專利名稱：應用血液凝固劑的止血劑、方法和載體的制作方法
技術領域：
本發明一般地涉及局部應用的藥劑，該藥劑用于促進血液凝固以阻止血液從開放的傷口中流出。更具體地，本發明涉及應用無水止血劑的方法，該方法是在剛要應用無水止血劑之前將其與水溶液介質混合，直接覆蓋在開放的流血傷口或正在流出體液的傷口上，加速流出的血液和體液的凝固并強化愈合。
由Martin發明的三個美國專利5692302、5874479和5981606-般性地描述了聯合使用丙酮酸鹽和脂肪酸，以及抗氧劑作為治療傷口愈合的止血劑。
Stilwell在美國專利5484913中描述了使用鈣改性的氧化纖維素，用以促進快速止血。在美國專利5474782中Winter等人描述了在藥學可接收的載體中的傷口愈合止血劑或其鹽，優選的實施例是鈉鹽。Winter提供了具有taspine化合物的創傷敷料，用于促進愈合而不是凝血。
在美國專利2163588中，Comish描述了具有非常細纖維的傷口墊，其中載有粘性藥劑和用于阻止血液流出和使其凝固的腐敗劑。Eberl等人在美國專利2688586中描述了一種改進的止血外科敷料，其中具有褐藻酸作為凝血劑。Masci等人在美國專利2772999和2773000中也描述了包括墊和游離酸纖維素羥基乙酸的止血外科敷料。
Shelley在美國專利3206361中描述了另一種創傷敷料，其中具有以甲氨基乙酰兒茶酚鹽酸化物形式存在的活化劑。同樣地，Anderson在美國專利3328259中提供了另一種含有纖維素羥基乙酸醚的創傷敷料作為止血劑。
Sugitachi等人在美國專利4265233中描述的止血劑是血液凝固因子VIII加纖維蛋白或凝血酶。Altshuler在美國專利4363319中描述的即用繃帶也含有凝血酶作為活化劑，所有這些繃帶都包在密封的袋中。
Lindner等人發明的美國專利4600574中描述了一種傷口墊，其中含有與組織相容的蛋白，例如膠原蛋白和凍干的凝血因子XIII，凝血酶和纖維蛋白。Sawyer在美國專利中描述了使用膠原蛋白作為止血劑裝在冷凍干燥的墊中。
在美國專利4616644中，Saferstein等人描述了使用粘結繃帶，其中高分子量聚環氧乙烷應用到打孔繃帶塑料膜傷口釋放覆蓋的表面上，用于阻止血液從小的傷口中流出。Sakamoto在美國專利4655211中描述了另一種止血劑，包括薄片或纖維狀的載體，其中具有凝血酶和凝血因子XIII。Boctor在其發明的美國專利5525498中描述了使用超純、清潔的凝血酶溶液作為止血劑。兩個近期由Pruss等人發明的美國專利5643596和5645849都描述的使用止血敷料，其中將凝血酶和ε-氨基己酸(EACA)與氯化鈣結合于明膠上。
Shimuzu等人在美國專利5679372中描述了可吸收的棉紗狀局部止血劑。此專利中提供了一種由乙酰膠原蛋白纖維制成的可吸收敷料，乙酰膠原蛋白纖維對流血表面具有固有的粘結性。在Bell等人的美國專利5800372中，由微纖維狀的膠原蛋白和超吸附性聚合物制成的敷料同時提供了血液的吸收和凝血的誘因。
本發明方法的一個實施方案使用改進的離子交換樹脂，優選的是磺化的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。使用此已有技術樹脂的綜合教導參見共同發明者Patterson的較早美國專利4291980，其中至少一部分是根據美國專利2366007和3463320中描述的由苯乙烯和二乙烯基苯共聚物構成的球形珠的生產。這個共同的教導在此作為參考。將此樹脂應用于本發明的更好改進形式是將交聯數量大大降低到約0.25％。
本發明方法的另一個基本特征是結合使用含氧酸鹽，優選的是高鐵酸鉀(2K2FeO4)。另一個共同發明者Thompson在美國專利4545974中描述了生產堿金屬高鐵酸鹽的技術。此技術在本發明中也引用作為參考。也可參見本發明共同發明者發明的美國專利6187347。
可以看出，在上述先前技術中，無論是每個單獨的技術或者以任何綜合方式將其結合在一起，也不能給出用作流出血液或體液凝固劑的含高鐵酸鹽的混合物的強化止血劑、方法或載體，該化合物與血液反應時生成三價Fe+++離子，它可加速血液的凝結和凝塊。并且，利用強化的不溶性陽離子交換物質，例如磺化的鐵離子交換樹脂，并結合使用高鐵酸鹽形成強化止血劑，可額外地產生覆蓋在傷口上的保護基質，并且還提供氧化能力，作為抗菌的、抗病毒的、抗真菌的試劑。并且，隨著凝血的出現，所選擇的鹽的存在中和氫氧根，可消除任何的劇痛感。
