專利名稱：用于皮膚組織中出現的和/或損害皮膚組織的疾病預防性或治療性治療的氰基丙烯酸酯 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有單體通式I 的至少一種氰基丙烯酸酯在生產藥物中的應用，此藥物用于皮膚組織中出現的和/或損害皮膚組織的皮膚病癥或疾病的預防性或治療性治療，其中所述的疾病包括人或動物皮膚或粘膜組織中的病毒感染或疹病以及需要修補的創傷。
WO 95/00153描述了氰基丙烯酸酯粘合劑，本發明申請書將其引用為參考。這些丙烯酸酯粘合劑用于噴霧或涂抹或大或小的皮膚區域，尤其是處于摩擦和/或刺激下的皮膚區域。用保護性氰基丙烯酸酯聚合物涂層涂抹這些區域，阻止了這些皮膚區域所經受的摩擦和/或刺激。因此，阻止了與所選擇的這些皮膚區域接觸的摩擦，并且發生深而緩慢的修復性損害的危險性下降。
WO 97/47310和WO 98/03152描述了甘油聚(甲)丙烯酸酯凝膠，它用于治療或預防不同的皮膚病癥。如果發生念珠菌感染、單純皰疹病毒1和2感染、曬傷或口腔粘膜刺激，這種凝膠的吸水性和滲透性將對這些微生物起到脫水作用，因此這些微生物將不再能存活。
US 5,306,490公開了用氰基丙烯酸酯聚合物涂層涂抹皮膚區域，以預防水皰形成。
WO 93/25196公開了不能或者僅能艱難縫合的皮緣的粘合，而且它大多數是在醫院急診中應用。從WO 01/012243中得知另一種粘合劑氰基丙烯酸酯為基劑的組合物。
“組織粘合劑阻止人角膜中基質的溶解”(J.A.Fogle，M.D.，Kenneth R.Kennyon，M.D.and C.Stephen Foster，M.D.，Am.J.Ophthalmol.1980，vol.89，no.6，pp.795-802)中描述了角膜損害的治療，其中在外科去除病變組織后，異丁基-2-氰基丙烯酸酯與綁帶鏡片一起應用，并在隨后的手術后治療來補充。在這種情況下，氰基丙烯酸酯聚合物涂層充當膏藥，在它下面可使創傷在一段較長時間中愈合。
US 4,752,472公開了去除皮膚表面，尤其是去除皮膚中皮脂腺的較小雜質和死細胞的化妝用品。將氰基丙烯酸酯粘合劑涂抹在需要清潔的皮膚區域上。雜質被吸附在此聚合物涂層上，在短時間后可將此涂層揭下來，由此可去除皮膚表面的雜質而起到美容的作用。
皮膚和粘膜中的病毒感染經常造成長期而易復發的損害，例如瘙癢、刺痛、起皰和潰瘍。其它類型的病毒造成不便和變形的贅生物，諸如肉贅和濕疣。
上述類型的病毒感染的實例為皰疹。多年來，進行了許多努力以預防和治療皰疹感染，但是由于不同皰疹病毒之間存在極大的相似性，所以診斷造成感染的病毒是困難的。
迄今為止，已經對70多種不同的皰疹病毒進行了分類，并且如今皰疹病毒是引起最常見和最廣泛病毒感染的其中之一。在各社會階層均可發現皰疹病毒感染。
口周的皰疹是由于單純皰疹病毒I型(HSV-I)感染引起，它也可引起與口腔同時發生的鼻、面頰和下頦的感染。生殖器區域的皰疹是由于單純皰疹病毒II型(HSV-II)感染引起。這兩種皰疹的前者稱為唇皰疹，后者稱為生殖器皰疹。
單純皰疹I型非常常見的類型引起口腔皮膚和粘膜上起皰、水皰或傷口。這些創傷經常非常大，而且結痂融合，完全破壞患者的外表。皰疹病毒傳染性很強，患者的感染可僅僅通過接觸，便易于擴散至大面積的皮膚或粘膜。
另一類型的單純皰疹病毒I型引起皰疹性齦炎，它是發生在口腔內部，甚至是咽喉中的一種小而非常疼痛的損害。
與單純皰疹病毒I型相反，單純皰疹病毒II型僅發現在腰帶以下。女性一般在外陰、陰道和宮頸處出現癥狀，而男性一般在陰莖上出現癥狀，尤其是在包皮或莖體上，而且也可在生殖器周圍出現癥狀。一旦接觸感染的分泌物或感染的粘膜，則可發生病毒的直接接種。
皰疹病毒可生存在深部細胞中，而且長期保持不活動的狀態，并且不表現出臨床癥狀。皰疹病毒經常恢復活動，并在此期間從不活動狀態轉變為潛伏狀態，或者活性增長，或者復制，導致周期性復發疾病，同時在皮膚和粘膜上發生皰疹的反復發作。發現病毒潛伏在支配所述身體區域的神經節中。即使抗皰疹病毒抗體和白細胞均存在，疾病的周期性復發也不能被阻止，而且皰疹經常在緊張狀態下發作，此時經常出現的變形創傷進一步引起患者心理的緊張。
另一類型損害皮膚的病毒是乳頭狀瘤病毒，除了別的之外它可引起溫疣。濕疣是小乳頭瘤，在其中心是粘附組織，其外覆蓋著上皮組織。它在生殖器外區域或肛周區域的粘膜上經常發作。
與病毒共同之處是它們是厭氧的，僅能在宿主細胞中復制。病毒利用宿主細胞的基因物質而能復制和擴散，而且受感染的細胞可在不同組織深度有不同程度的存在。
抗體不能影響病毒，但可通過特殊的代謝物或抗病毒方法抑制病毒。
