專利名稱：3－羥基－3－甲基戊二酸單酰輔酶a還原酶抑制劑制造治療糖尿病性神經病的藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抑制素藥物在改善糖尿病性神經病，尤其是改善糖尿病患者神經傳導速度和神經血液流動方面的新應用，特別是涉及該抑制素藥物和已知能改善糖尿病性神經病的其它藥物如醛糖還原酶抑制劑(ARI)、血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊張肽II(AII)拮抗劑的聯合藥物，這些聯合藥物可用于預防和治療糖尿病的并發癥。
3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG Co A)還原酶抑制劑通過刺激低密度脂蛋白(LDL)受體有效地抑制了肝內的膽固醇合成。這些藥物目前在治療所有的高膽固醇血癥方面效果顯著，只有相當罕見的純合家族性高膽固醇血癥例外。使用HMG Co A-還原酶抑制劑治療會使動脈粥樣硬化血管損傷消退，幾種HMG Co A還原酶抑制劑已被證實減低了死亡率。已有各種各樣的HMG Co A-還原酶抑制劑上市銷售，它們統稱為“抑制素”。
我們發現，抑制素類藥物，特別是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽(AGENT)(其鈣鹽示于下面

圖1中)和阿伐他丁能改善糖尿病性神經病動物模型中的神經傳導速度(NSV)和神經血液流動。因此，可以使用抑制素藥物來改善無論是I型還是II型糖尿病的糖尿病性神經病。
因此，我們提出了作為本發明第一個特點的一種治療糖尿病患者中神經病的方法，包括向患者施用抑制素藥物。
作為本發明的優選特點，我們提出了一種改善糖尿病性神經病患者的神經傳導速度和/或神經血液流動的方法，其中包括向患者施用抑制素藥物。
本發明的其它特點包括抑制素藥物制備用于治療上述任何適應癥的藥物的應用。
抑制素藥物的實例包括例如帕伐他丁(PRAV ACHOLTM)、洛伐他丁(MEYACORTM)、西伐他丁(ZOCORTM)、cerivastatin(LIPOBAYTM)、氟伐他丁(LESCOLTM)、阿伐他丁(LIPITORTM)和上述的AGENT，它們的結構示于圖1。優選抑制素藥物是阿伐他丁或AGENT。AGENT優選以每天5-80mg的劑量使用。
ABENT作為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰Co A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑公開于歐洲專利申請0 521 471和生物有機與醫藥化學(Bioorganic and Medicinal Chemistrry)，1997，5(2)，437-444。優選使用如圖1中所示的鈣鹽。
阿伐他丁公開于US 5,273,995；洛作他丁公開于US 4,231,938；西伐他丁公開于US 4,450,171和US 4,346,227；帕伐他丁公開于US4,346,227；氟伐他丁公開于US 4,739,073；cerivastatin公開于US 5,177,080和US 5,006,530。
對于HMGO-Co A還原酶具有抑制活性的其它化合物容易用本領域熟知的測試方法鑒定。這些試驗的實例公開于US 4,231,938第6欄和WO 84/021 31的30-33頁。
應該理解，抑制素藥物可以根據本發明與用來治療糖尿病或糖尿病并發癥(如神經病、腎病、視網膜病和白內障)的其它藥物結合給藥。這些治療劑的實例包括胰島素敏化劑、胰島素和口服降血糖藥(它們分成四類藥物磺酰脲類、雙胍類、膳食葡糖調節劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。胰島素敏化劑的實施例包括曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮，MCC-555，(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。磺酰脲類的實例是格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和甲磺氮脲。雙胍類的一個實例是二甲雙胍。α-葡糖苷酶抑制劑的一個實例是阿卡波糖。膳食葡糖調節劑的一個實例是瑞格列奈。
已知其它治療劑也改善糖尿病性神經病的NCV，因此它們代表了本發明的優選聯合藥物。這些治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑、ACE抑制劑和AII拮抗劑。