“保護基質”是由本發明的成分與傷口或創傷的血液和組織中的液體和固體成分相互反應形成的。術語凝塊和/或凝固同時包括自然血液凝固級聯的形成和由本發明形成的保護基質，或者包括其中任何一個。“傷口”包括所有導致從血管和/或組織中，特別是通過皮膚，流出血液、血漿和/或淋巴的創傷。“體液”包括全血(紅細胞、白細胞、血小板和血漿)、單獨的血漿、單獨的淋巴(包括混懸的細胞)和其它體液，但不包括尿、唾液和陰道流體。“血液”是指全血、血漿和/或淋巴。流血是指體液的流出，包括血液、血漿和/或淋巴。“止血劑”是指使血液流失停止的天然和/或人造物質。
在前技術也不包括本發明另一個廣義的特征，它包括流出血液或體液的凝固(止血)劑，其中包括含氧酸鹽與陽離子交換樹脂、有機酸或無機酸鹽的混合物，它們與血液或血液中的蛋白質反應加速血液的凝固或凝塊。利用不溶解的陽離子交換物質與含氧酸鹽的結合，還產生保護基質覆蓋在傷口上，并且還提供氧化能力，以作為抗菌的、抗病毒的、抗真菌的試劑。按照另一個特征，隨著凝血的出現，所選擇的親水性質子供體的存在中和氫氧根，以消除任何的劇痛感。
本發明涉及一種方法、載體和增強的止血劑，用于中止血液和其它體液從開放的傷口流出以及促進傷口愈合。在該方法中，提供了高鐵酸鹽和增強陽離子交換樹脂的基本無水止血劑，它的獨特應用是在存在血液或其它含蛋白質體液時產生水合作用。當應用于開放傷口一段時間足以迅速地阻止體液從傷口中進一步流出時，Fe+++生成，從而促進血液和其它體液的凝固。無水止血劑包括一價、二價或三價的高鐵酸鹽M2FeO4、MFeO4或M2(FeO4)3，其中陽離子從H、Li、Na、K、Rb、Cs和Fr構成的組中選擇的。但是，為了減少或消除劇痛感，可以由含有選自下述陽離子的鹽形成化合物Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Al、As、NH4和N(C4H9)4。一種優選的止血劑包括基本無水的高鐵酸鹽化合物和增強的磺化離子交換樹脂，作為一種混合物，在血液或其它水溶液介質存在時，能快速水合產生Fe+++，從而促進凝固。樹脂產生保護基質層覆蓋在傷口上，以保護并促進愈合。反應過程中產生的氧化能力明顯降低傷口上的細菌、病毒和真菌的數量。
本發明的另一個廣義特征涉及含氧酸鹽和親水質子供體的基本無水混合物，在血液和體液存在時水合以產生質子，中和氫氧化物并促進血液凝固。優選的含氧酸鹽是過渡族金屬和鹵素含氧酸的堿金屬和堿土金屬鹽，它們具有足以促進血液凝固的氧化能力。其變種包括含有含氧酸鹽和非離子親水聚合物的化合物，非離子親水聚合物的例子如羧基甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鹽、淀粉、糖和所有可溶解的樹膠。另一個實施方案包括由含氧酸鹽、親水質子供體和能促進凝血的形成的固體干燥劑結合形成的化合物。增強陽離子交換物質或堿金屬含氧酸鹽和無機酸鹽的混合物在傷口上形成痂或保護覆蓋層，起到保護和增強愈合的作用。
因此本發明的一個目的是提供一種利用高鐵酸鹽作為凝固劑阻止血液從開放的表面傷口流出的方法。
本發明的另一個目的是提供一種利用高鐵酸鹽止血劑阻止血液和體液流出的方法，當把該止血劑應用到開放傷口上時基本沒有刺痛感。
本發明的再一個目的是提供一種無水止血劑，該止血劑由高鐵酸鹽和增強的不溶性陽離子交換物質結合構成，在剛要應用于防止血液從開放的皮膚傷口流出之前可以將其與含水介質混合。
本發明的又一個目的是提供一種制備局部快速形成保護層或覆蓋的方法，保護敷層或覆蓋具有抗菌、抗病毒和抗真菌的性質。
本發明的一個目的是提供一種利用含氧酸鹽作為血液凝固劑阻止血液從開放的表面傷口流出的方法。
本發明的另一個目的是提供一種利用含氧酸鹽止血劑阻止血液和體液流出的方法，當把該止血劑應用到開放傷口上時基本沒有刺痛感。
本發明的再一個目的是提供一種組合物，該組合物用含氧酸鹽與增強的不溶性陽離子交換物質或有機酸鹽或無機鹽結合，用于防止血液從開放的皮膚傷口流出。
本發明的又一個目的是提供一種含氧酸鹽和不溶性陽離子交換物質的組合物，除了促進血液凝固阻止血液從開放傷口流出外，還在傷口上提供防腐的和保護的基質。
本發明的另一個目的是通過使用較低交聯的樹脂和/或適當處理的樹脂增強混有高鐵酸鹽的樹脂的流體吸收能力。
根據下文描述將使這些和其它目的變得清晰，下面描述本發明。


圖1是表示本發明具體應用時止血劑添加劑和給藥方式的示意圖；圖2表示以單個密封安瓿形式的本發明優選給藥方式；圖3表示在與高鐵酸鹽混合之前將樹脂在過氧化氫(H2O2)中沸騰處理與增強水分吸收的關系。