治療單純皰疹病毒經常應用的市售藥物是阿昔洛韋(例如Zoviraxw，Glaxo-Wellcome，Inc.)，它是一種核苷類似物，通過選擇性地抑制病毒DNA的合成而發揮作用。病毒胸腺嘧啶核苷激酶將阿昔洛韋磷酸化，并作為三磷酸阿昔洛韋，可抑制DNA聚合酶，因此抑制病毒DNA的形成(Infomed Drug Guide，Informed-Verlags AG，Germany 1996)。
用口服阿昔洛韋預防治療對復發感染作用很小，但它對生殖器皰疹病毒感染是優選的治療。
在治療口周皰疹發作和生殖器皰疹初次發作中，優選用軟膏進行局部治療。
大量可選擇的化學制劑可用于治療不同類型的皰疹病毒感染。這些制劑例如為特別用于治療帶狀皰疹的泛昔洛韋(FamvirTM，SmithKline Beecham)，特別用于治療單純皰疹的鹽酸萬乃洛韋(ValtrexTM，Glaxo-Wellcome，Inc.)，特別用于治療帶狀皰疹的BV-araU(SorivudinTM，Bristol Myers Squibb)和治療幾種不同類型皰疹的膦甲酸(FoscarvirTM，Astra Pharmaceuticals)。
上述藥物都是新的抗病毒藥物，尤其是在免疫活性的人中口服治療皰疹的復發。這些藥物中有一些的劑型也為軟膏，但由于它們的功能性功能，應用片劑和軟膏的治療均需要長期進行，因此經常是似乎沒有效果。另外，已知藥物對于患者來說都是昂貴的，因此僅在疾病的后期使用，而使得這些藥物不能有效地控制疾病的進一步發展。
例如局部應用阿昔洛韋軟膏治療口周皰疹發作時，在患者感染區域留下油膩可見的軟膏沉積物。這些藥物必須反復頻繁應用，患者的容貌受到軟膏一定的影響，以致在許多情況下使他們經常需要良好容貌的工作受到干擾。
可在局部應用冷凍療法和其它形式的物理療法治療濕疣。這些治療經常是難受的，而且伴有疼痛。例如應用干擾素進行口服或胃腸外治療也是可行的，但它經常伴有發熱、肌痛和頭疼等并發癥，而且費用限制了這些治療的應用。
其它類型的疹病，諸如皮膚或粘膜的濕疹、銀屑病或真菌感染，可由許多已知或未知的不同疾病或情況引起。
特應性濕疹，例如為幼兒濕疹、哮喘濕疹、特應性皮炎或貝尼埃癢疹是遺傳性疾病，它們經常與枯草熱和變應性哮喘一起發生，而且可能影響肥大細胞。此外，外來作用也可引起疾病的發展。特應性濕疹患者的數量不斷增加，目前西方大約15％兒童和青年患有特應性濕疹。
特應性濕疹患者的免疫系統發生改變，皮膚抵抗外來細菌和病毒的能力下降，而且皮膚上細菌的存在可導致特應性濕疹病變過程的加重。另外，皮膚角質層發生改變，造成角質層中脂肪酸成分與正常人的不同。因此這些患者皮膚比正常人更易于水和其它外來物質的滲透。
疹病發生在面部、軀干上部、頸部，嬰兒也常見于使用尿布的區域。這些疹病可擴散至胳膊和腿的外側，兇險的疹病尤其常見于屈曲的皮膚皺褶處，即腘窩、肘窩、腕部、踝部和頸部。正常情況下疹病是干燥的，但在膿皰瘡情況下，疹病可發生化膿。疹病是非常瘙癢的，由于搔抓，發生疹病的皮膚可變厚。
治療的目的是除去引起疹病的物質或條件，以及緩解瘙癢和感染狀況。經常借助含有從1-4的不同濃度的腎上腺皮質激素的霜劑治療疹病。這些霜劑例如為Nettopharma的Dermil，Pharmaco Ltd.的氫化可的松″DAK″霜Mildison，Scheering-Plough A/S的Uniderm，Pharmacia & Upjohn的Corticoderm，YamanouchiPharma A/S的Locoid，Scheering-Plough A/S的Diproderm，Scheering Plough A/S的Elocon，Hoechst Marion Roussel A/S的Ibaril，Bioglan Pharma Plc.的Synalar，Scheering-Plough A/S的Diprolen和Glaxo Wellcome A/S的Emovat。
皮脂溢性疹病、盤形疹病、變應性接觸性皮炎或刺激性接觸性皮炎患者都相似地應用腎上腺皮質激素治療，根據疾病程度其濃度不同，但至少部分地消除疹病，則經常需要應用腎上腺皮質激素進行長期的治療。
但是，已證實應用腎上腺皮質激素僅對長期使用者是有效的，這經常帶來許多副作用。皮膚干燥、變薄和脆性增大，這可從皮膚血管叢中的小出血看出來，而且皮膚對微生物的抵抗力也下降。一些人對腎上腺皮質激素發生變態反應，甚至他們的濕疹加重。因此，應用強力的腎上腺皮質激素治療不是權宜或可取的方法，尤其是在治療兒童、孕婦和哺乳期婦女時絕對避免使用。
另一類型在疹病與銀屑病相關。銀屑病分為兩大類，普通銀屑病和膿皰銀屑病。銀屑病是一種慢性復發性疾病，它在某些情況下可造成喪失勞動力，而較罕見甚至有潛在的致死性。銀屑病原則上可影響各年齡階段的人群，但15至40歲的年齡段尤其常見，大約20％丹麥人有不同程度的銀屑病。根據疾病的嚴重性、病程、身體的分布和可能損害的外觀表現，又可將這兩大類再分為不同類型。
