專利名稱：：以多西他賽為主組分的新的分散體系的制作方法以多西他賽為主組分的新的分散體系技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體的說是涉及一種含有抗癌藥物多西他賽的可供靜脈滴注的新的分散體系。技術(shù)背錄多西他賽(docetaxel)是一種半合成的新型紫杉醇衍生物，通過破壞真核細(xì)胞微管和微管蛋白二聚體之間的動態(tài)平衡，可逆性地優(yōu)先與微管中微管蛋白的6亞單位結(jié)合，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制已形成的微管解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。由于微管束的正常動態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽抗瘤譜廣、抗腫瘤作用強(qiáng)，對難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。由于多西他賽在水中幾乎不溶解，目前臨床使用以吐溫-80為溶劑、13%乙醇為專用稀釋劑的制劑，由于吐溫-80的比例較大，過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。公開文獻(xiàn)200510084055.6中，公開了一種多西他賽脂肪乳劑，但其含藥量低，最高含藥量僅為1mg/ml;含油量很高，其含油量均在100mg/ml，在輸入人體后易導(dǎo)致脂肪酸在組織器官內(nèi)積聚，甚至影響到機(jī)體的免疫功能；該脂肪乳劑平均粒徑在500nm，不具備良好的器官耙向性；該脂肪乳劑在制備過程中需要高溫(iio-i2rc)滅菌，而專利02147245.9已經(jīng)印證多西他賽加熱到40。C就開始發(fā)生降解，，多西他賽在如此高溫情況下極易發(fā)生降解，影響藥物的質(zhì)量。公開文獻(xiàn)200610012102.0公開了一種多西他賽亞微乳劑，雖然克服了公開文獻(xiàn)200510084055.6所發(fā)明脂肪乳劑的上述缺點(diǎn)，制得的亞微乳劑粒徑小于500nm，但從其提供的粒徑分布圖可以看到多數(shù)粒子的粒徑大于30nm，并且仍有少量粒子粒徑大于220nm，在除菌過濾時無法通過微孔濾膜，在制劑過程中損失有效成分；另外制備過程需要加熱(55。C以上)，而在此情況下多西他賽仍會發(fā)生降解，必然影響藥物的質(zhì)量。在以上公開的脂肪乳劑和亞微乳劑的制備過程中都需要采用乳化機(jī)械例如高壓勻質(zhì)乳化、機(jī)械攪拌乳化、膠體磨乳化，需要增加設(shè)備投入，工藝過程較為復(fù)雜。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有注射劑和脂肪乳劑、亞微乳劑的缺點(diǎn)，提供一種以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系，該體系藥物穩(wěn)定，具有器官靶向性；本發(fā)明的制備過程簡單，不需要加熱、不需要乳化設(shè)備；應(yīng)用時不需特殊處理，與普通針劑一樣用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液按照治療需要的濃度稀釋后得到透明、均一的液體，該體系中粒子的粒徑在10-220nm之間，且絕大多數(shù)(99%以上)粒子的粒徑小于30nm，并且該稀釋液經(jīng)3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘后，沒有分層或油滴聚集的現(xiàn)象，證明該體系穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系含有主藥多西他賽、油相、表面活性劑、助表面活性劑。以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中含主藥多西他賽10100mg/ml。本發(fā)明所述油相選自大豆油、茶油、橄欖油、紅花油、亞麻子油、月見草油、葵花子油、花生油、C8U脂肪鏈長度的甘油酯類、丁酸乙酯、月桂酸異丙酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸、薏仁油等中的一種或多種的混合物，其中優(yōu)選大豆油、茶油、C8U脂肪鏈長度的甘油酯類、亞油酸乙酯。當(dāng)使用兩種油混合作為油相時兩者混合體積比從l:O.Ol到l:100，優(yōu)選l:0.02到1:50且包括端占。"、、o本發(fā)明所述表面活性劑為吐溫類、芐澤類中的一種或多種的混合物，其中優(yōu)選吐溫類，從中進(jìn)一步優(yōu)選有藥用級別的吐溫-80。本發(fā)明所述助表面活性劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、液態(tài)聚乙二醇中的一種或多種的混合物，其中優(yōu)選無水乙醇、丙三醇。當(dāng)使用兩種助表面活性劑時兩者的體積比從l:O.Ol到l:100，優(yōu)選優(yōu)選1:0.02到1:50且包括端點(diǎn)。優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中油相與表面活性劑的體積比大于3%小于等于33%。更優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中油相與表面活性劑的體積比大于6%小于等于25%。優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中助表面活性劑與表面活性劑的體積比大于等于12.5%小于167%。更優(yōu)選地，本發(fā)明的以多西他賽為主組分的新的可供靜脈滴注的分散體系中助表面活性劑與表面活性劑的體積比大于等于20%小于等于80%。本發(fā)明的另一目的是提供所述以多西他賽為主組分的可供注射的分散體的制備方法。