專利名稱：注射用電解質補充藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及電解質補充藥，特別涉及一種門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂按無水物計算質量比為1∶1的注射用粉針組合物及該組合物的制備方法和用途。
背景技術：
門冬氨酸鉀鎂是門冬氨酸鉀鹽和鎂鹽的混合物，為電解質補充藥。鎂和鉀是細胞內的重要陽離子，在多種酶反應和肌肉收縮過程中扮演著重要的角色，細胞內外鉀離子、鈣離子、鈉離子、鎂離子濃度的比例影響心肌收縮性。門冬氨酸是體內草酰乙酸的前體，在三羧酸循環中起重要作用。同時，門冬氨酸也參加鳥氨酸循環，促進氨和二氧化碳的代謝，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。門冬氨酸與細胞有很強的親和力，可作為鉀、鎂離子進入細胞的載體，使鉀離子重返細胞內，促進細胞除極化和細胞代謝，維持其正常功能。鎂離子是生成糖原和高能磷酸酯不可缺少的物質，可增強門冬氨酸鉀鹽的治療作用。目前門冬氨酸鉀鎂在臨床上的應用廣泛，主要包括心血管病伴低鉀低鎂血癥，心律失常，妊娠期肝內瘀積癥及黃疸型毒性肝炎，以及手術中并發的低鉀低鎂血癥等。
目前臨床應用的門冬氨酸鉀鎂劑型多為水針劑，在臨床使用時容易造成二次污染，并且存在容易破損和運輸儲存不便的問題。部分文獻報道了將該制劑制備成注射用凍干粉針將有益于臨床應用，例如公開號為CN 1468603A和CN1830431A的專利申請中分別公開了以門冬氨酸、氧化鎂和氫氧化鉀為原料，在溶液中定量反應成鹽后制備門冬氨酸鉀鎂注射用凍干粉針的方法。上述方法采用在溶液中直接反應成鹽制備門冬氨酸鉀鎂，由于未經過制備門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂原料的重結晶等精制過程，導致所制備的凍干粉針普遍存在鉀、鎂離子含量不準確，比例不協調，批與批之間差異大；以及雜質含量高、溶解度差、刺激性強、穩定性差，以及澄明度不合格率高等問題。針對上述問題，公開號為CN 1351866A的專利申請中采用門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂為原料，與凍干粉針支持劑和pH調節劑一起制備門冬氨酸鉀鎂凍干粉針劑。
在現有技術CN 1351866A公開的凍干組合物中，組合物的處方還存在不令人滿意而需進一步改進的地方。對于凍干制劑來說，其制備過程存在能耗大、成本高等問題，如何優化制劑處方和制備工藝，在降低能耗的前提下改善凍干制劑的成形性和質量，降低臨床使用過程中的疼痛和不良反應發生率是制備注射用凍干粉針劑的重要問題。而目前公開的藥物組合物并不能滿足使用要求。

發明內容
本發明的目的是提供一種制備成本低、性質穩定、成形性好的門冬氨酸鉀鎂注射用粉針組合物及其制備方法和用途。
在實驗研究的過程中，通過對藥物處方中各個原輔料組份的篩選、用量比例的選擇等方面作為比較對象，對制劑在凍干的過程的制備成本、制劑的成形性、質量和臨床使用過程中的不良反應情況等方面作為評價指標，意外發現本申請的藥物組合物在凍干的過程中，與其它處方相比凍干過程的時間和能耗明顯降低，制劑的成形性和質量進一步提高，達到最佳固體分散效果，在臨床使用過程中無疼痛和不良反應現象。這一結果是出乎本領域技術人員所預料的。
因此，本發明的目的在于針對門冬氨酸鉀鎂注射用粉針制備過程中存在的能耗大、成本高，產品成形性差和批與批之間質量不穩定，以及臨床使用過程中存在的疼痛和不良反應發生率高等問題，提供一種制備成本低、性質穩定、固體分散效果好、成形性好，不良反應發生率低的門冬氨酸鉀鎂注射用粉針組合物，以及該組合物的制備方法。以解決上述技術問題。本發明提供一種供注射用的電解質補充藥組合物，其特征在于含有門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂為原料、甘露醇為凍干賦形劑以及pH調節劑，其中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂按無水物計算的質量比為1∶1，門冬氨酸鉀及門冬氨酸鎂按無水物計算的重量之和與甘露醇的比例為10∶7。