銀屑病的病因尚不清楚，但這種病具有遺傳性，并且如果有遺傳傾向的人接受許多刺激中的一種或幾種，則可誘發銀屑病。這些刺激例如為咽部鏈球菌感染、酒精、某些藥品或局部刺激/皮膚損傷等。
普通銀屑病是最常見的類型。它最常見以小的紅點或紅色斑片起病。病變面積逐漸擴大，并出現鱗屑。上部的鱗屑大量脫落，但底部鱗屑層固著。如果除去，則將出現Auspitz征，即在鱗屑下的皮膚中出現小出血。普通銀屑病經常對稱性在全身出現，尤其影響肘部、膝部、腹股溝、上肢、下肢、頭皮和爪甲。
爪甲銀屑病的表現是在爪甲上出現小凹陷，它與頂針的凹陷相似，而且這些爪甲可被嚴重地影響，以致增厚、破碎和脫落。
皮褶性銀屑病出現在皮膚皺褶處，諸如腋窩、乳房下以及腹股溝周圍肚子上和臀部上的皮膚皺褶處，此處發紅的刺激性斑片經常感染白色念珠菌。
滴狀銀屑病是一種銀屑病變型，它主要是在兒童和青年咽喉鏈球菌感染后急性誘發。這種疹病的表現是全身許多水滴樣鱗屑斑片。
頭皮上的銀屑病與皮脂溢性皮炎相似，而且有時這兩種疾病同時發生。
膿皰銀屑病是一種銀屑病的變型，在其中無菌性炎癥反應相當嚴重，以致除了常見的損害外，還有膿皰形成。
現有的治療包括不同的局部治療和全身治療，應用霜劑、軟膏和搽劑，此治療根據患者年齡和疾病特征類型而不同。這種治療經常輔助應用光線療法、焦油浴、氣候療法和其它特殊治療。
溶解斑片的含焦油藥物例如為Galderma Svenska的Basotar霜或A/S GEA的Inotyol軟膏。
Lovens Kemiske Fabrik的藥物Diavonex抑制銀屑病皮膚和頭皮中病變皮膚細胞的生長，用于局部治療。Diavonex可為霜劑、軟膏和搽劑，它是基于合成的維生素D衍生物，此衍生物通過刺激正常皮膚細胞的形成而起作用。
含腎上腺皮質激素的藥物的實例為Glaxo Wellcome A/S的Emovat，Nettopharma的Dermil，Pharmaco Ltd的Mildison，Scheering-Plough A/S的Uniderm，Pharmacia & Upjohn的Corti coderm和DAK的氫化可的松″DAK″霜，這些藥物用作輔助治療。
嚴重銀屑病的全身治療也可應用一些免疫抑制劑。這種免疫抑制劑的實例為Nettopharma的Emthexate。此藥物通過殺死健康和病變細胞而起作用。除了別的之外，此藥物通過抑制葉酸的轉化，由此抑制細胞DNA結構而起作用，這樣使DNA出現缺陷，引起細胞死亡。即使這種藥物在銀屑病治療中僅使用小劑量，其副作用也經常發生，例如惡心、腹瀉、白細胞減少、脫發以及口腔和腸粘膜病變，其形式為口腔中的創口和被膜。
另一種所熟悉的疹病是由真菌或酵母菌感染引起的。例如為發癬菌屬、表皮癬菌屬、念珠菌屬、球擬酵母屬、隱球菌屬、瓶形酵母屬或Trochosporon，它們表現為人皮膚或粘膜組織的疹病。
真菌依靠死亡皮膚細胞存活，通常如皮膚上連貫的線一樣生長。這種感染很具傳染性，它們在潮濕和溫暖環境中擴散，并經過直接和間接接觸進行傳染。許多不同類型的真菌可引起皮膚真菌，而且具有相似的各種癥狀。然而，一個共同的癥狀經常是瘙癢或刺痛的微紅的疹病，帶有與感染相關的小水皰。
上述疾病共同之處是它們均表現為疹病，這種疹病對患者來說是很痛苦的，它引起瘙癢、形成水皰或鱗屑，而且影響患者的美容。這些疹病通常需要治療，已知它們的治療難度大，而且經常需要長期治療。應當知道的是治療這些疹病的已知藥物具有或多或少的嚴重副作用。
因此至今仍需要一種新的、廉價的治療藥物，它可用于預防和治療皮膚和粘膜上的病毒感染和疹病，而且沒有或僅有輕度而很少的副作用。
專家定義的創傷是機體外表面和內表面的一種開放性損傷，例如人皮膚的損傷。超過30,000丹麥人時常患有急性或慢性創傷，并且治療創傷估計每年花掉丹麥人衛生補助在10至20億克朗之間。
人創傷的類型可分類為機體表面組織損失的創傷，并首先分為急性創傷和慢性創傷。急性創傷正常痊愈，而且通常無并發癥，而慢性創傷是由基礎疾病引起，其痊愈非常慢，經常不能痊愈。尤其是大的急性和慢性創傷保持清潔非常難，而且這種創傷容易被微生物感染，諸如細菌、真菌和病毒，它們繁殖，還可侵入創傷的深層部分，創傷的邊緣，而且可能侵入創傷的周圍，這樣便阻礙了創傷的愈合，而且必須進行創傷的修補。免疫力下降或低下的患者，其較小的創傷愈合也很緩慢，因此常常發生感染。
急性創傷vulvus是發生外部創傷后而引起的，并且包括外科創傷和感染性創傷，例如手術后的創傷；外傷性創傷，諸如刺傷、擦傷、燒傷、腐蝕傷和凍傷。
慢性創傷潰瘍是由疾病過程引起的，包括例如褥瘡、褥瘡、靜脈或動脈性創傷或者這些創傷的聯合創傷、糖尿病引起的創傷、感染性創傷或者瘺管。
另外創傷還分為黑色、黃色和紅色創傷，進行這種分類與確定局部治療有關。