血液凝固的機理下面簡要解釋一種可能的交互機理，這個機理可以解釋下面將要詳細描述的本發明的效用。交互理論止血的機理血液中同時含有固體和液體的成分。液體成分稱為血漿并含有種類很多的蛋白質，其中白蛋白、免疫球蛋白和分類蛋白參與血液凝固。血液的固體成分包括紅細胞(紅血球)、白細胞(白血球)和血小板，這其中僅有血小板直接參與血液凝固。
當血液凝固時，根據直接原因，血漿中的蛋白質(溶解蛋白酶)以鏈式反應參與作用(即蛋白質#1激活蛋白質#2，蛋白質#2依次激活蛋白質#3，等等)。這稱為血液凝固的級聯機理。將此過程簡化，最后的三步如下血小板的刺激和破壞導致促凝血酶原激酶原的釋放。正常存在于血漿中的鈣離子(CA++)，使非活性的促凝血酶原激酶原轉化為活性的溶解蛋白酶，促凝血酶原激酶。促凝血酶原激酶在鈣離子(Ca++)的存在下使凝血酶原轉化為凝血酶。凝血酶(也是一種溶解蛋白酶)作用于纖維蛋白原(在血漿中大量存在)以去除一部分這種蛋白質，從而將之轉化為纖維蛋白，接著纖維蛋白自身主動聚合。這種凝固過程簡單圖示如下。
纖維蛋白分子，如其名稱一樣，沿長鏈排列。這些分子是非常“粘的”蛋白質，使它們粘著在傷口周圍的組織上(上皮組織和深層肌肉以及結締組織)。另外，纖維蛋白分子不但粘著在傷口附近的組織上，而且它們也自己也相互粘著。這種“自粘”形成分子網，隨著越來越多的纖維蛋白鏈纏在傷口上，這種分子網擴展并變得更強。隨著血液繼續從傷口流出，血液中的固體成分被纏住、陷入或粘著在纖維蛋白“網”中，從而最終阻止血液從傷口流出，形成凝塊。
當凝塊下的受損組織(去分化傷口組織的愈傷組織)重組成修復組織時，凝塊自然脫落。交互理論本發明的作用機理本發明包括非藥物、非生物粉末，用于覆蓋在傷口上控制血液和體液的流失，吸收傷口滲出液并防止傷口擦傷、磨擦、干燥和污染。這種粉末由親水聚合物和無機高鐵酸離子材料形成的均勻混合物組成。在一種給藥方式中，顆粒/粉末的使用是通過直接噴灑到傷口處或者通過使用含有此混合物的潮濕棉花/滌綸敷料器應用到鼻子中。混合物及其組分是局部應用，不能被身體代謝。
本發明的機理與正常凝固機理，即凝固級聯無關。本發明創造了一種合成栓或屏障，利用其自身的粘合裝置應用到皮膚、傷口組織和血液成分。本發明將三價離子以及組織和血液成分用在樹脂上，快速形成與抗凝血劑用法有關基質。由于與正常的血液凝固機理無關，所以使用干擾和防止凝固的抗凝血劑的人以及與血液凝固機理中的基因缺陷有沖突的如血友病人，在使用時可以起作用。應注意的是，在本發明的人造基質/凝固形成物的下面，正常血液凝固(除非被病人治療所抑制或被遺傳缺陷所阻止)能夠并且已經發生，并且二者也可同時進行。
一種可能的次要的機理可以是，三價鐵離子刺激血小板，不但釋放出促凝血酶原激酶原，而且釋放出與傷口愈合有關的生物，從而促進受損組織的重建/再生。其它可能性包括藥物前體的三價高鐵酸離子的化學刺激激活了凝固成分。
本發明的三價鐵離子成分可結合到開放傷口暴露的皮膚或組織上。當紅細胞、白細胞和血小板血漿在傷口外時，它們與鐵離子和樹脂結合在一起形成防水屏障，在流出的血液中形成人造凝塊。組織滲出液和血漿(淋巴和血液的液體成分，主要是水)被樹脂聚合物吸收。樹脂聚合物吸收流體后使其明顯膨脹。這種膨脹進而阻塞傷口處，控制/中止血液的流出。
鐵離子保護基質，水溶脹樹脂、天然固體血液成分(纖維蛋白加紅細胞、白細胞和血小板)結合在一起快速形成保護基質。形成保護基質后，本發明有助于促進愈合，防止感染以及使傷口區的疼痛和不適降低到最低程度。
所有多價陽離子能產生天然血液凝固級聯。已經公知的是，高鐵酸鉀的分解可以產生非常細小氧化鐵(Fe2O3)顆粒(見美國專利4545974)。當加入水后，K2FeO4變成以FeOOH形式存在的Fe+++；當干燥后，產生Fe2O3。FeOOH(或Fe2O3·H2O)是懸浮液中的固體，這種超細的物質被認為是血小板膜的理想刺激物，從而釋放出啟動天然凝固級聯所需的促凝血酶原激酶原。它們可能傾向于捕獲血小板本身，從而在傷口的粗糙表面達到相同高度時導致凝固因子的大量釋放。
Fe+++離子誘發血液凝固的多價陽離子的一個例子。三價離子，通過降低顆粒在溶液中的ζ勢能，使顆粒(血小板)更容易聚集。血小板是在哺乳動物血液中發現的小盤形細胞質。當形成傷口后，血小板開始聚集并粘著在傷口區周圍，導致另一種細胞質成分凝血細胞(thrombocycte)的聚集和粘著。在聚集過程中，血小板膜上的一些磷脂與非活性的血漿酶，凝血因子XII一起參與整個凝固過程。在從血小板上釋放磷脂成分時血小板膜的機械磨損是重要的。有用的高鐵酸鹽的范圍最初，申請者發現使用高鐵酸鉀，如同根據上述理論一樣，能有效地達到使開放傷口流出血液加速凝固。在血液中發現的高鐵酸鹽與水的明顯化學反應如下1.
