專利名稱：鹽酸非洛普的緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明為一種防治心血管疾病的鹽酸非洛普緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
鹽酸非洛普普通片治療高血壓I期臨床試驗的有關資料說明，其有較大的安全劑量范圍，但是在體內代謝迅速，每片30mg，每次一片，每天需要服用3-4次，才能達到降壓的效果。由于高血壓患者往往需要長期不間斷地服用降壓藥，每天多次服藥極為不便，因此需要研究新的劑型。
發明內容
本發明要解決的技術問題是如何控制鹽酸非洛普(簡稱DDPH，下同)在體內能夠緩慢平穩地釋放，不但要延長其在胃內的滯留時間，同時要增加藥物與小腸上段的接觸機率，從而提高有效成份的利用率。
本發明鹽酸非洛普緩釋制劑用碳酸鹽類化合物如NaHCO3或Na2CO3與羥丙甲纖維素(HPMC，下同)、丙烯酸樹脂I-IV，乙基纖維素、Eudragit配組，可以加入或不加入卡波姆(Carbopol，下同)，形成親水凝膠骨架系統，產生了顯著的多種協同效果。其中羥丙甲纖維素可將高粘度型號與中低粘度型號組配。本發明亦對各種緩沖鹽代替碳酸鹽類化合物與緩釋材料組配進行了篩選，實驗結果表明，雖然用緩沖鹽能夠提高DDPH的生物利用度，但在胃內滯留效果不好，例如磷酸鹽緩沖對、枸椽酸鹽緩沖對、硼酸鹽緩沖對等。
本發明鹽酸非洛普緩釋制劑中由于NaHCO3或Na2CO3的加入產生多種有益效果。處方中的NaHCO3或Na2CO3促進了藥物吸收。因為鹽酸非洛普為一有機鹽，pKa約7.4左右，脫鹽酸后，成為脂溶性的弱堿性液體。處方前研究表明其結構中脂溶性部分有利于體內吸收。處方中加入了堿性的NaHCO3或Na2CO3，能提高制劑微環境的pH，使藥物脂溶性比例增加，從而達到促進藥物吸收的作用。而且，處方中的NaHCO3或Na2CO3能促進親水凝膠層的形成，例如當處方中采用了卡波姆971作為親水凝膠骨架材料時，在pH＞7時才能形成致密的凝膠層。因此提高制劑微環境的pH，有利于親水凝膠層的形成，穩定藥物的釋放。在胃酸作用下或者由于卡波姆本身的酸性，NaHCO3或Na2CO3在體內形成CO2和水，能使鹽酸非洛普緩釋制劑在胃內上浮和滯留，這不但延長鹽酸非洛普在胃內的滯留時間，同時增加了藥物與小腸上段的接觸機率，提高有效成份的利用率。另外，處方中的NaHCO3或Na2CO3還是緩釋骨架的釋藥動力，并具有致孔作用。本發明緩釋制劑可以控制鹽酸非洛普在體內緩慢平穩地釋放。根據中國藥典2000版緩控釋制劑指導原則與初步藥效學實驗結果，本緩釋系統在8小時釋放70％，12小時釋放量達到80％以上。
本發明鹽酸非洛普緩釋制劑的優良效果還有本發明選擇了在一個釋放比較穩定的平臺中間點組成骨架，在本發明骨架比例范圍內，上下比例的一定范圍的改變，對釋放行為影響不大。因此本發明的緩釋制劑釋藥變異小，不會因為處方組成或微小工藝的改變而對藥物的釋放性能產生重大的影響。處方中HPMC量較小，但其調節作用較大，HPMC在本發明范圍內是一個釋放比較穩定的平臺，工藝上制粒可用16-20篩，干燥溫度可在50-70℃，干燥時間30-60分鐘。可通過調節骨架的組成等改變凝膠層的特性，較方便的獲得具有理想釋藥特征的處方。本發明鹽酸非洛普緩釋制劑發生突釋的可能性極小，服用安全。
本發明優選處方之一NaHCO3或者Na2CO3分別與卡波姆及高粘度HPMC共同組成的本緩釋體系親水凝膠骨架，可保證藥物的穩定、緩慢地釋放。卡波姆可選自Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PN，或者它們的混合物。實驗對不同的胃內滯留處方進行了篩選，實驗結果表明用十八醇作漂浮材料時，干燥后有軟化現象，制粒困難，直接壓片粘沖，且外觀差，硬度小，上浮慢，不完全。而本發明的優選方案，制粒較方便，干燥后顆粒外觀好，外觀好，硬度可達7kg以上，上浮迅速，而且持續時間長。