黑色創傷最嚴重，其特征是創傷中和/或覆蓋創傷上的黑色壞死。通過抑制上皮形成、成纖維細胞向內生長為結締組織修復和膠原性疾病增加，這些導致創傷的延遲愈合。最后，在壞死期間可發生細菌生長的增強，而導致感染發生。動脈創傷和糖尿病創傷的黑色壞死尤其見于與血管改變相關的創傷病例中。最常見的治療方法是通過外科創傷修補除去壞死。因為修補創傷是一種痛苦的過程，醫師多數情況下是延期修補，直到邊緣的壞死變松，或者等待出現自發性脫落。可選擇的是，創傷修補常常必須是在應用麻醉的情況下進行。
黃色創傷由改變的脂肪組織、殘余結締組織和纖維蛋白沉淀組成。這種類型的創傷最常見于動脈硬化的創傷和糖尿病創傷中，而在靜脈創傷中罕見，它們對愈合的影響小于黑色創傷。其治療包括清創，當并發感染時可能需要添加創傷修補。
紅色創傷主要由肉芽組織組成，如果出現肉芽組織則稱為紅色創傷。正確治療后，黑色和黃色創傷均可達到此期，在此期中創傷通常愈合快，而且創傷修補的目的就是促進紅色創傷的形成。
創傷修補包括結痂和周圍不良組織如壞死組織的切除，最常見是外科手術。創傷修補經常輔助有預防性和/或治療性治療，諸如抗生素或抗真菌藥物的輔助應用。
本發明的第一個方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，它可預防、阻止和治療人皮膚組織或粘膜中的病毒感染，其作用更快、更廉價，而且不影響患者的美容。
本發明的第二個方面是提供開頭段落中所述治療皮膚疹病的那種藥物，它可用于皮膚和粘膜中疹病的預防性和治療性治療，其作用更快、更廉價，而且對患者無副作用。
本發明的第三個方面是提供開頭段落中所述治療皮膚疹病的那種藥物，它也可用于兒童、孕婦和哺乳期婦女。
本發明的第四個方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，憑借這種藥物，對患者創傷的修補可進行地更快、更容易、更廉價，而且對患者沒有痛苦的損害。
本發明的第五個方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，它可完全或部分排除應用抗生素、青霉素和/或抗真菌藥物的后續治療。
本發明的第六個方面是提供開頭段落中所述的那種藥物，它最大可能地減小了這種疾病后續治療中類固醇的應用和程度。
據此獲得的本發明新的獨一特征是為生產此藥物，應用具有單體通式I的氰基丙烯酸酯，其中R優選選自含1至10個碳原子的烷基或鏈烯基，含5至10個碳原子的環烷基，苯基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丁基，芳烴或烷基取代的芳烴或具有式II的取代基 其中R1和R2分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或丁基，而且R”選自含1至10個碳原子的烷基或鏈烯基、含3至10個碳原子的環烷基，或者R”選自苯基、苯甲基、甲基苯甲基、苯乙基或鹵素取代或烷基取代的這些化合物。
本發明的發明人已經發現，將液體氰基丙烯酸酯粘合劑應用于感染病毒的皮膚和/或粘膜上，可抑制或阻止病毒感染的臨床表現。
尤其優選的應用是生產的藥物用于病毒的預防性或治療性治療，這些病毒類型選自單純皰疹1型病毒、單純皰疹2型病毒、帶狀皰疹病毒或乳頭狀瘤病毒。
液體氰基丙烯酸酯的毛細管作用指此液體可滲透至皮膚或粘膜的所有腔隙，因而在機體感染區域上留下一個完全緊密的被膜。
發明人是內科的醫學專家，他發現，皰疹病毒感染已經發展到一個階段，此階段的癥狀特征是皮膚和/或粘膜中出現充滿液體的水皰，在這些病例中，在水皰上應用小量氰基丙烯酸酯，可阻止這種感染的發展。氰基丙烯酸酯利用水皰中的組織液引發聚合反應，由于聚合物被膜的形成，水皰中可能還含有病毒的液體可受到包裹，這樣可容易地阻止擴散到更大面積的皮膚或粘膜。與組織液接觸引起較快的聚合反應，甚至是當氰基丙烯酸酯與水接觸時也引起，而且還導致更強更硬的聚合物被膜的形成。
在水皰破裂，潰瘍發生的病例中，在它干燥之前，可通過一種與上述一旦出現水皰時的方法相似的方法容易地除去結痂，即在結痂上使用小量氰基丙烯酸酯，其濕度量使聚合反應快速發生。
聚合反應后，氰基丙烯酸酯牢固地粘在結痂中，隨后可容易而無疼痛地從感染區域將結痂拔掉。這樣，可快速地除去難看且留有瘢痕的結痂，而且通過應用新的氰基丙烯酸酯被膜，這種被膜還可有利地抑制或終止病毒感染的繼續發展，這樣可容易地預防病毒感染范圍中細菌污染的危險。在大約1-4天內病毒感染的癥狀完全消失。
當此藥物用于治療濕疣和肉贅時，濕疣和肉贅被包裹在氰基丙烯酸酯被膜中，可用上述與結痂相似的方法除去全部或者至少部分濕疣或肉贅。通過重復這種治療，濕疣或肉贅可完全消失。
通過應用本發明的氰基丙烯酸酯，可容易地防止皮膚和粘膜中病毒感染發作表現出來，而且用于這種病毒感染的預防性和治療性治療的氰基丙烯酸酯的使用，形成一個可替代已知抗病毒藥物的新而廉價的選擇。這種藥物可使患者方便地對自己進行治療，價格低廉，而且需要時均可進行。