在PCT/GB 98/01959中公開了使用醛糖還原酶抑制劑或ACE抑制劑來改善NCV和治療糖尿病性神經病。在WO 93/20816中公開了使用AII拮抗劑改善NCV和治療糖尿病性神經病。
合適的醛糖還原酶抑制劑包括例如依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼爾、甲氧索比尼爾、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)。
合適的ACE抑制劑包括，例如，苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、賴苯普利、莫昔普利、嘖托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐諾普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、賴諾普利、阿拉普利和西拉普利。優選的ACE抑制劑包括賴諾普利或其可藥用鹽。
合適的AII拮抗劑包括，例如，氯沙坦、irbesartan、纈沙坦和坎地沙坦。一種優選的AII拮抗劑是坎地沙坦。
本發明的獨立方面包括一種聯合用藥物，其中含有上面確定的任何一種抑制素藥物，優選AGENT和阿伐他丁，以及上面確定的任何一種指定的ACE抑制劑，或上面確定的任何一種醛糖還原酶抑制劑，或上面確定的任何一種AII拮抗劑。因此，本發明的其它獨立方面包括(1)含有AGENT和賴諾普利的聯合藥物；(2)含有阿伐他丁和賴諾普利的聯合藥物；(3)含有氟代他丁和賴諾普利的聯合藥物；(4)含有帕伐他丁和賴諾普利的聯合藥物；(5)含有cerivastatin和賴諾普利的聯合藥物；(6)含有AGENT和坎地沙坦的聯合藥物；(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的聯合藥物；“聯合藥物”可以通過將聯合的各組分藥物分別以各自的劑型一起或順序地施用于患者來實現。或者是，“聯合藥物”可以一起存在于同一單位劑型中。
因此，作為本發明的又一方面，我們描述了一種聯合用藥物，其中含有上述的聯合藥物以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發明的獨立方面包括一種藥物組合物，其中含有上面確定的任何一種抑制素藥物，優選AGENT或阿伐他丁，和上面確定的任何一種指定的ACE抑制劑，或上面確定的任何一種醛糖還原酶抑制劑，或上面確定的任何一種AII拮抗劑，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。因此，本發明的其它獨立方面包括連同藥用載體和/或稀釋劑在一起的以下組合物(1)含有AGENT和賴諾普利的藥物組合物；(2)含有阿伐他丁和賴諾普利的藥物組合物；(3)含有氟代他丁和賴諾普利的藥物組合物；(4)含有帕伐他丁和賴諾普利的藥物組合物；(5)含有cerivastatin和賴諾普利的藥物組合物；(6)含有AGENT和坎地沙坦的藥物組合物；(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的藥物組合物；本發明的一種優選的藥物組合物含有AGENT或阿伐他丁和一種ACE抑制劑(包括上面專門指出的任何一種ACE抑制劑，特別是賴諾普利)，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發明的一種優選的藥物組合物含有AGENT或阿伐他丁和一種醛糖還原酶抑制劑(包括上面專門指出的任何一種)，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發明的一種優選的藥物組合物含有AGENT或阿伐他丁和一種AII拮抗劑(包括上面專門指出的任何一種，優選坎地沙坦)，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發明的藥物組合物可以采用常規的系統劑型，例如片劑、膠裳、丸劑、水基或油基溶液或懸浮液、乳劑、滅菌的可注射水基或油基溶液或懸浮液，以標準方式如口服或腸道外給藥來施用。這些劑型中將包含必要的載體材料、賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、填充劑、抗氧化劑、分散劑等。特別優選用于口服的組合物。
根據本發明給藥的抑制素藥物、醛糖還原酶抑制劑、AII拮抗劑或ACE抑制劑的劑量取決于若干因素，例如年齡、體重和要治療的病癥的嚴重程度，以及用藥途徑、劑型和給藥方案及所要求的結果，還包括在組合物中使用的抑制素藥物、醛糖還原酶抑制劑、AII拮抗劑和ACE抑制劑的效力。此外，還應考慮對于ACE抑制劑推薦的最大日劑量。