本發明優選處方之二NaHCO3或Na2CO3分別與6-25％的高粘度的羥丙甲纖維素K4M或羥丙甲纖維素4000和15-30％的中低粘度的羥丙甲纖維素E50、羥丙甲纖維素100組配，亦可達到藥物在胃內漂浮，穩定、緩慢地釋放效果。本發明方案中的羥丙甲纖維素由按重量比計1-5∶5-1的高粘度型號羥丙甲纖維素與低粘度型號羥丙甲纖維素組成。高粘度型號羥丙甲纖維素有K4M、羥丙甲纖維素4000、12000、20000、25000、30000、400000、50000、60000、70000或者它們的混合物；中低粘度型號羥丙甲纖維素有E50、羥丙甲纖維素5、10、15、25、50、100。
實驗對緩釋骨架材料以及釋放性能進行了篩選，結果見表1表1、優選的鹽酸非洛普緩釋骨架處方骨架材料 促吸收劑釋放行為狗體內藥效15％卡波姆(a)卡波姆系 降壓時間維20％卡波姆NaHCO3(b)列持12小時25％卡波姆(c)20％HPMCK4M - (a)25％HPMCK4M NaHCO3(b)30％HPMCK4M (c) 降壓時間維HPMC系列4∶1(E50∶K4M)(a) 持8小時磷酸鹽緩2∶1(E50∶K4M)(b)沖對1∶1(E50∶K4M)(c)表中卡波姆或HPMC系統以及下表中碳酸氫鈉用量的“％”，均為按重量計，占單位劑量如全片重量的百分比(下同)。數據表明，二種親水凝膠骨架系統都可以通過其在處方中的比例調整來控制鹽酸非洛普在片劑中的釋放行為，從工藝操作上來說，卡波姆系統在胃內上浮效果最好，體內降壓時間更長，HPMC系統胃液中上浮的較好，但不如卡波姆系統。
碳酸氫鈉或碳酸鈉在處方中不僅具有促進藥物吸收、幫助親水凝膠層的形成、產氣上浮等作用，它還是緩釋骨架的釋藥動力，并具有致孔作用。其用量將影響到片劑的釋放行為，實驗對其用量進行了篩選，實驗設計及結果表明，按重量計，碳酸氫鈉占單位劑量如全片重的20％-35％為合適的范圍，30％為最佳百分重量比。碳酸鈉占單位劑量如全片重的15％-30％為合適的范圍。表2為碳酸氫鈉用量篩選結果。
表2、碳酸氫鈉用量篩選結果處NaHCO3卡波姆-971PNF4小時釋放量溶液pH方120％ 25％ 35-45％ 5.5±0.5230％ 25％ 45-55％ 7.5±0.5
3 40％25％55-65％ 8.0±0.5卡波姆(Carbopol)是全合成聚丙烯酸化合物，是一種常用的的緩、控釋材料，目前國內市場上的三種口服級卡波姆Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PNF均可用于本發明，其中Carbopol971PNF的在腸內比Carbopol934PNF釋放慢，但線形更好。因此在處方設計中，最優方案采用了Carbopol971PNF。卡波姆單獨作為骨架可調性小，釋放曲線較差。所以將Carbopol與HPMC合用協同控制藥物的釋放，以增加可調整性和線性。實驗設計及結果。
實驗結果表明當卡波姆為15％、25％時調整HPMC的比例，可以對片劑的釋放進行較寬的調整。卡波姆量增加，骨架釋放曲線的線性下降，而HPMC的量增加，骨架的釋放曲線的線性上升。但體內的血藥濃度曲線數據表明卡波姆的量會影響鹽酸非洛普的生物利用度，當卡波姆15％時的生物利用度比25％時低30％左右(80％；110％)。綜合考慮工藝、體外釋放度、片劑上浮時間、體內生物利用度等因素，本發明的緩釋制劑選擇15-32％的卡波姆和5-32％的高粘度HPMC例如K4M作為本發明的緩釋制劑的釋放骨架。
對壓片前的粉末顆粒混合物進行了休止角的測定，以考察壓片粉末的流動性，結果表明本發明的緩釋制劑粉末的休止角為36度左右，流動性不佳。
鹽酸非洛普緩釋片釋放性能研究對處方進行體外釋放實驗，采用1mol/L鹽酸為溶出介質，其它條件按中國藥典2000版附錄XC溶出度測定法第一法進行。對釋放曲線進行模型擬合，結果表明本發明的緩釋制劑釋放行為符合一級釋放模型ln(1-Mt/M0)＝-ktln(1-Mt/M0)＝-1481t(R＝9927)Mtt時間鹽酸非洛普累積釋放量，M∞時間為∞時鹽酸非洛普的累積釋放量，k為釋放速率常數，t為時間。
體內外相關性研究對本緩釋制劑的體外釋放與體內血藥濃度的變化相關性進行了擬合。以累積釋放量對吸收分數進行線性擬合，結果表明體內外擬合方程線性良好，體內吸收略快于體外釋放，具體擬合方法見Journal of Controlled Release 72(2001)127-132；和Journal of Pharmaceutical Sciences vol90，No8，2001。