2.
3.
一個重要的結果是三價Fe+++的產生，由本發明的這一方面提供了有益的凝固劑。并且，已經確定，本發明對所有含有蛋白質的體液起作用，例如從開放的皮膚水泡或燒傷中流出的體液。
本發明化合物此方面的拓展將用其它的物質取代鉀鹽，這些物質具有與鉀離子相同的陽離子性質。如下面的表I和II所示，這些鹽的元素將取代鉀離子。
表IH 氫Li 鋰Na 鈉K 鉀Rb 銣Cs 銫Fr 鈁表IIBe鈹Mg鎂Ca鈣Sr鍶Ba鋇Ra鐳Ti鈦V 釩Cr鉻Mn錳Fe鐵Co鈷Ni鎳Cu銅Zn鋅Ga鎵Ge鍺Zr鋯Nb鈮Mo鉬Tc鈧Ru釕Rh銠Pd鈀Ag銀Cd鎘In銦Sn錫Hf鉿Ta鉭W 鎢Re錸Os鋨Ir銥Pt鉑Au金Hg汞Tl鉈Pb鉛Bi鉍Al鋁As申NH4陽離子N(C4H9)4陽離子除了上述陽離子形式的鹽以外，所有沸石、磺化的煤以及天然存在的膜如蛋白質膜也可以化合物的形式與高鐵酸鹽作用釋放出三價Fe+++離子，以使血液和體液的凝固。消除刺痛效應如上所述，當使用K2FeO4阻止血液從出血的傷口流出時，方程I表示存在產生的氫氧根(OH)-。氫氧根(OH)-在方程式3中仍然存在，引起傷口處的刺痛。并且，所有表1中的陽離子鹽都產生相同的結果，即氫氧根離子引起的刺痛。
但是所有表II陽離子鹽稍微改變了化學反應，即中和所有產生的氫氧根離子。例如，利用鈣陽離子鹽取代鉀陽離子引起如下的與血液中水的化學反應
4.
從方程4中可以看出，沒有產生氫氧根離子。相反，所有氫氧根離子被中和并與鈣結合，如方程所示。
如同上述化合物所提供的，提供了阻止血液和體液從開放皮膚傷口中流出的方法。將任何有效量的上述高鐵酸鹽，優選的是粉末狀的高鐵酸鉀，直接應用到傷口上，與流出的血液或體液相互作用，以加速其凝固。與樹脂結合的高鐵酸鹽盡管上述方法和高鐵酸鹽的使用極大增強了血液凝固，傷口仍然保持開放并基本未受保護，除非高鐵酸鹽結合在載體上，例如手指繃帶、藥簽或類似的物品，并且這些物品已經用一種上述選擇的高鐵酸鹽止血劑浸漬或涂覆了干粉。
通過將離子交換樹脂R加入高鐵酸鹽，對于開放的傷口能產生額外的好處，即通過與血液中水的反應產生保護基質的形成或者沉積物。在先前參考專利中描述了止血劑的細節以及生產優選的苯乙烯二乙烯基苯的離子交換樹脂R的方法，該專利在此作為參考文獻。如下面的化學式所描述的，樹脂R可以所示的化學式表示，或者一般地用簡化的符號“R”表示。如下面每個化學方程式中化學式所表示的，離子交換樹脂R是磺化的。
酸形式的酸式的磺化離子交換樹脂R用下述符號表示
當優選的氫形式的這種磺化離子交換樹脂R存在于高鐵酸鹽和血液中的水時，下面的反應中和上述方程式3中產生的氫氧根離子 除了通過存在痕量的樹脂R中和氫氧根離子，用以減小或徹底去除刺痛感外，過量的三價Fe+++與樹脂相互作用發生如下反應 這樣，按照下面的方程式，過量三價Fe+++的帶電離子與凝固血液交聯 血液蛋白質中的氨基酸與樹脂的相互作用如下所示 K2FeO4是吸濕的小顆粒，對于最佳的表面積約為50到100目尺寸。離子交換樹脂R優選地是具有一些取代Ca鈣離子的酸的形式，如方程式4到7所示。樹脂R的交聯應低于4.0，和低到0.25％，并且是吸濕的。重量比應滿足干離子交換樹脂R，至少是干高鐵酸鹽的4比1。離子交換樹脂R優選地是陽離子交換樹脂。
在另一個實施方案中，可將少量的二價鈣離子加入作為額外的凝固劑。肝素、EDTA(Ethylene Dismine Tetracacitic Acid)、草酸鉀和丙酮芐羥香豆素是抗凝血劑并且本質上是離子性的，通過螯合作用去除鈣離子和三價離子Fe+++以抑制天然的凝固級聯。通過供應過量的多價離子，能克服上述及其它抗凝血劑，產生凝固。并且，除了酸式樹脂R- 可以提供給定比例的鈣鹽 可提供過量的此離子以進一步誘導血液凝固。與皮膚上的血液-水接觸的高鐵酸產生氧化能力，這是傷口強消毒劑。優點的總結通過將即使是痕量的上述磺化樹脂(RSO3)與高鐵酸鉀(K2FeO4)混合成混合物，得到以下優點1.三價Fe++++3RSO3產生保護基質和阻止血液流動；2.反應產生的氧化能力作為抗菌、抗病毒和抗真菌的試劑；3.與樹脂R的凝固產生保護基質，作為傷口的保護覆蓋層；4.此混合物中的樹脂(RSO3)中和氫氧根離子，以防止刺痛接著將這種止血劑直接應用到皮膚刺血針產生的穿透1.6-2.2mm的新鮮流血手指傷口上。患者77歲，皮膚狀態無柔韌性。傷口流血的速度為0.206g/30sec或0.0412g/min到0.0606g/min。
