣，使其易被吞噬和殺滅而達到抑制細菌作用。臨床上鹽酸克林霉素主要治療厭氧細菌的感染，亦可治療原生動物疾病，如瘧疾。它是痤瘡的常用外用處方藥，并可有效治療抗藥性金黃色葡萄球菌。但克林霉素味道極苦，而克林霉素棕櫚酸酯作為前體藥物則苦味顯著降低適合口服?？肆置顾刈貦八狨セ瘜W名是6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7 (S)-氯-6, 7,8- 二脫氧-L-蘇式-a -D-半乳羊批喃糖苷2_掠櫚酸酯鹽酸鹽，分子式C34H63ClN2O6S,分子量699.87，結構式如下:
權利要求
1.一種制備克林霉素脂肪酸酯的方法，包括下述步驟:在脂肪酶的催化作用下，使克林霉素與脂肪酸和/或脂肪酸酯進行反應，得到所述克林霉素脂肪酸酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述克林霉素與脂肪酸和/或脂肪酸酯的摩爾比為1: 0.1 1: 10，優選1: 2 1: 5。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述脂肪酶的用量為克林霉素質量的0.01 10倍，優選I 5倍。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于:所述反應的反應溫度為20 80°C，優選40 60°C ;反應時間為0.05 72小時，優選24 48小時。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于:所述反應的反應介質為含水量不高于0.5%的有機溶劑；所述有機溶劑具體選自下述至少一種:乙腈、丙酮、石油醚、甲苯、正己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于:所述克林霉素選自下述至少一種:鹽酸克林霉素、克林霉素游離堿、克林霉素醇化物和3，4_縮酮化克林霉素。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于:所述脂肪酸和/或脂肪酸酯選自下述至少一種:棕櫚酸、棕櫚酸乙烯酯、棕櫚酸甲酯、棕櫚酸乙酯、癸酸、癸酸甲酯、癸酸乙酯、月桂酸、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蘧酸、肉豆蘧酸甲酯、肉豆蘧酸乙酯、硬脂酸、硬脂酸甲酯、硬脂酸乙酯、油酸、油酸甲酯、油酸乙酯或以上混合物；優選棕櫚酸、棕櫚酸乙烯酯、棕櫚酸甲酯、棕櫚酸乙酯或其混合物。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于:所述脂肪酶選自下述任意一種:南極假絲酵母脂肪酶，褶皺 假絲酵母脂肪酶，豬胰脂肪酶，南極假絲酵母脂肪酶B，米黑根毛霉脂肪酶和疏棉狀嗜熱絲孢菌脂肪酶。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于:所述反應在搖床中進行，所述搖床的轉速為0-1000r/min。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于:所述方法還包括對得到的克林霉素脂肪酸酯進行純化的步驟。
全文摘要
本發明公開了一種脂肪酶催化合成克林霉素脂肪酸酯的方法。該方法包括下述步驟在脂肪酶的催化作用下，使克林霉素與脂肪酸和/或脂肪酸酯在20～80℃的條件下，反應0.05～72小時，反應液經過分離純化得到克林霉素脂肪酸酯。其中，克林霉素與脂肪酸和/或脂肪酸酯的摩爾比為1∶0.1～1∶10；脂肪酶的用量為克林霉素質量的0.01～10倍。本發明首次實現了克林霉素脂肪酸酯的酶催化合成，避免了該產品在化學方法合成中對克林霉素中3，4位羥基的保護和脫保護過程，減少了工藝流程，具有催化效率高、選擇性好、穩定性好等特點。
文檔編號C12P19/64GK103194511SQ20131007063
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月6日 優先權日2013年3月6日
發明者李致賢, 戈鈞, 林萌萌, 張一飛, 盧滇楠, 劉錚 申請人:清華大學