鹽酸非洛普緩釋片影響因素研究按中國藥典2000版要求，在光照、高濕、高溫條件下對無包裝的本發明的緩釋制劑的外觀、含量、釋放行為進行考察，結果表明本發明的緩釋制劑對光及溫度基本穩定，各項指標沒有明顯變化，但濕度對無包裝的本發明的緩釋制劑外觀影響較明顯，片面有起粘的現象，但釋放、含量及上浮的性能等沒有明顯變化。
處方及工藝重復性研究對鹽酸非洛普緩釋片進行了三次以上的工藝處方重復，并對含量、釋放性能、片劑外觀、硬度等進行了考察，結果表明本處方工藝重復性能良好。
處方及工藝中試實驗對鹽酸非洛普緩釋片進行1000片的工藝處方放大實驗，并對含量、釋放性能、片劑外觀、硬度等進行了考察，結果表明本處方工藝穩定，能夠滿足大生產的要求。
犬體內單劑量口服鹽酸非洛普緩釋片后的對RHD血壓及心率的影響如表3和4
表3 單次口服緩釋片對RHD血壓的影響(x±s，n＝6)指 劑 給藥后(h)藥物 給藥前標 量 1 2 3 4 6 8 10 1224mg/kg空白片 -173±11 173±11 174±10 176±10 173±11 172±9 172±7 173±8 172±8172±9(0±3) (1±3) (3±3) (0±3) (-1±4) (-1±5) (0±6) (-1±4) (-1±4)緩釋片 5170±9166±11 163±9*** 163±9*** 164±8**165±8**167±9**169±10 170±9170±10收 (-4±4) (-7±1) (-7±2) (-6±3) (-5±2) (-4±2) (-1±2) (0±2)(0±1)縮 緩釋片 10 171±11 165±9* 159±8*** 156±10*** 158±11*** 159±12*** 162±11*** 164±12*167±13 170±12壓 (-6±4) (-12±4)(-15±2)(-13±3)(-12±4)(-9±3) (-7±4) (-4±4) (-1±2)緩釋片 20 173±10 164±15*157±12*** 150±14*** 151±12*** 157±11*** 160±11*** 162±12*** 165±14* 175±12(-10±6)(-16±4)(-23±6)(-22±3)(-17±3)(-13±3)(-11±3)(-8±6) (2±5)普通片 5170±11 161±12*** 160±11** 163±10** 166±11** 169±13 170±11 170±13 170±10 172±12mm (-9±3) (-10±4)(-7±3) (-4±2) (-1±3) (0±2) (0±4) (0±2)(2±3)Hg 普通片 10 173±8161±12** 155±8*** 159±8*** 164±6**170±8 171±10 173±9 172±9174±8(-12±5)(-18±5)(-14±3)(-8±3) (-3±3) (-2±3) (0±2) (0±4)(1±4)普通片 20 171±9150±11** 146±6*** 155±10*** 160±10** 165±11*170±10 170±9 171±10 171±7(-21±9)(-25±7)(-17±5)(-11±5)(-6±5) (-1±3) (-1±2) (-1±2) (0±2)空白片 -120±12 119±13 120±12 122±12 119±13 119±11 118±9 119±10 119±10 119±11(0±3) (1±3) (2±3) (0±3) (-1±3) (-1±5) (-1±5) (-1±4) (-1±3)緩釋片 5114±10 110±11 107±9*** 107±10** 108±8**109±9**111±9**113±10 114±10 114±10舒 (-4±4) (-7±1) (-7±3) (-6±3) (-5±2) (-3±2) (-1±2) (0±2)(0±1)張 緩釋片 10 116±12 110±11*105±9*** 102±10*** 104±11*** 105±12** 108±11** 109±12*112±15 115±12壓 (-6±4) (-12±4)(-15±3)(-13±3)(-11±4)(-9±3) (-7±4) (-4±4) (-1±2)緩釋片 