本發明的發明人根據自己的經驗，還發現將液體氰基丙烯酸酯粘合劑應用在患有疹病的皮膚和/或粘膜區域，可能會使此皮膚或粘膜區域的疹病徹底去除。例如僅在單次治療后，患有貝尼埃氏癢疹的皮膚區域就較長時間地保持完全光滑如絲。
尤其優選的應用是生產的藥物用于疹病的預防性或治療性治療，這些疹病諸如為特應性疹病、皮脂溢性疹病、盤狀疹病、變應性接觸性皮炎或刺激性接觸性皮炎。當在感染區域上應用一薄層氰基丙烯酸酯聚合物時，此氰基丙烯酸酯聚合物快速聚合為一個粘合的聚合物被膜，它將皮膚或粘膜上出現的皮膚刺激成分吸收在其中，這些成分諸如為花粉、面霜或肥皂殘留物或者類似的人為提供的外來物質、不良組織、死亡皮膚細胞、病毒、細菌和酵母菌或真菌，而且已經驚奇地發現憑借本發明的藥物，可對皮膚進行有效的清潔，以致于可完全消除較小的疹病，而且不需要進行后續治療。
在一些較嚴重的疹病情況下，應用本發明藥物的幾種治療可能是有優勢的。可間斷或不間斷地進行周期性治療，并輔助應用例如保濕霜或PH調節霜、殺真菌劑、抗生素等治療，這不消說，用本發明的藥物治療疹病越早，限制此疹病的范圍和程度將越容易越快速，而且因此限制可能的輔助治療將越容易越快速。
當皮膚疹病是銀屑病疹病時，應用本發明藥物尤其有利，尤其可用一種或幾種治療除去這種銀屑病的斑片。
液體氰基丙烯酸酯的毛細管作用指這種液體可穿透至皮膚、粘膜和斑片的所有腔隙，由此在斑片周圍形成一種完全緊密的被膜，隨后此斑片可與聚合物被膜一起被除去。
如果用本發明氰基丙烯酸酯化合物治療例如爪甲銀屑病，在應用氰基丙烯酸酯后可使爪甲銼平，因此達到美觀上可接受的狀況，而且通過應用氰基丙烯酸酯可強化正常爪甲。
其另一種有利的應用是用于真菌感染引起的皮膚疹病。皮膚中正常的真菌感染可發生在例如發癬菌屬(Trichophyton)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、念珠菌屬(candida)、球擬酵母屬(Torulopsis)、隱球菌屬(Cryplococcus)、瓶形酵母屬(Pityrosporon)或Trochosporon的菌株的感染之后，而且尤其是白色念珠菌或花斑糠疹菌種(Pityriasis versicolor)引起許多真菌感染。初步研究顯示可能使念珠菌喪失生命力，所以本發明藥物為現有治療形式提供有利的、快速發揮作用的替代藥物。
如上所述，聚合反應后氰基丙烯酸酯牢固地粘在松散的成分中，因此可容易而無痛地從感染的，現在完全清潔的發病區域中拔除疹病的松散成分，例如在一種或幾種治療之后，可完全將銀屑病斑片拔除，并使銀屑病患者生活質量得到恢復。
如果需要，既可通過應用新的氰基丙烯酸酯聚合物被膜，也可通過應用相關輔助治療藥物進行預防性治療，以防止清潔區域細菌污染的危險。
因此，用于大量這種皮膚疹病的預防性和治療性治療的氰基丙烯酸酯化合物，對現有已知治療補充了一種新的、廉價的、有效的治療方式。
所述的氰基丙烯酸酯化合物和含有不同所述氰基丙烯酸酯化合物的組合物，以前不是用于急性或慢性創傷修補的藥物。當發現慢性創傷是黑色壞死性創傷時，它尤其需要治療。急性創傷經常發展為需要創傷修補的慢性創傷。假如燒傷，因為氰基丙烯酸酯聚合物被膜的應用可防止大量液體的丟失，所以它可獲得另外的益處。
液體氰基丙烯酸酯化合物的優勢是，當將它涂在結痂上時，它可滲透并分布至結痂的腔隙中。一旦與組織液接觸，氰基丙烯酸酯單體的聚合反應就開始進行，聚合反應逐漸形成粘附在結痂上的聚合物網狀結構和被膜，這種粘附有效，不易破碎，而且牢固。
對于大多數氰基丙烯酸酯化合物和聯合應用的氰基丙烯酸酯化合物來說，此聚合反應可在1分鐘后完全完成，憑借聚合反應完成后所形成的氰基丙烯酸酯聚合物被膜，甚至比較厚的結痂也可容易而快速地拔除，而且暴露開放的損害也可清理干凈，并可根據各自的需要和考慮進行后續治療。此反應時間依賴于所用氰基丙烯酸酯的量和創傷的表面，而且優選可在10-15秒以內。
應用常規清潔方法可容易地進行沖洗和清創，而通過這種氰基丙烯酸酯藥物的輔助治療可除去可能存在的創傷碎屑、污染物或其它雜質，并在隨后借助所形成的聚合物被膜將這些成分拔除。
這種聚合物僅僅可能是松散地粘附著健康組織，優選可將這種氰基丙烯酸酯藥物敷在創傷上，通過這種方法，硬化的聚合物被膜可延伸至結痂或創傷界限之外的健康皮膚上，這樣在拔除結痂或需要除去的成分過程中，可分開的邊緣可作為抓取區域。留下的聚合物被膜剩余部分可對創傷邊緣起到有利的保護作用。
如上所述，因為藥物僅僅是部分地粘附在健康組織上，所以可容易而無痛地將各種外來物質污染的創傷清潔干凈，這些外來物質例如為玻璃碎片、遺留的縫合線或火藥燒傷等。
夾住組織的佩昂鉗對此處組織造成損害，而本發明藥物所形成的聚合物被膜替代這種佩昂鉗，它可抓緊創傷兩邊的邊緣，并在它們被拉到一起時將它們保持在一起，便于它們的縫合。