當制作出皮膚的單獨穿破創傷，血液開始以0.0412到0.0605g/min的速度流出時，將上述樹脂－高鐵酸鹽止血劑直接應用到傷口5秒后流血降為零，用污點拾取確定的是1.0分鐘內0.0020g。樹脂－高鐵酸鹽的用量為0.0175-0.0170g，當血液從傷口流出停止時在穿透傷口上形成硬的保護無菌層。劑量的經濟性處理前血流速度………0.0305g血/30sec(O.0605g/min)處理后血流速度………0.0010g血/30sec(O.0028g/min)劑量………0.0174g無水高鐵酸鹽和樹脂的混合物用于治療傷口在此劑量下，30g重的止血劑可提供約1724次單獨治療。制備方法在使用前上述無水化合物優選的是高鐵酸鉀(K2FeO4)和酸式低交聯離子交換樹脂顆粒的混合物。這兩種材料都是粉末狀，以無水的形式(無水)儲存在一起。它們先前已經以干燥的形式(粉末)直接應用到體液，即血液。使用此技術，這種干燥化合物難以控制在傷口上的應用位置和穩定性。
一些化學反應降低血液的凝固作用并減少有益的氧化能力的產生。通過控制氫氧化鉀(KOH)與酸性樹脂的中和，能控制混合時間和使用時間。一種含水介質用于混合K2FeO4和RSO3H。此后，將混合物撒在傷口上，凝固血液并停止流血。混合時間和撒藥時間總計約5分鐘工作時間。當混合高鐵酸(VI)鹽和樹脂時，含水介質的量剛好足夠用于形成容易涂開的膏。樹脂交聯百分數越低，樹脂用得越多，所需的含水介質數量越多。
已經證實對本發明產生有益結果的含水介質是(1)全血(來自傷口)和體液；(2)去離子水；(3)氯化鈉(離子的，水溶液的)；(4)溶解的明膠(即2％水溶液)；(5)carboxyl methacel(水溶液)；(6)碳水化合物溶液，即糖。
下面的介質控制因子被證明在本發明方法中是有用的(1)離子型含水添加劑；(2)粘度；(3)含水介質的滲透pH控制(在pH2到10之間)；(4)熱(5℃-30℃)。
已經證明產生這種血液凝固加速作用的含氧酸鹽如下1.堿金屬和堿土金屬鹽；2.過渡金屬的含氧酸鹽；3.鹵素含氧酸；4.堿金屬和堿金屬氧化物，過氧化物和超氧化物。刺痛的消除親水質子供體也可加入并化學結合，用以消除由血液凝固反應進行后產生的氫氧根離子所引起的刺痛。一般地，有三種親水質子供體可以作為基質完成氫氧根離子的中和，其中存在的成分如下1.陽離子交換樹脂(磺化的、膦酸化的、碳酸化的)；2.產生鹽的酸；3.有機酸。
三種上述引用的、用于中和本發明血液凝固反應中存在的羥基酸的一般種類化合物的更具體例子如下1.酸式陽離子交換樹脂(磺酸鹽)；2.酸式陽離子交換樹脂(膦酸鹽)；3.酸式陽離子交換樹脂(碳酸鹽)；4.酸性無機鹽(如NaHSO4)；5.有機酸(如檸檬酸、羧酸、氨基酸、肽、蛋白質)；6.固體干燥劑(如CaCl2、CaSO4)；
7.多孔親水基樹脂；8.硅酸鹽(如膨潤土、羥基磷灰石)；9.三種成分含氧酸、質子供體、固體干燥劑；10.聚乙烯醇；11.羧基甲基纖維素。
固體干燥劑通過從血液中吸收水分也進一步加速血液凝固。保護基質的形成本發明另一個優選的功能是當血液凝固阻止血液流出時在開放傷口上形成人造的痂，并以氧化劑的形式作為潛在的抗微生物試劑。這種人造痂形成劑分成兩種一般性種類。第一類是陽離子交換物質與下面物質的結合1.K2FeO4；2.KMnO4；3.Na2O2；4.KIO3；5.K2FeO4+KMnO4；第二類的典型例子是按如下混合物形成的化合物NaHSO4+K2FeO4作為含氧酸鹽和酸性無機鹽的單獨結合，分別也產生這種人造痂形成劑的功能。
