專利名稱：琥珀酸索非那新的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體地，涉及一種琥珀酸索非那新的制備工藝。
背景技術：
琥拍酸索非那新(solifenacinsuccinate),化學名為(3R)_1_氮雜二環[2. 2. 2]羊燒_3_基(IS)-I-苯基_3，4_ 二氧異喧琳_2_(IH)-竣酸酷玻拍酸鹽，是日本Astellas公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。結構式如下
權利要求
1.琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，由(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)與(R)-3-奎寧環醇金屬鹽(III)反應生成索非那新堿，再將索非那新堿制成琥珀酸索非那新。
2.根據權利要求I所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，將索非那新堿制成琥珀酸索非那新的步驟為將索非那新堿加入到乙酸乙酯中，再加入無水乙醇和琥珀酸，加熱至回流，回流反應后自然冷卻結晶、過濾、干燥得琥珀酸索菲拉新。
3.根據權利要求I所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)由(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與反應物質反應制得，反應物質為光氣、雙光氣、三光氣中的至少一種。
4.根據權利要求3所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，所述反應的步驟為將(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉和縛酸劑加入到四氫呋喃中，待溶解后滴入到溶解了反應物質的苯溶液或甲苯溶液或二甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴繼續反應，反應完成后用水洗有機層，濃縮得(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯。
5.根據權利要求4所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，所述縛酸劑為嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶。
6.根據權利要求I所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(R)-3-奎寧環醇金屬鹽(III)為(R)-3-奎寧環醇鉀鹽(III)或(R)-3-奎寧環醇鈉鹽(III)。
7.根據權利要求6所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，制備(R)-3-奎寧環醇金屬鹽(III)的步驟為將(R)-3-奎寧環醇加入到溶劑中，攪拌溶解后，在冰水浴下加入氫化鈉或氫化鉀，加完后攪拌3-10分鐘，撤去冰水浴，繼續攪拌得到(R)-3-奎寧環醇鈉或(R)_3-奎寧環醇鉀溶液；溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環。
8.根據權利要求I至7任一項所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)與(R) -3-奎寧環醇金屬鹽(III)反應生成索非那新堿的反應溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環。
9.根據權利要求8所述的琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)與(R) -3-奎寧環醇金屬鹽(III)反應的步驟為將(S)-I-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(II)溶于反應溶劑中，常溫下將該溶液滴入到(R)-3-奎寧環醇金屬鹽(III)的二甲基甲酰胺溶液中，滴完后繼續反應，反應完成后滴加乙醇，攪拌并加入水；然后用乙酸乙酯萃取，水洗酯層，酯層干燥、濃縮得索非那新堿。
全文摘要
本發明涉及一種琥珀酸索非那新的制備工藝。該制備工藝中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯(Ⅱ)與(R)-3-奎寧環醇金屬鹽(Ⅲ)反應生成索非那新堿，再將索非那新堿制成琥珀酸索非那新。本發明的制備工藝中能夠避免縮合過程中生成導致逆反應發生的親核物種，即本發明的制備工藝不會導致逆反應的發生，提高琥珀酸索非那新的轉化率，極大促進了反應，反應過程迅速而溫和，適合規?；a。
文檔編號C07D453/02GK102875544SQ201210348560
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月19日 優先權日2012年9月19日
發明者葉丁, 高建, 劉力超 申請人:成都新恒創藥業有限公司