例如當從外科切口上去除創傷保護性縫合線時，應用此藥物也是有優勢的。還可容易地去除創傷周圍不需要生長的毛發，或者在進行外科切開前可容易地去除需要去除的毛發。這種聚合物被膜停留在諸如玻璃碎片或不需要的毛發等的外來物質周圍，將它們粘附住，以便隨后從創傷上拔除這種聚合物被膜時將它們去除。
當用本發明的藥物修補創傷時，可使患者有利地避免對他和醫生來說都是費時的外科手術，因為憑借氰基丙烯酸酯化合物和這些化合物的組合物除去結痂可不使用外科手術。在大多數情況下，當將本發明藥物用于創傷修補時，可有利地省去事先需用的局麻藥，而這些局麻藥在創傷的外科修補中常常是必需的。
在結痂拔除后，可能使用的抗生素、抗真菌藥物或治療濕疹的藥物可用于此修補的創傷，隨后，可用新的氰基丙烯酸酯聚合物被膜覆蓋這個已處理的創傷，替代常規使用的綁帶或石膏。
尤其優選將氰基丙烯酸酯聚合物被膜用于保護已修補，并可能需要進一步治療的創傷，此創傷可以是難以固定綁帶或石膏的部位上的創傷，諸如關節周圍和乳房下的創傷，或者可以是綁帶未從創傷上除去時可隨身體運動而任意移動狀況下的創傷。
此氰基丙烯酸酯化合物不粘附活的皮膚/組織，而且對活皮膚/組織的粘附力與對皮膚/組織的打擊之間的差別形成治療上述疾病的一個共同基礎。
可應用大量上述不同的取代基R、R1、R2和R”，它們可成為一部分用于生產本發明藥物的氰基丙烯酸酯聚合物可應用單個氰基丙烯酸酯化合物生產此藥物，或者此藥物可包括聯合的氰基丙烯酸酯，其中R、R1、R2和R”可任選相同或不同。
優選應用簡單廉價的乙基氰基丙烯酸酯化合物生產本發明的藥物。
例如這種廉價的液體乙基氰基丙烯酸酯化合物是可從LoctiteEuropean Group，Arabellastrasse 17，D-81925 Munich，Germany購得的LOCTITE 411。這種乙基氰基丙烯酸酯用于粘合例如醫療設備的塑料部分。另一種市售可應用的氰基丙烯酸酯化合物的商品名為LOCTITE SUPER ATTAK。
氰基丙烯酸酯化合物先前已經用于創傷的粘合，因此本申請中使用氰基丙烯酸酯化合物不存在任何健康風險。
有利的是此藥物還可含有一種或多種添加劑。
可防止此藥物在儲藏期間發生自發聚合的穩定劑可延長此藥物的保存時間。尤其優選PH值等于或小于7，而且一接觸水分就可被中和的穩定劑。
在某些情況中，加入可促進聚合反應的藥劑也是有利的，這樣僅僅在幾秒內就可形成此聚合物被膜，這些藥劑諸如為含C1-C10的鏈烷烴、酮或醇。
LOCTITE 41既含有穩定劑，也含有促進聚合反應的藥劑。
含有此氰基丙烯酸酯化合物的藥物既可為液體，也可為凝膠形式。為了使此藥物更具粘性，并且更適于緊密而局部化地包被在需要治療的區域，可通過例如使單體部分聚合為例如二聚體或三聚體而提供這種凝膠特性，此區域的局部解剖和形態學可以毫無問題地變化。
此藥物是現有藥物的吸引人的替代品，沒有已知的副作用。此藥物應用簡單，治療期短，而且患者自己容易使用。
應當加上，此藥物是現有藥物的吸引人的替代品，因為它應用簡單，治療期短，而且聚合物被膜幾乎是無形的，因此不會破壞患者的容顏和美觀。
另外，本發明藥物是皮膚疹病治療中一個有前途的、完全新穎的物質，這些疹病諸如為病毒感染、濕疹和真菌感染，這是因為治療周期將縮短，以及可有利地減少或者避免使用應用腎上腺皮質激素治療的傳統治療。
對于多數應用，可在此藥物中加入惰性著色劑，以便例如在拔除結痂時，易于顯示出此聚合物被膜的界限。
對于其它用途，例如患者將此氰基丙烯酸酯聚合物被膜應用在可見的部位，當經過較長時間時，倘若此聚合物被膜幾乎看不到，那么這將是有利的，因為它不會影響患者的容貌。粉末和胭脂可覆蓋在此被膜上。
將通過下面的實施例對本發明進行詳細地描述。
實施例所有患者在告知完全出于自愿后參加下面的試驗。由發明人進行本發明藥物的治療，發明人是有資格的內科專家，而且是從業的醫學專家和瑞典Osby地方首席醫生。
實施例1-3是初步研究，它描述口周HSV-I感染不同發展階段的三組患者，他們已應用乙基氰基丙烯酸酯(LOCTITE 411，HenkelLoctite Adhesive Ltd.)進行治療。通過牙簽在感染區應用約1/3滴的液體乙基氰基丙烯酸酯，并使其發生聚合反應。
實施例4-6是初步研究，它描述不同類型疹病的三組患者，他們已應用乙基氰基丙烯酸酯(LOCTITE 411，Henkel Loctite AdhesiveLtd.)進行治療。在感染區應用液體乙基氰基丙烯酸酯，并使其發生聚合反應。
實施例7-12是比較實施例，其中患者分別應用乙基氰基丙烯酸酯(Loctite Super Attak，Henkel Loctite Adhesive Ltd.)和常規治療。