兩種主要類型含氧酸鹽，即過渡金屬鹽和鹵素鹽，在本發明成痂作用方面起不同的作用。當與陽離子交換物質或任何其它親水質子供體混合時，過濾金屬含氧酸鹽形成金屬氧化物在基質形成或痂形成中是重要的。鹵素含氧酸鹽沒有這種性質，堿金屬或堿土金屬氧化物、過氧化物或超氧化物也沒有。盡管后一組在促進凝固時產生氧化環境，但它們的作用沒有過渡族金屬含氧酸鹽在傷口上形成的痂有效。給藥方式及應用產品給藥方式和應用如下醫療應用包括用于阻止血液流出的很多止血劑的用途，這種血液流出是由于小傷口以及可能的一些嚴重傷口，例如槍傷、戳傷或其它嚴重撕裂傷造成的血液流失。該物質預期能以最快速的可能方式幫助穩定血壓并使病人保持最小的血液流失。A.細粉噴射系統惰性發射劑例如氮氣、一氧化二氮和/或二氧化碳可用于優化產品性能、穩定性并延長存貨期。噴射能夠高度控制，使操作者能直接噴射并應用所需數量的產品，直到達到滿意的傷口愈合。小罐的大小是吸引人的并壓縮到適合于小型EMT設備容器或者放入小口袋內。例如，噴射實施例的明顯成本優勢可允許產品的大量使用。裝備這種噴射的軍事人員能持有一罐這種物質，用于緊急狀態下。尺寸越小，越是具有優勢并越能攜帶它，從而達到更大的市場需求。B.繃帶傷口敷料這種給藥系統以浸漬的形式含有這種主體物質。基礎物質可以是生物相容材料，例如天然或人造材料如滌綸或纖維素，可以為開放傷口提供額外的拉伸強度。這種附加的優點使得可以處理更嚴重的傷口。這種浸漬繃帶需要包裝，包裝時要避免物質受到空氣中的潮氣，直到使用前打開為止，使其效果最大化。可以生產不同尺寸的繃帶以適應不同尺寸的傷口。C.浸漬的海綿將止血劑應用于海綿或海綿狀材料能使海綿在外科手術過程中容易在身體空腔中操作，產生明顯優勢。此實施方案具有的優勢是阻止血液從身體源頭流出時保持結構的形狀并且在血流源頭與外科手術區之間形成一個屏障。浸漬的海綿也可吸收過量的血液。D.茶袋形式止血劑也能裝入多孔“茶袋”中達到對身體內血液或其它體液的最大吸收效果。這個概念可以應用于女性衛生產品或類似產品中。E.泡沫使用泡沫的優點在于可以適應所形成的身體空腔或傷口的精確形狀。止血劑的直接優點，即通過將泡沫直接應用與從傷口流出的血液和體液接觸達到立即反應，需要專門的敷料器設計，使活性粉末和泡沫根據需要同時共同應用。容器可具有兩個單獨的室，用于獨立地裝泡沫材料和干燥的止血劑的室，防止使用前的激活。F.傾倒和噴灑將止血劑直接分散到傷口上阻止血液流出并產生凝固。G.棉簽敷料器這個載體實施例包括裝有干凝固劑的瓶子，棉簽可醮入其中接著應用于較小的局部傷口區。另外，可將粉末倒入紗布上，棉簽在粉末中滾動。阻止鼻子流血的物質的使用可以用棉簽敷料器的方式或類似的物品，這些物品先前已經弄潮濕再醮入止血劑，接著直接應用于鼻腔中。這可以進一步防止損傷鼻內敏感的膜，而使用其它的產品例如烙可造成這種損傷。H.直接容器應用應用本發明的另一種方法是借助能很好適合流血鼻腔的圓形塑料分送器，容器中充滿止血劑或者在剛要應用之前醮入止血劑中。特殊用途通過形成柔性的保護表面屏障或臨時皮膚，本發明適于治愈褥瘡或者褥瘡潰瘍，同時還在傷口表面產生氧化能力，還可促進愈合。這些潰瘍有時非常難以治愈，因為在傷口區缺少血液流動(特別是糖尿病患者)。通過提供氧化能力和殺菌以及提供保護防止污染的空氣和其它煙霧或懸浮的感染載體，該產品可促進傷口恢復。
通過形成保護表面或覆蓋傷口區并且通過在受損組織區下提供氧化能力促進天然組織愈合，本發明也適于皮膚和組織燒傷。
另一種用途包括外科手術密封劑，用于將創傷分開的表面連接和/或保持在一起。本發明也可與外科手術釘及其它裝置一起使用并且也可與心臟導管插入術中使用的股動脈插入系統一起使用。通過在接觸形成的硬痂表面下提供氧化能力，高鐵酸鹽促進組織愈合和生長。
混合高鐵酸鹽和樹脂的結合的進一步優點在于，與樹脂接觸的流體被吸收，隨著流體的吸收樹脂膨脹，進一步作為插入傷口的塞子。壓力的作用進一步增強的阻止血液流出的能力。交聯的樹脂聚合物是一種不溶解的酸，也可變成控制凝塊的基質和結構，從而可控制凝塊的柔性和剛性，這對應用于傷口表面是有用的。
纖維，例如醋酸纖維素、人造絲、滌綸、棉花、蠶絲等等可以包括在止血劑中以提供附加的結構。這將為凝塊基質提供進一步的強度和/或柔性。
與修復手術系統一起使用本發明也能阻止手術縫合周圍和縫合之間的血液流出，以及阻止其它類似外科手術過程中血液的流出。止血材料非常適合特殊傷口敷料和傷口處理系統。
獸醫的應用包括將此止血劑直接應用到動物傷口上促進快速愈合。在防止動物四處運動造成傷口處再次撕開方面具有很大的保護作用，這是由于這些的結合和相關的粘結特性。