組合物中門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂可以為無水物或結晶水合物，優選為門冬氨酸鉀為半水合物，門冬氨酸鎂為四水合物或二水合物。
本發明所述組合物，可作為電解質補充藥，用于低血鉀癥、洋地黃中毒引起的心律失常，心肌炎后遺癥、慢性心功能不全和冠心病等的輔助治療，以及妊娠期肝內瘀積癥及黃疸型毒性肝炎和手術中并發的低鉀低鎂血癥等。
本發明組合物可以按藥劑學常規制備方法配制，然后按如下優選方法進行冷凍干燥(1)板溫設置-48℃，制品入箱，品溫控制至-45℃，保溫2小時；(2)冷凝器制冷至-50℃，開啟真空泵，干燥箱抽真空達-15pa；(3)加熱板層，按程序升溫以15℃/小時升至0℃，再以0.7℃/小時升至12℃，以9℃/小時升至30℃，20℃/小時升至50℃，待品溫升至45℃后保溫5小時，自然降溫1小時；(4)箱內真空壓塞，進氣出箱，以鋁塑組合蓋軋口。
具體實施例方式
以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。
實施例1處方門冬氨酸鉀500g門冬氨酸鎂500g甘露醇500g0.2mol/L氫氧化鉀 適量注射用水 4L制備工藝在無菌操作室內，按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和甘露醇，依次加入處方量75％的注射用水中，加熱至約60℃，并攪拌使溶解；加入配制量0.5％(g/ml)的活性炭，60℃保溫攪拌30min，用1.2μm的混合纖維素酯微孔濾膜粗濾，用少量水(約為處方量的5％)洗滌活性炭層，用0.2mol/L的氫氧化鉀溶液調節pH至5.6～6.2(只要按處方量投入原料藥，一般不需進行調節)，補足注射用水至全量，再用0.22μm的混合纖維素酯微孔濾膜精濾，測定溶液含量，確定準確裝量。檢測半成品無菌溶液的顏色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精濾液約4ml分裝于15ml的管制西林瓶中，按如下方法進行冷凍干燥(1)板溫設置-48℃，制品入箱，品溫控制至-45℃，保溫2小時；(2)冷凝器制冷至-50℃，開啟真空泵，干燥箱抽真空達-15pa；(3)加熱板層，按程序升溫以15℃/小時升至0℃，再以0.7℃/小時升至12℃，以9℃/小時升至30℃，20℃/小時升至50℃，待品溫升至45℃后保溫5小時，自然降溫1小時；(4)箱內真空壓塞，進氣出箱，以鋁塑組合蓋軋口。
實施例2處方門冬氨酸鉀500g門冬氨酸鎂500g甘露醇700g0.2mol/L氫氧化鉀 適量注射用水 4L制備工藝同實施例1制備工藝。
實施例3處方門冬氨酸鉀500g門冬氨酸鎂500g甘露醇900g0.2mol/L氫氧化鉀 適量注射用水 5L制備工藝同實施例1制備工藝。
實施例4處方門冬氨酸鉀500g門冬氨酸鎂500g甘露醇1100g0.2mol/L氫氧化鉀 適量注射用水 5L制備工藝同實施例1制備工藝。
實施例5處方門冬氨酸鉀1000g門冬氨酸鎂1000g甘露醇1400g0.2mol/L氫氧化鉀 適量注射用水 10L制備工藝在無菌操作室內，按處方量稱取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和甘露醇，依次加入處方量75％的注射用水中，加熱至約60℃，并攪拌使溶解；加入配制量0.5％(g/ml)的活性炭，60℃保溫攪拌30min，用1.2μm的混合纖維素酯微孔濾膜粗濾，用少量水(約為處方量的5％)洗滌活性炭層，用0.2mol/L的氫氧化鉀溶液調節pH至5.6～6.2(只要按處方量投入原料藥，一般不需進行調節)，補足注射用水至全量，再用0.22μm的混合纖維素酯微孔濾膜精濾，測定溶液含量，確定準確裝量。檢測半成品無菌溶液的顏色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精濾液約10ml分裝于20ml的管制西林瓶中，按實施例1制備工藝中的方法進行冷凍干燥。