實施例1患者1組由3個無可見癥狀的患者組成。此組按照上面所述進行預防性治療，他們處于HSV-I潛伏性感染，在口唇粘膜上有明顯刺痛和瘙癢，這是他們進行治療的原因。
在治療過夜后除去乙基氰基丙烯酸酯，患者1組中沒有任何患者發展為可見的水泡或創傷。
實施例2患者2組由2名因感染HSV-I而口角具有可見水泡的患者組成。開始對此組治療3小時，隨后除去含有病毒和組織的乙基氰基丙烯酸酯被膜。治療重復2遍，進行24小時，然后除去被膜。沒有發病后的任何痕跡，而且兩名患者癥狀均消失，沒有疤痕形成。
實施例3患者3組由4名患者組成，他們口周均具有大面積較大的化膿性結痂。開始用液體乙基氰基丙烯酸酯進行治療，并使其發生聚合反應。在聚合反應后立即除去粘附結痂的聚合物被膜，并將此治療重復4遍，進行24小時。此后，3個患者沒有任何癥狀或疤痕形成。第4名患者又治療了另外24小時，隨后也沒有任何癥狀或疤痕形成。
實施例4患者1組由3名患者組成，他們肘部具有銀屑病斑片。在僅1次應用氰基丙烯酸酯后，可見的斑片幾乎被完全除去。
現在對斑片下皮膚進行進一步試驗，以掌握氰基丙烯酸酯化合物的選擇、其粘性等級和硬化率以及所應用層的厚度的基礎資料。
實施例5患者2組由2名患者組成，他們均有貝尼埃氏癢疹的典型發作。在約1×5cm的范圍內應用氰基丙烯酸酯。聚合反應后，使其硬化并放置約10分鐘，然后除去這種氰基丙烯酸酯聚合物被膜。皮下組織可見于大約1/2×1/2mm的濕疹已透過表皮的區域，在此區域，而且此皮膚完全沒有濕疹。所述微觀區域的愈合完全不成問題，在14天后，在此治療區域沒有任何濕疹的表現。此試驗表明此藥物具有可信的效果。
實施例6患者3組由2名念珠菌感染患者組成。此比較試驗中每名患者的3塊念珠菌感染區域接受3種不同的藥物組合物治療。已知Brentan是Janssen-Cilag A/S有效的治療真菌感染的藥物，它是通過破壞真菌的細胞膜起作用的，這樣其細胞膜則被毀壞。第一個區域單獨用Brentan治療，第二個區域用Brentan聯合氰基丙烯酸酯治療，第三區域單獨用氰基丙烯酸酯治療。這3個不同的治療區域均接受5次治療。在治療后，僅用氰基丙烯酸酯治療的第三區域幾乎為正常皮膚，沒有可見的念珠菌侵襲。單用Brentan治療的第二區域沒有發生變化，需要進一步治療。用Brentan和氰基丙烯酸酯聯合治療的第一區域輕度發紅，但沒有任何可見的念珠菌侵襲的表現。
實施例7唇皰疹患者治療的比較研究A組的8名患者(患者H1-H8)在皰疹反復發作后就診。全部8名患者均應用抗病毒軟膏治療，沒有效果。
B組的6名患者(患者H9-H14)均初次患皰疹。
將Loctite Super Attack應用在受侵襲的組織區域上，進行氰基丙烯酸酯的應用，連續應用的天數如下面表I所示。使聚合物被膜一接觸組織液即進行聚合反應，并留在原來位置上。在進行新的治療前除去此聚合物被膜。
常規抗病毒治療與本發明治療之間比較的結果見下面表I。
此試驗表明，應用本發明的藥物阻止和治療唇皰疹疹病發作比應用現今已知的簡單、易使用的藥物更快更有效，并且在一段時間內沒有已知的副作用，這依賴于發作的特性和程度。在短暫指導后，患者可對自己進行治療。
表I
1)因為患者1仍有少許疹病，用阿昔洛韋片進行的常規治療又繼續了5天。
2)14天沒有進行抗病毒治療后，用本發明治療的患者1復發了嚴重唇皰疹。
3)治療4天后患者4失訪。
4)用抗病毒軟膏14天后立即應用氰基丙烯酸酯涂抹。
5)先前未進行抗病毒治療。
6)患者自己在家中治療7)在醫師(發明人)監督下治療。
實施例8足部皮膚去除的比較研究從4名患者(S1-S4)需要治療的傷口處除去皮膚，一只腳用氰基丙烯酸酯治療，另一只腳用銼和包扎的常規皮膚病學治療。常規治療未達到效果時，繼續用氰基丙烯酸酯治療。結果顯示在下面表II中。
表II
1)II型糖尿病和尤其在指節墊處的雙足重度皮膚胼胝；另外裂口和輕度出血。
2)糖尿病和尤其在指節墊處的雙足重度皮膚胼胝；另外裂口和輕度出血。
3)糖尿病。右腳外側深部感染的裂口。先前此腳已經專家應用抗生素進行口服和局部治療，但無效。裂口較深，沒有劇烈疼痛將不能將感染徹底清除。
患者S1和S3顯示了與皮膚病學治療相關的所有相同的陽性治療反應，因此結果共同顯示在上面表II中。
患者S1和S4行走過程中當指節墊負重時有劇烈疼痛。愈合后疼痛消失。這里提供了皮膚去除和裂口清潔的簡單方法。這種方法是簡單無痛的，而且如表II中所示具有令人信服的療效。應當說明的是胼胝皮膚去除越早，發生裂口的危險越小，裂口中發生感染的危險越小，這種感染可能擴散的危險越小。
實施例9貝尼埃氏癢疹患者的比較研究10名貝尼埃氏癢疹患者(PB1-PB10)進行此試驗。臂和/或腿皮膚皺褶處的濕疹，右側肢和左側肢的皺褶分別用氰基丙烯酸酯和Elocon霜的常規治療(3組類固醇)。因此每名患者自己與自己進行對比。
