低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明屬于海洋藥物領域，具體涉及一種低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用。將低聚古羅糖醛酸鹽用于制備保護肝臟和治療各種肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物中，低聚古羅糖醛酸鹽是以褐藻膠為原料，經化學降解法或物理降解法或兩種降解法組合得不同分子量低聚古羅糖醛酸；低聚古羅糖醛酸經中和制備得到不同分子量的低聚古羅糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，其分子骨架為L-古羅糖醛酸(G)通過α-(1,4)-糖苷鍵連接形成的線性寡糖化合物。本發明產品來源于海洋天然產物，具有資源豐富、易于產業化，安全有效等諸多優點，在防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化和肝硬化方面具有廣闊的開發應用前景。
【專利說明】低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于海洋藥物領域，具體涉及一種低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]肝臟作為人體內最大、功能最多的實質性腺體器官之一，被喻為“人體最大的化工廠”，體內消化、代謝、排泄、解毒和免疫等過程均有肝臟的參與，隨著經濟的發展、環境污染及食品藥品安全事件的高發，導致肝臟功能損害的疾病發病率呈逐年上升趨勢。研究表明，肝臟的病變呈現出多樣化和難治愈化。目前，肝病的治療方法主要有病因治療、飲食治療和藥物治療，到目前為止還沒有效果十分令人滿意的藥物。尋求一種安全有效且副作用較小的藥物治療防治肝臟功能損害的藥物成為臨床亟待解決的問題，也成為目前研究的熱點之一。
[0003]肝損傷的發生機制頗為復雜，可劃分為化學性和免疫性肝損傷。肝臟極其容易受到化學毒性物質、藥物等的損害，CCi4S導的肝損傷模型是國內外最早使用的化學性肝損傷模型，也是一個目前適用廣泛的肝損傷模型。免疫性肝損傷是肝炎、肝纖維化、肝硬化乃至肝臟腫瘤等終末病變發生發展的重要因素之一。從正常、免疫性肝臟損傷到肝臟終末病變的發展過程中，免疫性肝損傷是一個非常重要的環節，它決定了疾病的轉歸或者發展。而免疫性肝損傷ConA誘導的動物模型和D-氨基半乳糖誘導的肝損傷模型，接近人HBV發生的病理過程，是目前公認的比較好的研究病毒性肝炎的發病機制及有效治療藥物的2種實驗動物模型。
[0004]低聚古羅糖醛酸是一種由海洋褐藻中提取分離獲得的胞間多糖，是由L-古羅糖醒酸(L-Guluronic acid, G)通過α-1，4-糖苷鍵連接組成的線型化合物。目前，國內外有文獻報道低聚古羅糖醛酸具有抗氧化、免疫調節、調節粘膜蛋白功能等多種生物學活性，但尚未見有將其應用于酒精性肝損傷方面的報道，但尚未見有將其應用于化學性、免疫性肝損傷和肝炎方面的報道。

【發明內容】

[0005]本發明的目的是提供一種低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，低聚古羅糖醛酸鹽可用于保護肝臟和治療肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物中。
[0006]為實現上述發明目的，本發明采用下述技術方案:
[0007]—種低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，低聚古羅糖醛酸鹽是以褐藻膠為原料，經化學降解法或物理降解法或化學降解法與物理降解法的組合得不同分子量低聚古羅糖醛酸；低聚古羅糖醛酸經中和制備得到不同分子量的低聚古羅糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，其分子骨架為L-古羅糖醛酸(G)通過α -(1，4)-糖苷鍵連接形成的線性寡糖化合物，重均分子量范圍為0.3kD~15kD ；
其中，低聚古羅糖醛酸或其鹽的分子結構通式如下:
[0008]
【權利要求】
1.一種低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，低聚古羅糖醛酸鹽是以褐藻膠為原料，經化學降解法或物理降解法或化學降解法與物理降解法的組合得不同分子量低聚古羅糖醛酸；低聚古羅糖醛酸經中和制備得到不同分子量的低聚古羅糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，其分子骨架為L-古羅糖醛酸(G)通過α-(1，4)-糖苷鍵連接形成的線性寡糖化合物，重均分子量范圍為0.3kD~15kD ;其中，低聚古羅糖醛酸或其鹽的分子結構通式如下:
2.按照權利要求1所述的低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，該低聚古羅糖醛酸鹽用于制備保護肝臟和治療肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物中。
3.按照權利要求1所述的低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，該低聚古羅糖醛酸鹽可降低由化學性和免疫性肝損傷以及病毒性或非病毒性肝炎引起的肝體指數升高，降低血清中AST、ALT、甘油三酯、膽固醇水平，從而達到有效保護肝臟、防治各種肝損傷和各種肝炎、肝纖維化的作用。
4.按照權利要求1所述的低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，該低聚古羅糖醛酸鹽用于制備預防、治療和改善肝損傷和各種肝炎或肝纖維化的藥物或保健品；或者，用于飲食補充劑或與聯苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸、甘草酸苷、甘草酸二銨、硫普羅寧、水飛薊、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸相關臨床西藥，或與枸杞、絞股藍、茵陳、金銀花相關保肝中藥，和包含低聚古羅糖醛酸鹽的褐藻膠及褐藻膠寡糖之一的復配制劑或以低聚古羅糖醛酸為母核的硫酸化或磷酸化相關衍生應用制劑。
5.按照權利要求1所述的低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，褐藻膠為褐藻酸或褐藻酸鈉。
6.按照權利要求1所述的低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，化學降解法主要是酸降解和Fenton降解法，物理降解法主要是微波降解法；或者，上述化學降解法與物理降解法的組合，硫酸化或磷酸化相關衍生取代度為0.3-2.0。
7.按照權利要求1所述的低聚古羅糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物中的應用，其特征在于，低聚古羅糖醛酸鹽采用下述制備工藝:將褐藻膠配成5~12wt%水溶液，采用0.5~2wt%稀鹽酸加熱到80~90°C后攪拌降解4~5小時，冷卻后用5~20wt%的碳酸鈉水溶液中和，再用3~6wt%稀鹽酸調節pH到3~4，離心收集沉淀，用I~3mol/L NaOH溶解，加入3倍體積95wt%乙醇后收集沉淀，經無水乙醇脫水后干燥,得到聚古羅糖醛酸鈉鹽，Mw = 10~15kD ;將聚古羅糖醛酸鈉鹽用純水配置成不同濃度的5~30wt%水溶液,采用Fenton法降解,得不同分子量低聚古羅糖醒酸；低聚古羅糖醒酸經氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化韓或氫氧化鎂中和后，雙層濾紙過濾，超濾分級濃縮，冷凍干燥，得到不同分子量的低聚古羅糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。
【文檔編號】A23L1/09GK103977021SQ201410180643
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月29日 優先權日:2014年3月25日
【發明者】管華詩, 郝杰杰, 于廣利, 胡婷, 敦云樓, 周曉琳, 夏萱 申請人:青島海洋生物醫藥研究院股份有限公司