在治療有效劑量下延長ACE抑制劑的給藥時間可能對某些患者有害或產生副作用，例如可能導致腎功能明顯損害，誘發血鉀過高、嗜中性白細胞減少，血管神經性水腫，皮疹或腹瀉，或造成干咳。在充分抑制醛糖還原酶以產生顯著有益療效所需的劑量下服用ARI也可能產生有害作用或副作用。本發明減輕了與單獨服用ARI或ACE抑制劑有關的問題，和/或提供了獲得比只使用單一藥物時能得到的療效要高得多的治療方法。另外，糖尿病性神經病涉及復雜的機制或多種機制，它們引發一連串的生物化學變化，隨后導致結構變化。這可能造成一個多變的患者群體。本發明因此具有能夠使治療滿足特殊患者群體需要的額外的優點。
抑制素(優選阿伐他丁或AGENT)與ACE抑制劑(優選賴諾普利)的聯合，在治療糖尿病患者的神經病、特別是NCV或神經血液流動方面的效果是加合的或協同的。
抑制素(優選阿伐他丁或AGENT)與AII拮抗劑(優選坎地沙坦)的聯合，在治療糖尿病患者的神經病，特別是NCV或神經血液流動方面的效果是加合的或協同的。
單位劑型制劑，如片劑或膠囊，通常含有例如1-100mg抑制素藥物，或/和0.1-500mg醛糖還原酶抑制劑，或/和0.1-500mg ACE抑制劑。優選單位劑量制劑中含有5-80mg抑制素藥物，或/和0.1-100mg醛糖還原酶抑制劑，或/和0.1-100mg AII拮抗劑，或/和0.1-100mg ACE抑制劑。
本發明包括抑制素藥物和醛糖還原酶抑制劑、AII拮抗劑或ACE抑制劑的聯合藥物(或含它們的產物)，以便同時地、分別地或順序地用于治療糖尿病性神經病。在本發明的一個方面，AGENT藥物和醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑以混合物形式存在于同一種藥物劑型中。另一方面，本發明包括施用分離的單位劑量的AGENT和醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑，以便達到所希望的治療效果。這些分離的單位劑量可以根據臨床醫生的決定同時服用或順序服用。本發明還包括一種治療糖尿病神經病的藥劑，其中含有一種可藥用的載體和/或稀釋劑以及作為活性藥物的一種抑制素藥物，優選AGENT或阿伐他丁，和能產生協同療效量的一種醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑。
本發明的另一方面提供了用于聯合治療糖尿病神經病的聯合用藥物組合物，這種聯合組合物由含抑制素藥物的藥物組合物和含醛糖還原酶抑制劑的藥物組合物或含AII拮抗劑的藥物組合物或含ACE抑制劑的藥物組合物構成。
本發明的又一方面包括抑制素藥物和醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑在制備用于治療糖尿病性神經病的藥物組合物中的應用。
本發明的再一方面是一種治療糖尿病性神經病的方法，其中治療有效量的抑制素藥物與醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑以全身方式聯合給藥，例如口服或腸道外給藥。當要治療的患者血壓正常時，ACE抑制劑或AII拮抗劑的施用量優選低于引起血壓降低所需之量。若患者是高血壓，則ACE抑制劑或AII拮抗劑優選以通常用于治療高血壓的數量使用。
本發明的藥物組合物的效果可以利用本領域熟知的一種或多種已公布的糖尿病性神經病模型來檢驗。本發明的藥物組合物特別適用于糖尿病患者中發現的神經功能缺陷的預防、減慢發展或使其逆轉，因此特別適用于治療糖尿病性神經病。這可以通過測定例如神經傳導速度、神經血液流動、神經誘發電勢振幅、定量感覺試驗、自主神經功能試驗和形態變化等指標來證實。在實驗上，可以進行與糖尿病學(Diabetologia)，1992，Vol.35，12-18頁和1994，Vol.37，651-663頁中所述的類似研究。
本發明的另一方面是一種治療或預防在需要治療的溫血動物(包括人類)中與受損神經元傳導速度有關的病癥發展的方法，該方法包括使動物服用治療有效量的上述聯合藥物或組合物。
本發明的又一方面是使需要治療的溫血動物(包括人類)中受損神經元傳導速度復原的方法，該方法包括使動物服用治療有效量的上述聯合藥物或組合物。
AGENT的劑量可以根據所希望的降低膽固醇效果來施用，每天5-80mg，按任何數目的單位劑型給藥。
本文提到的抑制素、ACE抑制劑、醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑的合適劑量見市售品的說明，該劑量可以像本申請所建議的或者如醫學專業每月索引(Monthly Index of Medical Specialities)(P.O.BOX 43，Ruislip，Middlesex，UK)所建議的進一步減小。