下面表III結果顯示，應用氰基丙烯酸酯具有顯著和有效的清除作用可總結如下可將常規類固醇治療降低到迄今為止最低的量。氰基丙烯酸酯，輔助用短期I組類固醇治療現在可代替經常應用的III組類固醇的長期治療。
表III
實施例10銀屑病斑患者的比較研究6名患有銀屑病斑片的患者(P1-P6)。位于臂和/或腿的皮膚皺褶處的區域接受治療。左側皮膚皺褶接受1-4組類固醇霜的常規治療，右側皮膚皺褶用氰基丙烯酸酯進行預治療，并用1-3組類固醇霜進行后續治療。因此每個患者自己做自己的對照。
可總結如下常規類固醇治療實質上可減少。氰基丙烯酸酯，輔助用短期低組類固醇治療現在可代替經常應用的高組類固醇的長期治療。
表IV
1)重度斑塊形成實施例11初步試驗小的淺表創傷結痂的去除將氰基丙烯酸酯涂在6名創傷患者的1-2cm×1-2cm的創傷上。聚合反應后，在所有患者中容易而無痛地除去結痂。未觀察到較大的出血，但有一些稀少的小的點灶出血，0.5mm×0.5mm。對照的是2名患者具有另外的創傷，這些創傷是通過外科去除的。他們可觀察到疼痛和較大的出血。
實施例12下肢淺表創傷的修補未進行事先的麻醉，用氰基丙烯酸酯治療下肢具有病因不同、沒有或僅有少許感染性創傷的7名患者(R1-R7)。結果顯示在下面表V中。
所有患者先前具有類似的創傷，這樣他們在前面用口服Diazepam和Ketogan治療期間已經通過手術刀和鑷子進行了結痂的外科去除。
表V
權利要求
1.具有單體通式I 的至少一種氰基丙烯酸酯在生產藥物中的應用，此藥物用于皮膚組織中出現的和/或損害皮膚組織的疾病的預防性或治療性治療，其中所述的疾病包括人或動物皮膚或粘膜組織中的病毒感染或疹病以及需要修補的創傷，其中R優選選自含1至10個碳原子的烷基或鏈烯基，含5至10個碳原子的環烷基，苯基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丁基，芳烴或烷基取代的芳烴或具有式II的取代基 其中R1和R2分別獨立地選自氫、乙基、丙基或丁基，而且R”選自含1至10個碳原子的烷基或鏈烯基、含3至10個碳原子的環烷基，或者R”選自苯基、苯甲基、甲基苯甲基、苯基苯甲基或鹵素取代或烷基取代的這些化合物。
2.權利要求1的應用，其中的藥物包括氰基丙烯酸酯的聯合應用，其中R不同。
3.權利要求1或2的應用，其中R為乙基。
4.權利要求1、2或3的應用，其中的皮膚疹病為一種疹病。
5.權利要求4的應用，其中的疹病為特應性疹病、皮脂溢性疹病、盤狀疹病、變應性接觸性皮炎或刺激性接觸性皮炎。
6.權利要求1、2或3的應用，其中皮膚疹病為銀屑病疹病。
7.權利要求1、2或3的應用，其中皮膚疹病是真菌感染引起的疹病。
8.權利要求7的應用，其中真菌感染是由發癬菌屬、表皮癬菌屬、念珠菌屬、球擬酵母屬、隱球菌屬、瓶形酵母屬或Trochosporon引起的。
9.權利要求7的應用，其中真菌感染是由白色念珠菌或花斑糠疹引起的。
10.權利要求1、2或3的應用，其中病毒感染是由單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、帶狀皰疹病毒或乳頭瘤病毒中的病毒引起的。
11.權利要求10的應用，其中病毒感染造成創傷。
12.權利要求1、2或3的應用，其中的藥物用于急性或慢性創傷的修補，這些創傷尤其是覆蓋著黑色或黃色結痂。
13.權利要求1、2或3的應用，其中的藥物用于創傷或皮膚區域不需要的物質的去除。
14.權利要求1、2或3的應用，其中將此藥物用在需要縫合的創傷的邊緣區域，以形成緊咬皮瓣，而使創傷邊緣在縫合中保持接觸。
15.權利要求1-14中任一的應用，其中至少1個氰基丙烯酸酯單體與人濕性的皮膚組織或人濕性粘膜接觸后立即發生聚合反應。
16.權利要求1-15中任一的應用，其中此藥物還包括一種或多種添加劑，此添加劑選自防止此藥物在貯藏過程中發生自發聚合反應的穩定劑、促進聚合反應的藥劑或中性著色劑。
17.權利要求16的應用，其中穩定劑的PH等于或小于7，并且在接觸水分后即被中和。
18.權利要求16的應用，其中促進聚合反應的藥劑是具有C1-C10的鏈烷烴、酮或醇。
19.權利要求1-18任一的應用，其中此藥物是液體的。
20.權利要求1-18任一的應用，其中此藥物是凝膠。
全文摘要
至少一種氰基丙烯酸酯化合物單獨或聯合地在生產藥物中新的應用，此藥物用于人皮膚組織或粘膜組織中的或與其相關的疾病的預防性或治療性治療。此藥物為現今已知的治療疹病、銀屑病疹病、與真菌感染、病毒感染相關的疹病、感染和非感染創傷的修補的藥物提供一個有利的新的替代藥物。
文檔編號A61K31/275GK1691940SQ02804592
公開日2005年11月2日 申請日期2002年1月16日 優先權日2001年1月16日
發明者漢斯·布林克·利斯特 申請人:漢斯·布林克·利斯特