20 118±9110±14*104±13*** 96±13*** 97±12*** 102±11*** 105±12*** 108±12*** 109±13* 120±10(-9±6) (-15±5)(-22±7)(-22±4)(-16±4)(-13±4)(-11±3)(-9±6) (2±4)普通片 5114±12 104±11*** 104±11** 107±11** 110±11*112±12 114±11 114±13 114±11 116±11mm (-9±3) (-10±4)(-7±4) (-4±3) (-1±3) (0±3) (0±4) (0±2)(2±2)Hg 普通10 119±9110±11*** 102±12*** 106±10*** 112±8**117±9 118±10 119±10 120±10 120±11片
(-10±3)(-18±4) (-13±3)(-8±3) (-2±4)(-2±2)(0±2) (0±4)(1±4)普通 20116±995±10**90±2** 101±10*** 106±9**110±11* 115±10115±10117±9116±8片(-21±9)(-26±10)(-15±5)(-10±4)(-6±5)(-1±2)(-1±2)(1±2)(1±3)注1.括號內為與給藥前比較的差值；2.與給藥前配對比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
表4 單次口服緩釋片對RHD心率的影響(x±s，n＝6，單位bpm)藥物 劑量 給藥前 給藥后(h)mg/kg 1 2 3 4 6 8 10 12 24空白片-102±6100±6 100±4 100±10101±7 100±8 99±12 103±7 101±7 99±8(-3±4)(-2±6)(-2±10) (-1±6)(-3±7)(-4±8)(1±8) (-2±7)(-3±7)緩釋片597±9 96±11 95±12 94±12 95±10 94±13 96±8 98±16 96±15 95±10(-1±6)(-2±7)(-3±8)(-2±6)(-3±7)(-1±7)(1±10)(-1±9)(-2±7)緩釋片10 96±5 93±10 99±13 99±12 94±6 97±10 94±12 92±11 97±11 97±12(-3±7)(3±9) (4±8) (-1±5)(1±5) (-2±8)(-3±7)(1±9) (2±9)緩釋片20 98±9 100±8 101±9 103±9 103±1199±8 101±7 100±4 98±5 97±8(2±4) (3±6) (5±7) (5±7) (1±7) (3±7) (2±7) (0±6) (-1±2)普通片596±1194±10 92±13 95±6 93±13 93±12 94±14 98±10 97±15 98±13(-3±5)(-4±8)(-1±7)(-3±5)(-3±7)(-2±6)(2±6) (0±8) (2±5)普通片10 98±1199±11 98±13 97±15 98±13 97±12 97±10 97±12 101±1298±8(1±5) (0±7) (-1±7)(0±5) (-1±5)(-1±7)(-1±7)(3±7) (0±4)普通片20 104±9109±10110±12107±14103±11104±5 100±10100±8 102±9 100±8(5±5) (6±6) (3±7) (-1±8)(0±11)(-4±7)(-4±5)(-2±6)(-4±7)注1.括號內為與給藥前比較的差值；2.與給藥前配對比較無顯著性差異。
犬體內單劑量口服鹽酸非洛普緩釋片后的相對生物利用度和藥代動力學研究如下本實驗建立的血漿中鹽酸非洛普HPLC測定法，血漿中雜質不干擾樣品的測定，線性關系好；最低檢測濃度為25.0ng/ml；高、中、低三個濃度的絕對回收率均高于75％；低濃度的日間和日內變異系數小于15.0％，高、中濃度的日間和日內變異系數小于10.0％。樣品穩定性實驗結果表明鹽酸非洛普在血漿中經凍融和在室溫放置的條件下是穩定的。該方法符合生物樣品分析要求。