以下的非限制性實施例用來示例說明本發明。
膠囊ARI 10乳糖(歐洲藥典) 488.5硬脂酸鎂 1.5
根據需要使用或多或少的乳糖，使填充重量達到105mg，可以類似地得到含1、2.5或10mg AGENT的膠囊。
在該治療期結束時，用仲丁硫巴比妥腹膜內注射(50-100mg/kg)將鼠麻醉。插入氣管套管以便人工送氣，使用頸動脈插管監測平均全身血壓。
測定連接脛骨前肌的神經分支中坐骨的切跡與膝之間的運動神經傳導速度(如先前Cameron等所述，糖尿病學(Diabetologia)，1993，Vol.36，299-304頁)，它代表整個坐骨神經對糖尿病和治病效果的敏感性。
隱神經的感覺傳導速度是在腹股溝和踝關節之間測定(如先前Cameron等所述，實驗生理學季刊(Quarterly Journal ofExperimental Physiology)，1989，Vol.74，917-926頁)。
坐骨神經血液流動利用氫清除微電極極譜法測定(如Cameron等在糖尿病學(Diabetologia)，1994，37，651-663中所述)。將坐骨切跡與膝之間的神經暴露，切口周圍的皮膚縫合到一個金屬環上，形成一個裝滿液體石蠟的液池，用輻照熱維持其溫度為35-37℃。將一只玻璃絕緣的鉑微電極插入坐骨神經的中間部分，以相對于皮下參考微電極為250mV的電壓極化。向送入氣中加入10％氫氣，氮和氧的比例分別調節成70％和20％。當電極記錄到的氫電流穩定時，表明與動脈血達到平衡，此時切斷氫源并適當增大氮的供應。記錄氫的清除曲線直到達到基線，該基線定義為電極電流無系統下降5分鐘以上。為估算血液流動，將清除曲線數字化，采用非線性回歸分析用計算機使指數曲線與該數據擬合。最佳擬合指數即是神經血液流動的量度。數據所有數據都表示成每組平均值±SEM(括號內為鼠的數目)坐骨神經運動傳導速度對照值非糖尿病對照 64.04±0.46(10)8周糖尿病＋賦形劑 50.35±0.93(6)阿伐他丁糖尿病＋20mg/kg劑量2周61.53±0.76(6)糖尿病＋50mg/kg劑量2周63.59±0.69(6)
AGENT糖尿病＋20mg/kg劑量2周63.34±0.61(8)劑量響應測定，8只鼠的5組，劑量范圍0.3-20mg/kg，ED50＝2.3mg/kg。隱神經感覺傳導速度對照值非糖尿病對照樣 61.09m/s±0.67(10)8周糖尿病＋賦形劑52.77m/s±0.79(6)阿伐他丁糖尿病＋20mg/kg劑量2周 59.77m/s±0.93(6)糖尿病＋50mg/kg劑量2周 60.72m/s±0.94(6)AGENT糖尿病＋20mg/kg劑量2周 60.57m/s±0.83(8)劑量響應測定，8只鼠的5組，劑量范圍0.3-20mg/kg，ED50＝0.9mg/kg。坐骨神經血液流動對照值非糖尿病對照 17.89ml/min/100g(神經組織)±0.65(10)8周糖尿病＋賦形劑8.82ml/min/100g±0.56(10)阿伐他丁糖尿病＋50mg/kg劑量2周 16.96±1.39ml/min/100g(6)AGENT糖尿病＋20mg/kg劑量2周 16.19±0.51ml/min/100g(8)結構式1 AGENT Atorvastatin 氟伐他丁 洛伐他丁 Simvastatin 帕伐他丁 Cerivastatin
權利要求
1.一種治療糖尿病患者的神經病的方法，包括對患者施用抑制素藥物。
2.一種改善糖尿病性神經病患者的神經傳導速度或神經血液流動的方法，其中包括對患者施用抑制素藥物。
3.抑制素藥物制備用于治療糖尿病性神經病的藥物的應用。
4.抑制素藥物制備用于改善糖尿病性神經病患者的神經傳導速度或神經血液流動的藥物的應用。
5.權利要求1或2的方法，其中的抑制素藥物是選自帕伐他丁、昔伐司丁、cerivastatin、氟伐他丁、阿伐他丁、和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽。
6.權利要求3或4的用途，其中的抑制素藥物是選自帕伐他丁、昔伐司丁、cerivastatin、氟伐他丁、阿伐他丁、和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽。
7.權利要求1、2或5的方法，其中抑制素藥物與至少一種用于治療糖尿病或糖尿病并發癥的其它藥物聯合使用。
8.權利要求7的方法，其中用于治療糖尿病或糖尿病并發癥的藥物是選自胰島素、曲格列脲、rosiglitazone、吡格列脲、MCC-555、(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸、格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺氮脲、二甲雙胍、阿卡波搪及瑞格列奈。