圖1是止血劑給藥方式各種實施方案的一般流程圖，止血劑中包括以最終產品形式特殊應用中可能用到的添加劑。
圖2表示安瓿形式給藥器10，并且包括模制的塑料密封中空空腔12，其中含有一定數量的粉末狀的干止血劑18。通過取出一支安瓿給藥器10并且打碎并取下可拆除的末端14，形成開口16，從此開口處可分送粉末18。樹脂增強現在參看圖3，下面詳細描述能實質上增大流體吸收形式的樹脂增強。如圖3所示，在標稱2.0％下交聯的典型強酸陽離子樹脂(SAC)在任何增強之前表現出的水分吸收能力約為80％。0.5％交聯的SAC樹脂表面出95％的水分吸收能力。這些百分數是根據水分完全飽和的樹脂的總重計算的。換句話說，在80％飽和時，樹脂本身占總重的20％，水與樹脂的重量比為4∶1。
因為樹脂的流體吸收或吸附是本發明非常重要的特征，所以增大樹脂的水分吸收能力在加速本發明凝固作用中是非常需要的。為了達到這個增強，將樹脂在一定濃度的H2O2(過氧化氫)中煮沸一段時間，達到約8小時。煮沸后，將樹脂過濾、沖洗并干燥，接著在混合過程中用所選擇的高鐵酸鹽或含氧酸鹽浸漬。
2％交聯的樹脂的增強過程能保持珠的原有球形，但是0.5交聯的珠的原有球形基本上變形并且幾乎全部失去其吸收流體的能力。同時，2％與0.5％交聯的樹脂相比，在制造成本方面2％交聯的樹脂更占優勢，并且需要很少的水用于激活上述HOH-根的中和。
增強過程可以看成是打開樹脂聚合物的自由基，這也可以用高能的光、聲波暴露、輻射以及使用浸漬漂白。這個過程的流程圖如下所示 樹脂增強的過程示意性地表示如下 樹脂增強對增大水分或流體吸收的益處表示在圖C中。這種益處隨著在加熱的過氧化氫中煮沸時間的延長逐漸增大，當煮沸時間達到約450分鐘時水分吸收的百分數達到98％，而短的煮沸時間得到很小水平的增強，如圖3所示。
雖然本發明已經在這里以最實際和優選實施方案的形式進行圖示和描述，但需要認識到，由此得出的修改落在本發明的范圍內，因此本發明的范圍并不限于本文所述的細節，而是在權利要求書的所有范圍內，用于包括任何和所有等價設備和產品的。
權利要求
1.一種阻止血液從流血傷口中流出的方法，包括以下步驟A.將能在血液或含水介質存在時水合產生多價金屬離子的含氧酸鹽高鐵酸鹽(VI)的基本無水化合物與從傷口流出的血液混合；B.將從步驟A得到的混合物應用到傷口上一段時間，在該時間內足以產生足夠的血液凝固，以基本阻止血液從傷口進一步流出。
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟A提供的所述化合物是從以下組中選擇的元素形成的鹽，此組包括H、Li、Na、K、Rb、Cs和Fr。
3.如權利要求1所述的方法，其中步驟A提供的所述化合物是從以下組中選擇的元素形成的鹽，此組包括Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Al、As、NH4和N(C4H9)4。
4.如權利要求1所述的方法，其中步驟A提供的所述化合物是從以下組中選擇的元素形成的鹽，此組包括H、Li、Be、Na、Mg、K、Ca、Rb、Sr、Cs、Ba、Fr、Ra、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Tl、Pb、Bi、Al、As、NH4和N(C4H9)4。
5.如權利要求1所述的方法，其中步驟A中提供的所述化合物是K2FeO4。
6.如權利要求1所述的方法，其中步驟A中提供的所述化合物所形成的鹽，與血液或含水介質中的水結合，以基本消除導致刺痛感的所有氫氧化物(OH-)。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述含水介質包括直接從傷口取的全血、血漿和/或淋巴；去離子水；氯化鈉溶液；溶解于水的明膠；carboxyl methacel水溶液；以及碳水化合物水溶液。
8.一種阻止血液或其它含有蛋白質的體液從開放皮膚傷口流出的方法，包括以下步驟A.將在血液存在時能水合產生Fe+++從而促進血液凝固的一價、二價或三價高鐵酸鹽的基本上無水化合物與一定量的含水介質混合形成膏；B.將所述膏應用到傷口上一段時間，使之足以產生足夠的血液凝固以基本阻止血液或體液從傷口進一步流出。