12只犬按體重區組隨機口服鹽酸非洛普緩釋片(1×60mg/片，受試制劑)和鹽酸非洛普普通片(1×60mg/片，參比制劑)后用HPLC法測定血漿中藥物濃度。以參比制劑鹽酸非洛普普通片為標準對照，用面積法估算的鹽酸非洛普緩釋片的相對生物利用度為113.7％。估算的參比制劑鹽酸非洛普普通片尾端相消除半衰期為1.08±0.30h，達峰時間和達峰濃度分別為0.58±0.22h和1559.88±797.18ng/ml；鹽酸非洛普緩釋片的尾端相消除半衰期為1.11±0.30h，達峰時間和達峰濃度分別為2.83±0.84h和1227.37±743.43ng/ml。鹽酸非洛普緩釋片及鹽酸非洛普普通片的AUC經對數轉換后，經student-t檢驗結果表明兩制劑吸收程度等效；受試制劑的Cmax(1227.37±743.43ng/ml)低于參比制劑(1559.88±797.18ng/ml)，但經對數轉換并經student-t檢驗結果表明兩制劑的Cmax差異無統計學意義(p＞0.05)；tmax經student-t檢驗，結果表明制劑間差異有統計學意義(p＜0.05)。
實驗結果表明犬單劑量口服鹽酸非洛普緩釋片(1×60mg/片)和參比制劑鹽酸非洛普普通片(1×60mg/片)，兩制劑的吸收程度一致，受試緩釋片劑與參比普通片劑比較吸收程度生物等效。受試緩釋片劑達峰時間明顯遲于參比普通片劑，差異有統計學意義(p＜0.05)，受試制劑具有緩釋效果。
供試制劑本發明鹽酸非洛普緩釋片，中國藥科大學研制，批號010301，規格60mg/片；對照品鹽酸非洛普(中國藥科大學藥化教研室提供)；標準參比制劑鹽酸非洛普普通片(中國藥科大學藥化教研室提供)，批號970301規格60mg/片高效液相色譜儀Waters 600泵，486紫外檢測器，N2000色譜處理系統血漿中鹽酸非洛普的HPLC法測定色譜條件 流動相磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鈉2.7g和溴化四丁基銨3.2g，加三蒸水至1000ml)-乙腈＝4∶1，用氫氧化鈉溶液調節至pH6.9；色譜柱；Nov-pak CN，5u，ID3.9×150mm(Waters公司)；檢測波長236nm；流速1.0ml/min血漿樣品的處理；于試管中加入血漿1.0ml，內標安定標準溶液10μl(10μg/ml)，混勻，再加入5％的氫氧化鈉溶液0.5ml，混勻；然后加入5ml乙醚。取上層有機相4ml于另一試管中，40℃水浴氮氣流吹干。用100μl流動相溶解殘渣，渦旋振蕩30秒，于3000rpm離心10min，精密吸取20μl上清液進樣分析。
血漿中鹽酸非洛普標準曲線制備及最低檢測濃度測定于試管中精密加入不同量的鹽酸非洛普標準液和內標安定標準溶液10μl(10μg/ml)，再加入1.0ml空白血漿，配成濃度為25.08，50.16，100.3，501.5，1003.0，3009.0，6018.0ng/ml的系列，每種濃度做5份樣品，記錄峰面積。以樣品的峰面積(As)與內標的峰面積(Ais)的比值(f＝As/Ais)對濃度(C)作直線回歸，得回歸方程f＝0.001339C+0.00388，相關系數r＝0.9999(見表3)。
表5.鹽酸非洛普標準曲線(n＝5)濃度(ng/ml) 25.0850.16100.3501.51003.0 3009.0 6018.00.0440.0790.1320.6641.3303.9358.0790.0500.0800.1310.6671.3553.9528.006f0.0480.0770.1410.6581.4163.9888.2330.0450.0750.1330.6811.4043.8788.0440.0410.0680.1400.6911.4303.9968.106X 0.0460.0760.1350.6721.3873.9508.094s0.0040.0050.0050.0130.0430.0470.087按上述條件測得鹽酸非洛普最低檢測濃度為25.08ng/ml(血漿)。
在本實驗條件下，鹽酸非洛普有較大的色譜峰，血漿中雜質峰不干擾樣品的測定。鹽酸非洛普的保留時間約為5.2min，內標的保留時間約為6.2min，本方法具有較高的專屬性，能準確測定血漿中的鹽酸非洛普的濃度，重現性良好，靈敏度較高。