實施例6處方門冬氨酸850g氧化鎂 163.7g氫氧化鉀70g甘露醇 700g0.2mol/L氫氧化鉀適量注射用水5L制備工藝在無菌操作室內，按處方量稱門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂和甘露醇，加入處方量60％的注射用水，加熱至約60℃，并攪拌使溶解；加入配制量0.5％(W/V)的活性炭，60℃保溫攪拌30min，用1.2μm的膜粗濾，用少量水(約為處方量的5％)洗滌活性炭層，用0.1mol/L的氫氧化鉀調節pH至5.0～7.0，補足注射用水至全量，再用0.22μm的微孔濾膜精濾，測定溶液含量，確定準確裝量。檢測半成品無菌溶液的顏色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精濾液約5ml分裝于15ml的管制西林瓶中，按實施例1制備工藝中的方法進行冷凍干燥。
實施例7處方門冬氨酸1700g氧化鎂 327.4g氫氧化鉀140g甘露醇 1400g0.2mol/L氫氧化鉀適量注射用水10L制備工藝在無菌操作室內，按處方量稱門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂和甘露醇，加入處方量60％的注射用水，加熱至約60℃，并攪拌使溶解；加入配制量0.5％(W/V)的活性炭，60℃保溫攪拌30min，用1.2μm的膜粗濾，用少量水(約為處方量的5％)洗滌活性炭層，用0.1mol/L的氫氧化鉀調節pH至5.0～7.0，補足注射用水至全量，再用0.22μm的微孔濾膜精濾，測定溶液含量，確定準確裝量。檢測半成品無菌溶液的顏色、澄清度、pH值、澄明度。合格后取上述精濾液約10ml分裝于20ml的管制西林瓶中，按實施例1制備工藝中的方法進行冷凍干燥。
實施例8處方門冬氨酸鉀3000g門冬氨酸鎂3000g葡萄糖200g磷酸氫二鈉適量注射用水 15L制備工藝按CN 1351866A實施例2取處方量的門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂及葡萄糖，加注射用水1500ml，攪拌，并加40％磷酸氫二鈉溶液調pH 5～11.5，使全部溶解，加0.1％針用活性炭，室溫攪拌20min，過濾除碳，再過微孔濾膜除菌，補加無菌注射用水至15000ml，測定含量后，灌裝，每瓶約15ml，預凍至-50℃，保溫3小時，開始凍干，在30個小時內，溫度由-50℃升至-10℃，再在7小時內，溫度由-10℃升至60℃，繼續保持真空3小時，取出，加膠塞，壓鋁蓋得成品。
實施例9通過凍干工藝的制備時間、樣品外觀、復溶性、水分、澄明度、重金屬和患者用藥后的靜脈刺激性及不良反應發生率等指標對上述實施例進行比較，結果見表1。各指標的檢查方法如下凍干時間各樣品制備所需凍干工藝的總時間。
外觀性狀在各實施例項下樣品中分別隨機抽取10瓶，觀察外觀性狀。
復溶性在各實施例項下樣品中分別隨機抽取10瓶，除去鋁蓋，用針筒由膠塞注入注射用水10ml，振搖，觀察樣品溶解所需的時間，計算平均值。
水分在各實施例項下樣品中分別隨機抽取10瓶，取內容物混勻后，稱取粉末0.1g，用甲酰胺3ml作溶劑，微熱使溶解，冷卻至室溫后，照水分測定法(中國藥典2005年版二部附錄VIII M)測定。
pH值在各實施例項下樣品中分別隨機抽取10瓶，除去鋁蓋，加水制成每1ml中約含無水門冬氨酸鉀0.1g的溶液，照pH值測定法(中國藥典2000年版二部附錄VI H)檢查。
澄明度在各實施例項下樣品中分別隨機抽取5瓶，除去鋁蓋，用針筒由膠塞注入注射用水10ml溶解，搖勻，照《澄明度檢查細則和判斷標準》方法檢查。