9.一種適于直接應用到流血傷口的止血劑，包括與有效量不溶性陽離子交換材料結合的有效量含氧酸鹽，所述含氧酸鹽與血液結合以促進血液在傷口凝固，隨著血液凝固所述陽離子交換材料在傷口上形成保護覆蓋層。
10.如權利要求9所述的止血劑，其特征在于所述含氧酸鹽是從如下的組中選擇的堿金屬和堿土金屬鹽；過渡元素的含氧酸鹽；鹵素含氧酸；以及堿金屬和堿金屬氧化物，過氧化物和超氧化物。
11.如權利要求9所述的止血劑，其中所述陽離子交換材料是陽離子交換樹脂與從下面組中選擇的化合物形成的混合物，此組包括K2FeO4；KMnO4；Na2O2；以及KIO3。
12.如權利要求9所述的止血劑，其中所述止血劑包括K2FeO4作為所述含氧酸鹽；NaHSO4作為酸性無機鹽。
13.一種阻止血液從流血傷口中流出的方法，包括以下步驟A.提供與有效量親水性質子供體結合的有效量基本無水的含氧酸鹽化合物，在血液存在時所述化合物水合從而促進血液的凝固；B.將所述化合物應用到傷口上一段時間，使之足以產生足夠的血液凝固以基本上阻止血液從傷口進一步流出。
14.一種適于直接應用到流血傷口的止血劑，包括與有效量親水質子供體物質結合的有效量含氧酸鹽，使所述含氧酸鹽與血液結合促進血液在傷口凝固，所述親水質子供體物質與氫氧根離子結合，從而將其中和，所述氫氧根離子是含氧酸鹽與血液結合產生凝固時形成的。
15.如權利要求14所述的止血劑，進一步包括與所述含氧酸鹽和所述親水質子供體物質結合的固體干燥劑，所述固體干燥劑還通過吸附血液中的水加速血液凝固。
16.一種適于直接應用到流血傷口的止血劑，包括與有效量不溶性的陽離子交換材料結合的有效量基本無水的高鐵酸鹽化合物，所述高鐵酸鹽與血液結合促進血液在傷口凝固，隨著血液凝固所述陽離子交換材料在傷口上形成保護覆蓋層；所述陽離子交換材料是交聯大于0.5％的樹脂，并且經過預處理，用以將其水分吸收增大到基本超過80％重量，此重量百分數是水分占所述樹脂完全被水飽和時的總重量的百分數。
17.一種止血劑給藥工具，所述止血劑適于應用于流血的傷口，所述止血劑從以下組中選擇，此組包括在血液或含水介質存在時能水合產生Fe+++的，基本無水的一價、二價或三價高鐵酸鹽化合物；與有效量不溶性陽離子交換材料結合的基本無水含氧酸鹽；以及與有效量親水質子供體材料結合的基本無水含氧酸鹽；所述給藥工具從以下組中選擇，此組包括浸漬了所述止血劑的纖維物質；在加壓容器內的粉末噴射載體，在從容器噴嘴中釋放出噴射載體時與干粉狀的所述止血劑結合；浸漬了所述止血劑的棉簽；浸漬了所述止血劑的繃帶；浸漬了所述止血劑的海綿；含有所述止血劑的多孔茶袋狀封閉物；以及在加壓泡沫容器內的泡沫載體，在從泡沫容器噴嘴中釋放出泡沫載體時與所述止血劑結合。
全文摘要
本發明公開了阻止血液和其它含蛋白質體液從開放傷口流出并促進傷口愈合的一種止血劑、方法和載體。從廣義方面講是涉及含氧酸鹽和親水質子供體的基本無水混合物，在存在血液或體液時水合產生陽離子以促進血液凝固。優選的含氧酸鹽是過渡金屬和鹵素含氧酸的堿金屬和堿土金屬鹽，其具有的氧化能力足以加速血液凝固。本發明的另一個實施方案包括含有含氧酸鹽加親水聚合物的化合物，親水聚合物的例子如羧基甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鹽和所有可溶的樹膠。本發明的又一個實施方案包括由含氧酸鹽和親水質子供體結合形成的化合物和固體干燥劑，所述干燥劑能進一步加速血液凝固反應速度。陽離子交換材料或堿金屬含氧酸鹽加上酸性無機酸鹽的混合物在傷口上形成痂或保護覆蓋層，起到保護和增強愈合的作用。反應過程中產生的氧明顯減少了傷口中細菌、病毒和真菌的水平。所述樹脂是性能增強的，用于增大流體吸收和更快速凝固。
文檔編號A61K33/24GK1426296SQ01808747
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年4月28日
發明者詹姆斯·A·帕藤森, 約翰·A·湯普森, 塔爾梅奇·凱利·基恩, 詹姆斯·W·雷丁 申請人:生物生命股份有限公司