9.權利要求3、4或6的應用，其中抑制素藥物與至少一種用于治療糖尿病或糖尿病并發癥的其它藥物聯合使用。
10.權利要求9的應用，其中用于治療糖尿病或糖尿病并發癥的藥物是選自胰島素、曲格列脲、rosiglitazone、吡格列脲、MCC-555、(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸、格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺氮脲、二甲雙胍、阿卡波糖及瑞格列奈。
11.權利要求2或5的方法，其中抑制素藥物與也可用于改善糖尿病性神經病患者的神經傳導速度的第二種藥物聯合使用。
12.權利要求11的方法，其中第二種藥物是選自醛糖還原酶抑制劑、ACE抑制劑和AII拮抗劑。
13.權利要求12的方法，其中第二種藥物是選自依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼爾、甲氧索比尼爾、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)、苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、賴苯普利、莫昔普利、噴托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐諾普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利、氯沙坦、irbesartan、纈沙坦和坎地沙坦。
14.權利要求3或6的應用，其中抑制素藥物與也可用于改善糖尿病神經病患者的神經傳導速度的第二種藥物聯合使用。
15.權利要求14的方法，其中第二種藥物是選自醛糖還原酶抑制劑、ACE抑制劑和AII拮抗劑。
16.權利要求15的方法，其中第二種藥物是選自依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼爾、甲氧索比尼爾、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)、苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、賴苯普利、莫昔普利、噴托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐諾普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利、氯沙坦、irbesartan、纈沙坦和坎地沙坦。
17.一種聯合藥物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽及賴諾普利。
18.一種聯合藥物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽及坎地沙坦。
19.一種聯合藥物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽，或阿伐他丁，以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
20.一種藥物組合物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽，賴諾普利和可藥用的稀釋劑或載體。
21.一種藥物組合物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽，或阿伐他丁，(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸，和可藥用的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發明涉及抑制素藥物在改善糖尿病性神經病、尤其是改善糖尿病患者神經傳導速度和神經血液流動方面的新應用,特別是涉及抑制素藥物和已知能改善糖尿病性神經病的其它藥物,例如醛糖還原酶抑制劑(ARI)、血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊張肽II(AII)拮抗劑的聯合用藥物,該聯合藥物可用于預防和治療糖尿病并發癥。
文檔編號A61K31/505GK1338937SQ0080349
公開日2002年3月6日 申請日期2000年2月1日 優先權日1999年2月6日
發明者N·E·卡梅倫, M·A·科特 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司, 阿伯丁大學法院