鹽酸非洛普緩釋片在犬體內藥代動力學及其相對生物利用度研究由中國藥科大學動物中心提供健康成年雄性Beagle犬6只(動物合格證號SCSKXK(蘇)2002-0001)，體重9.62±1.06kg。給藥前禁食12小時，自由飲水。6只健康成年雄性犬，按體重區組隨機分為TOR和ROT兩組，按雙交叉實驗設計，TOR組先給予緩釋片劑60mg(1×60mg/片)，后給予普通片劑60mg(1×60mg/片)；ROT組先給予普通片劑60mg(1×60mg/片)，后給予緩釋片劑60mg(1×60mg/片)，兩種制劑間隔一周。給藥后經食道給60ml水。參比制劑于給藥后0.25，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，10，12，15小時和受試制劑于給藥后0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，15，24小時于前肢隱靜脈取血3.0ml，3000rpm離心。分離血漿后置于-20℃冰箱保存直至分析。
表6.實驗安排動物編號 性別體重給藥A雄 10.5TORB雌 9.3 TORC雌 8.9 TORD雄 11.3ROTE雌 9.2 ROTF雄 8.5 ROTT受試緩釋制劑，R參比普通制劑藥代動力學參數計算方法將所得血藥濃度-時間數據經自然對數轉換后，用最小二乘法對尾段相回歸求算消除速率常數k；Cmax及Tmax均為實測值；消除半衰期(t1/2)、曲線下面積(AUC)和清除率(Cl/F)分別按下列各式估算t1/2＝0.693/kAUC＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2AUMC＝∑(CI*ti+Ci-1*tI-1)×(ti-ti-1)/2+Cn*tn/k+Cn/k2MRT＝AUMC/AUC生物利用度計算方法本實驗測定鹽酸非洛普緩釋片(簡稱T)的相對生物利用度，以江蘇制藥廠生產的鹽酸非洛普普通片(簡稱R)為標準對照。相對生物利用度計算公式為F＝(AUC(T)·D(R))/(AUC(R)·D(T))統計學分析所得參數tmax、Cmax、AUC進行Student-t檢驗(其中Cmax、AUC先進行自然對數轉換)，顯著性水平α＝0.05。
血藥濃度-時間數據犬口服給藥60mg鹽酸非洛普緩釋片和普通片劑后血藥濃度-時間數據分別見表7、8。
表7.犬口服給藥60mg鹽酸非洛普普通片后血藥濃度-時間數據(ng/ml)時間 動物編號 X s(小時) A B C D E F0.25 427.2 493.3 67.2 32.21147.6 61.5371.5 429.90.5 682.0 696.2 258.3 847.0 1218.2 255.7 659.6 366.90.75 441.8 775.4 328.8 1024.9 1192.9 1164.3 821.4 370.41269.9 616.8 212.0 767.0 864.9 425.7 526.1 266.6251.1 204.3 96.9 281.7 425.7 88.0191.3 143.2320.9 78.5 63.0 60.2187.4 70.480.1 56.2413.0 29.3 31.9 21.983.326.834.4 24.96ND 12.1 ND ND 14.7ND ND -8ND 10.2 ND ND ND ND ND -10 ND ND ND ND ND ND ND -12 ND ND ND ND ND ND ND -15 ND ND ND ND ND ND ND -ND低于最低檢測濃度表8.犬口服給藥60mg鹽酸非洛普緩釋片后血藥濃度-時間數據(ng/ml)時間 動物編號 X s(小時) A B C D E F0.5 86.186.149.686.974.327.668.424.61 97.1328.7 140.2 358.2 188.2 260.0 228.7 104.52 261.9 483.1 166.5 552.0 521.4 370.5 392.6 154.23 196.1 176.2 108.4 174.1 456.9 136.4 208.0 125.94 72.764.953.899.3357.0 64.5118.7 117.75 32.933.132.766.4205.6 49.970.167.76 19.631.219.267.9141.2 33.352.147.28 ND ND ND 30.0133.6 16.129.952.210 ND ND ND 29.5100.4 17.724.639.112 ND ND ND 28.633.014.712.715.215 ND ND ND ND ND ND ND -24 ND ND ND ND ND ND ND -ND低于最低檢測濃度藥代動力學參數結果按前述方法求得的犬口服鹽酸非洛普緩釋片和普通片劑后的藥代動力學參數。