不溶性微粒在各實施例項下樣品中分別隨機抽取5瓶，除去鋁蓋，用針筒由膠塞注入注射用水10ml溶解，搖勻，照不溶性微粒檢查法(中國藥典2005年版二部附錄IX C)檢查。
重金屬在各實施例項下樣品中分別隨機抽取10瓶，取內容物混勻后，稱取粉末1.0g，加水20ml溶解，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml，再加水至25ml，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VIII J第一法)。
靜脈刺激性和不良反應靜脈滴注，一次1～2瓶(相當于門冬氨酸鉀1g)，加入5％葡萄糖注射液250ml中緩慢靜脈滴注，每日一次。觀察靜脈刺激性和不良反應。
表1

結論采用本發明制備的射用門冬氨酸鉀鎂粉針能夠有效縮短凍干工藝時間，減少能耗，降低成本。所制備產品具有良好的外觀性狀和復溶性；水分含量較低；pH值范圍較窄；澄明度、不溶性微粒、重金屬等指標優于其它實施例；臨床使用中無疼痛和不良反應現象。說明本發明達到最佳固體分散效果，能夠提高產品的質量，降低不良反應發生率。在大批量多批次試制過程中進一步發現，采用本發明制備的注射用門冬氨酸鉀鎂粉針pH值穩定，鉀/鎂比例恒定，有關物質少，充分保證了的產品的安全有效。
本發明組合物和凍干工藝，既解決了門冬氨酸鉀鎂注射用粉針制備過程中時間長，能耗高，成本高的問題，利于工業生產；又能夠進一步改善產品的成形性和質量，達到最佳固體分散效果，降低臨床使用過程中的不良反應發生率，具有良好的社會效益和經濟效益。
權利要求
1.一種供電解質補充的注射用粉針藥物組合物，其特征在于含有活性成分門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂，以及凍干賦形劑甘露醇、pH調節劑，其中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂按無水物計算的質量比為1∶1，門冬氨酸鉀及門冬氨酸鎂按無水物計算的重量之和與甘露醇的重量比為10∶7。
2.如權利要求1所述的組合物，其中門冬氨酸鉀為無水物或結晶水合物。
3.如權利要求2所述的組合物，其中門冬氨酸鉀為半水合物。
4.如權利要求1所述的組合物，其中門冬氨酸鎂為無水物或結晶水合物。
5.如權利要求4所述的組合物，其中門冬氨酸鎂為四水合物。
6.如權利要求4所述的組合物，其中門冬氨酸鎂為二水合物。
7.權利要求1-6任一項的藥物組合物用于制備治療低血鉀癥、洋地黃中毒引起的心律失常、心肌炎后遺癥、慢性心功能不全和冠心病的輔助治療藥物，以及治療妊娠期肝內瘀積癥、黃疸型毒性肝炎和手術中并發的低鉀低鎂血癥藥物的用途。
8.一種制備權利要求1-6任一項藥物組合物的方法，其特征在于按組合物各組分重量配比配制凍干用溶液，然后按如下方法進行冷凍干燥(1)板溫設置-48℃，制品入箱，品溫控制至-45℃，保溫2小時；(2)冷凝器制冷至-50℃，開啟真空泵，干燥箱抽真空達-15pa；(3)加熱板層，按程序升溫以15℃/小時升至0℃，再以0.7℃/小時升至12℃，以9℃/小時升至30℃，20℃/小時升至50℃，待品溫升至45℃后保溫5小時，自然降溫1小時；(4)箱內真空壓塞，進氣出箱，以鋁塑組合蓋軋口。
全文摘要
一種供注射用的電解質補充藥組合物，含有門冬氨酸鉀和門冬氨酸鎂為原料、甘露醇為凍干賦形劑以及pH調節劑，其中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂按無水物計算的質量比為1∶1，門冬氨酸鉀及門冬氨酸鎂按無水物計算的重量之和與甘露醇的比例為10∶7。
文檔編號A61P3/00GK101032477SQ20071008024
公開日2007年9月12日 申請日期2007年2月15日 優先權日2007年2月15日
發明者劉烽, 楊莙華, 張勇 申請人:北京京衛信康醫藥科技發展有限公司