其制備過程為在多西他賽原料中按照上述比例加入油相充分?jǐn)嚢杌靹颍尤胫砻婊钚詣瑪嚢枋谷芙猓尤氡砻婊钚詣嚢璩浞只旌暇鶆颍尤霗幟仕嵴{(diào)節(jié)pH3.56.0;或者將油相、表面活性劑、助表面活性劑按比例混合均勻再溶解多西他賽，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH3.56.0，采用的方法根據(jù)不同的處方不同而定，最終可以得到含10到100mg/ml多西他賽的分散體系，該體系經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。ra調(diào)節(jié)劑選擇鹽酸、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽中的一種或幾種。上述產(chǎn)品在臨床應(yīng)用時，用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液按照治療需要的濃度稀釋得到澄明的液體。這種液體中粒子的粒徑99%小于30nm，可以被存在于肝、脾、骨髓、淋巴等器官的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬，從而使藥物濃集在這些器官中，具有被動耙向的特點(diǎn)。從上述的制備過程和應(yīng)用效果可見，本發(fā)明分散體系制備的主要步驟僅是溶解和過濾除菌，操作簡單，不需要經(jīng)過特殊的處理既可使該體系中的99%粒子的粒徑小于30nm，質(zhì)量可控，具有很好的耙向性；不需要微射流高壓勻質(zhì)機(jī)、膠體磨、超生乳化機(jī)等乳化設(shè)備，減少固定資產(chǎn)的投入；不需加熱，在常溫的GMP車間生產(chǎn)，有利于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，因為當(dāng)溫度高于4CTC時，多西他賽會有部分分解；本發(fā)明的臨床應(yīng)用與普通的粉針、水針一樣簡單，無需特殊處理。附圉說明附圖h實(shí)施例1所制備的多西他賽分散體系中粒子的粒徑具體實(shí)施方式用下文的實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，所用實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:稱取llg多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml亞油酸乙酯，加入200ml無水乙醇與甘油體積比為1:1的混合物攪拌至多西他賽完全溶解，加入800ml吐溫-80，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例2:稱取llg多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml橄欖油，加入200ml無水乙醇與甘油體積比為1:99的混合物攪拌至多西他賽完全溶解，加入800ml吐溫-80，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例3:稱取35g多西他賽置5000ml燒杯中，加入100ml紅花油，加入200ml無水乙醇與甘油體積比為99:1的混合物攪拌至多西他賽完全溶解，加入3200ml吐溫-80，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例4:稱取42g多西他賽置1000ml燒杯中，加入100ml亞麻子油，加入200ml無水乙醇與甘油體積比為99:1的混合物攪拌至多西他賽完全溶解，加入400ml吐溫-80，攪拌均勻，加入擰檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例5:稱取66g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml月見草油，加入200ml無水乙醇，攪拌至多西他賽完全溶解，加入800ml吐溫_80，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例6:稱取33g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml葵花子油，加入200ml甘油，加入800ml吐溫_80，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例7:稱取llg多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml丁酸乙酯與大豆油1:99的混合物，加入200ml異丙醇，加入800ml芐澤-35，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例8:稱取35g多西他賽置5000ml燒杯中，加入100ml丁酸乙酯與茶油l:l的混合物，加入200ml異丙醇，加入3200ml芐澤-35，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例9:稱取42g多西他賽置1000ml燒杯中，加入100ml辛/癸酸甘油酯與大豆油99:1的混合物，加入200ml丙二醇，加入400ml芐澤-35，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例10:稱取66g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml乳酸乙酯與花生油6:4的混合物，加入200ml無水乙醇與丙二醇4:1的混合物，加入800ml芐澤-35，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例11:稱取170g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml辛/癸酸甘油酯與大豆油8:2的混合物，加入1000ml無水乙醇與丙二醇99:1的混合物，加入600ml芐澤-35，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例