結果見表9、10。
表9.犬口服給藥60mg鹽酸非洛普普通片后藥代動力學參數動物CmaxTmaxt1/2MRT AUC0-15編號ng/mlh h h h·ng/mlA 682.00.501.461.09635.0
B 775.4 0.751.771.561237.8C 328.8 0.751.021.80472.0D 1024.90.750.691.261308.2E 1218.20.500.811.422183.0F 1164.30.750.721.32808.3Mean865.6 0.671.081.411107.4±s 337.3 0.130.440.25621.4表10.犬口服給藥60mg鹽酸非洛普緩釋片后藥代動力學參數動物 CmaxTmaxt1/2MRT AUC0-15F(％)編號 ng/mlh h h h·ng/mlA261.92.001.062.71689.3 108.6B483.12.001.902.641062.485.8C166.52.001.352.80501.0 106.2D552.02.004.304.841453.4111.1E521.42.002.845.072432.1111.4F370.52.003.684.13962.4 119.1Mean 392.62.002.523.701183.4107.0±s 154.20.001.311.12693.6 11.3相對生物利用度F＝113.7％按前述生物利用度計算方法進行統計分析，結果見表11和表12。
表11 Cmax自然對數轉換后方差分析和雙單側t檢驗結果誤差來源 SS d.f. MS F 臨界值 P總變異4.16 11藥品間1.86 1 1.86 57.8 F0.05(1，4)＝7.710.0016周期間0.0211 0.0210.652 F0.05(1，4)＝7.710.4645個體間2.15 5 0.43013.4* F0.05(5，4)＝6.260.0132誤差 0.1294 0.0321T1＝ -4.16T2＝ 11.06 t0.1(4)＝2.13不等效90％置信區間 36.50％ ～56.75％ 等效范圍 70％～143％*p＜0.05差異有統計學意義表12.AUC0-15自然對數轉換后方差分析和雙單側t檢驗結果誤差來源 SSd.f. MSF 臨界值 P總變異3.09 11藥品間0.01181 0.01182.58 F0.05(1，4)＝7.710.1834周期間0.01321 0.01322.89 F0.05(1，4)＝7.710.1644個體間3.05 5 0.610 133.0*F0.05(5，4)＝6.260.0002誤差 0.01834 0.00459T1＝ 7.31 T2＝ 4.1 t0.1(4)＝2.13等效90％置信區間 97.97％ ～ 115.74％ 等效范圍 80％～125％
*p＜0.05差異有統計學意義tmax的Student-t檢驗結果t＝14.468＞t0.05(11)＝2.201(p＜0.05)
圖1、鹽酸非洛普緩釋片1mol/L鹽酸中釋放曲線圖2、鹽酸非洛普緩釋片釋放模型擬合曲線具體實施方式
實施例1
將DDPH，羥丙甲纖維素，淀粉，碳酸氫鈉，一半量的卡波姆混合均勻，以吐溫-80的乙醇溶液做粘合劑制軟材，以20目篩制濕顆粒，70℃干燥，整粒后以剩余卡波姆和硬脂酸鎂混勻后壓片，片重300mg。根據中國藥典2000版緩控釋制劑指導原則與初步藥效學實驗結果，本緩釋系統在8小時釋放70％，12小時釋放量達到80％以上。
實施例2
制備方法同實施例7。根據中國藥典2000版緩控釋制劑指導原則與初步藥效學實驗結果，本緩釋系統在8小時釋放70％，12小時釋放量達到80％以上。