12:稱取35g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml辛/癸酸甘油酯與，加入500ml無水乙醇與丙三醇4:1的混合物，加入800ml吐溫-80，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例13:稱取35g多西他賽置5000ml燒杯中，加入100ml乳酸乙酯與薏仁油l:l的混合物，加入200ml異丙醇，加入3200ml吐溫-80，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例14:稱取42g多西他賽置1000ml燒杯中，加入100ml三醋酸甘油酯，加入200ml無水乙醇，加入400ml吐溫-80，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例15:稱取42g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml油酸乙酯，加入200ml聚乙二醇-400與無水乙醇l:IO的混合物，加入800ml吐溫-80，攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施例16:稱取33g多西他賽置2000ml燒杯中，加入100ml月桂酸異丙酯，加入200ml聚乙二醇-400與無水乙醇4:6的混合物，加入800ml吐溫-80與芐澤-35的4:1,攪拌至多西他賽完全溶解，攪拌均勻，加入檸檬酸適量，調(diào)節(jié)pH為3.8，經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾除菌后按規(guī)格分裝充氮即得。實(shí)施效果取上述實(shí)施例所制備的多西他賽分散體lml，加5%葡萄糖注射液至20ml，振搖，得透明液體，以馬爾文激光粒度測定儀測定每個體系中粒子的粒度，測定溫度25°C，計數(shù)速率233kcps,結(jié)果見表1，實(shí)施例1所制備的分散體系中粒子粒徑見圖1。表1實(shí)施例分散體系中粒子的粒徑<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.一種以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其含有主藥多西他賽、油相、表面活性劑、助表面活性劑；其中油相與表面活性劑的體積比大于3％小于等于33％，助表面活性劑與表面活性劑的體積比大于等于12.5％小于167％。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為油相選自大豆油、茶油、橄欖油、紅花油、亞麻子油、月見草油、葵花子油、花生油、C8C18脂肪鏈的甘油酯類、丁酸乙酯、月桂酸異丙酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸、薏仁油等中的一種或多種的混合物。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為表面活性劑為吐溫類、芐澤類中的一種或多種的混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為表面活性劑選自吐溫類。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為表面活性劑選自吐溫-80。6、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為油相與表面活性劑的體積比大于6%小于等于25%。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為助表面活性劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、液態(tài)聚乙二醇中的一種或多種的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求3或7所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其特征為助表面活性劑與表面活性劑的體積比大于等于20%小于等于80°/0。9.一種制備權(quán)利要求1所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系的方法，其特征為在多西他賽中加入油相充分?jǐn)嚢杌靹颍尤胫砻婊钚詣瑪嚢枋谷芙猓尤氡砻婊钚詣嚢璩浞只旌暇鶆颍尤雙H調(diào)節(jié)劑調(diào)pH3.56.0，可以得到含10到100mg/ml多西他賽的分散體系，該體系經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后分裝充氮即得。10.一種制備權(quán)利要求1所述的以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系的方法，其特征為將油相、表面活性劑、助表面活性劑按比例混合均勻后，再加入多西他賽，攪拌溶解混合均勻，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH3.56.0，可以得到含10到100mg/ml多西他賽的分散體系，該體系經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后分裝充氮即得。全文摘要本發(fā)明涉及以多西他賽為主組分的可供注射的分散體系，其由表面活性劑、助表面活性劑和注射用油組成，并且油相與表面活性劑的體積比大于3％小于等于33％。助表面活性劑與表面活性劑的體積比大于等于12.5％小于167％。文檔編號A61P35/00GK101244053SQ200710084868公開日2008年8月20日申請日期2007年2月16日優(yōu)先權(quán)日2007年2月16日發(fā)明者孟程軍,王宏彥,王金戌,郝衛(wèi)華,陳玉潔申請人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司