實施例3
制備方法同實施例7。符合中國藥典2000版緩控釋制劑的要求。
實施例4
制備方法同實施例7。符合中國藥典2000版緩控釋制劑的要求。
實施例5
制備方法同上，片重300毫克。符合中國藥典2000版緩控釋制劑的要求。
實施例6
制備方法同實施例7。符合中國藥典2000版緩控釋制劑的要求。
實施例7處方(以1000片計)鹽酸非洛普(DDPH) 60g卡波姆971P75g羥丙甲纖維素K4M 16g碳酸氫鈉 90g淀粉 51.5g吐溫-80 3g硬脂酸鎂 4.5g無水乙醇 QS取處方量鹽酸非洛普及各種輔料用無水乙醇制軟材，其中卡波姆只用一半用于制軟材，16目篩制粒。制軟材時，乙醇須分次加入，60℃，烘干。干顆粒用16目篩整粒，加入另一半處方量的卡波姆及硬脂酸鎂，混勻后壓片。本發明的緩釋制劑每片含60mg，片重300mg。
本發明鹽酸非洛普緩釋制劑上浮及胃內滯留研究采用1mol/L鹽酸作為釋放介質，其它條件按中國藥典2000版附錄XC溶出度測定法第一法進行，觀察本發明的緩釋制劑在釋放介質中的上浮情況，結果表明本發明的緩釋制劑在釋放介質中5秒之內上浮，24小時后片劑仍然保持良好的上浮性能。
權利要求
1.一種鹽酸非洛普的緩釋制劑，按重量計包括治療有效量的鹽酸非洛普；15-35％碳酸鹽；藥用緩釋輔料；和藥用填充劑。
2.權利要求1的緩釋制劑，治療有效量的鹽酸非洛普占總片重的10-40％；碳酸鹽選自碳酸氫鈉或碳酸鈉；藥用緩釋輔料占總片重的20-60％，選自卡波姆、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂I-IV，乙基纖維素、Eudragit或者它們的混合物；藥用填充劑占總片重的10-40％，選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精或者它們的混合物。
3.權利要求2的緩釋制劑，碳酸氫鈉占總片重的20-35％或碳酸鈉占總片重的15-30％。
4.權利要求3的緩釋制劑，卡波姆選自Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PN，或者它們的混合物；羥丙甲纖維素選自羥丙甲纖維素E50、羥丙甲纖維素5、10、15、25、50、100、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素4000、12000、20000、25000、30000、400000、50000、60000、70000或者它們的混合物；Eudragit選自Eudragit E、EudragitL或Eudragit S。
5.權利要求4的緩釋制劑，藥用緩釋輔料基本由卡波姆0-32％和羥丙甲纖維素6-60％組成。
6.權利要求5的緩釋制劑，藥用緩釋輔料基本由卡波姆15-20％，和羥丙甲纖維素8-32％組成。
7.權利要求4的緩釋制劑，藥用緩釋輔料基本由6-25％的羥丙甲纖維素K4M或羥丙甲纖維素4000和15-30％的羥丙甲纖維素E50、羥丙甲纖維素100組成。
8.權利要求7的緩釋制劑，藥用緩釋輔料基本由8-20％的羥丙甲纖維素K4M或羥丙甲纖維素4000和18-22％的羥丙甲纖維素E50、羥丙甲纖維素100組成。
9.權利要求1-8的緩釋制劑，加入1-2％的硬脂酸鎂或滑石粉和0.1-10％的吐溫-80。
10.權利要求9的緩釋制劑的制備方法，包括取鹽酸非洛普、卡波姆和/或羥丙甲纖維素、碳酸氫鈉和/或碳酸鈉、藥用填充劑，加入含吐溫-80或不含吐溫-80的無水乙醇，混合，制粒，50-70℃烘干顆粒，加入硬脂酸鎂，混勻后壓片。
全文摘要
一種鹽酸非洛普的緩釋制劑，含治療有效量的鹽酸非洛普、15－35％碳酸鹽、藥用緩釋輔料和藥用填充劑，其在體內能夠緩慢平穩地釋放，延長了在胃內的滯留時間，同時增加了藥物與小腸上段的接觸機率，提高了有效成分的利用率。
文檔編號A61K9/22GK1593394SQ200410041200
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月7日 優先權日2004年7月7日
發明者胡一橋, 夏霖, 張鈞壽, 倪沛洲, 唐偉方 申請人:中國藥科大學