專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥
技術領域：
，具體涉及一種藥物組合物，即包括丹參丹酚酸A和具有下述通式藥物一種或幾種式一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式三其中R1、R2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；上述通式的藥物是甘草酸和甘草次酸及其衍生物中的一種或幾種；本申請的具有通式的藥物也可以是甘草流浸膏或甘草浸膏或《中華人民共和國藥典》(2005年版，一部)273、274頁甘草流浸膏或甘草浸膏。
背景技術：
：現代社會中人們生活節奏快，工作壓力大、環境污染嚴重造成人們肝臟負荷過大，免疫力下降，而中國的飲食文化的缺陷更加深了對肝臟的損傷，肝病是臨床常見病，多發病。據報道在我國肝病年,平均發病率約為120/10萬，由于肝病病程長，易于反復和慢性化，與癌癥密切相關，現已成i嚴重危害我國人民健康的主要疾病之一，因此，治療肝病是當今國內外的重要課題，也是至今尚未能得到很好解決的一個難題，圍繞這一世界醫藥難題，各國醫學、藥學、企業家為此付出了巨大而艱辛的努力，相繼研制出眾多新藥，其中代表性藥物有拉米呋啶、阿糖腺苷、阿昔洛韋(均為化學合成藥物)；千擾素(生物工程藥)。這些藥物給肝病的治療帶來了新的希望。但經過若干年來的臨床應用發現，這些藥物的臨床療效并不十分顯著，也不穩定，至今無論是進口化學合成藥還是生物制劑，均不能從根本上解決治療肝病的問題，也就不能從"根"上治愈肝損傷等肝病；我國研制生產的治療肝病藥物也很多，其中中藥和天然藥物主要有-如乙肝寧沖劑、苦參堿注射液(膠囊)、護肝片、水飛薊賓片、甘草甜素片、云芝苷泰沖劑、豬苓多糖注射液等、秋水仙堿片、復方鱉甲軟肝片等、茵梔黃注射液、熊膽膠囊等，但是，這些藥物多只是在肝病理過程的某一階段或某一環節發揮作用，而針對肝病特別是炎癥、壞死、增生(肝細胞、膠原纖維)并存的復雜病理過程來說，這些藥物的作用有所局限，而對于慢性肝病特別是早期纖維化則顯得作用單純，而有效阻斷這一階段的病理進程較之逆轉肝纖維化的治療更為重要。肝臟的病變涉及眾多器官，對它的防治已成為世界各國的重點攻關項目。傳統中藥將丹參與甘草配伍治療肝病取得了一定的效果，中國專利"200510U5662.4""—種用于肝纖維化及門脈高壓癥的中藥組合物及制備方法"將丹參中丹參總酚酸與甘草提取物進行配伍，制備成治療肝病的藥物；上述藥物雖然具有一定的藥效，但只是將中藥或其有效部位進行配伍達到"有效"的效果，而沒有針對中藥中活性很強的成分進行研究，無法達到"優效"的目的；丹酚酸AsalvianolicacidA是丹參中活性最強的成分，具有很好的藥理作用(杜冠華基礎醫學與臨床，2000，20(5):10~14、胡義揚中藥藥理學報，1997，18(5):478-480);甘草中甘草酸和甘草次酸及其衍生物具有很好的藥理作用"甘草有效成分甘草酸和甘草次酸及其衍生物藥理作用進展"(李翠琴)《中華醫學研究與實踐》2004年3月第2巻第3期，48—51；因此，將丹參丹酚酸A與甘草酸和甘草次酸及其衍生物進行組合，治療肝病應該是很好的選擇；但丹參丹酚酸A在丹參中含量很低，只有萬分之五左右，即使通過一系列的工藝將其提取出，只能得到微量級的丹酚酸A，因此傳統中藥將丹參或丹參總酚酸與其它藥材進行配伍，其實質是與丹參其它相對作用較弱的成分(比如丹參酮、丹酚酸B等)的配伍，批量級的丹酚酸A與甘草有效成分的配伍有無內在聯系，是需待解決的難題之一。査閱文獻和專利，未有丹參丹酚酸A與甘草酸和甘草次酸及其藥用鹽配伍的報道，但有丹參總酚酸與甘草酸和甘草次酸及其衍生物的配伍，這種藥物組合雖然具有一定的療效，但因為現有技術的存在著一定的缺陷得到丹參丹酚酸是以丹參丹酚酸B為主的丹酚酸類物質，而無法得到批量級的丹參丹酚酸A，因此，批量級的丹參丹酚酸A與甘草酸和甘草次酸及其衍生物能否進行組合，需要科研人員通過大量的科研實驗才能確定。
發明內容基于上述原因，我們通過對丹參藥材進行一系列的轉化實驗，即將丹參總酚酸通過一定的化學反應得到了批量級的丹參丹酚酸A，再通過藥效篩選、量效關系研究、劑量優選與配伍研究、系統藥效、安全性評價等實驗確定了實驗確定了丹參丹酚酸A與甘草酸和甘草次酸及其衍生物可以進行組合，溢中藥物組合除了具有相加的作用外，還具有很好的協同的作用，達到了1十1大于2即增加療效，降低不良反應的效果；在藥效學研究中我們發現，丹參丹酚酸A與甘草有效成分配伍后，對肝病的各個環節具有很好的治療作用，可以達到預防與治療的雙重效果，解決了現代臨床藥物的一些缺陷；研究中還發現這種組合對心腦血管疾病、腫瘤疾病等均有很好的治療作用。本申請通過下述方案實現的。本申請藥物組合物，包括丹參丹酚酸A和具有下述通式的藥物組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式一其中R!、R2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；其中丹參丹酚酸A1—10重量份，具有通式的藥物中的一種或幾種1一20重量份；藥物組合物，其中優選為丹參丹酚酸A1—5重量份，具有通式的藥物中的一種或幾種IO一20重量份；藥物組合物，其中優選為丹參丹酚酸A6—10重量份，具有通式的藥物中的一種或幾種1一9重量份；.上述藥物組合物還可以加入人參皂苷、黃芪皂苷、山楂總黃酮、川芎嗪、銀杏黃酮、銀杏內酯、丹皮酚、紅花黃色素中的一種或幾種。其中丹參丹掛酸A的含量大于等于50%且小于100%;藥物組合&制備成單位劑量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑；其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液單位劑量為10mg—2000mg;其中優選單位劑量為20—1000mg。單位劑量低于10mg在臨床使用中沒有效果，單位劑量大于2000mg在臨床使用會產生一定的毒副反應；其中水針劑、輸液劑、粉針劑單位劑量為5mg—1000mg;其中優選單位劑量為10—500mg。單位劑量低于5mg在臨床使用中沒有效果，單位劑量大于1000mg在臨床使用會產生一定的毒副反應；藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。本申請肝損傷包括各種類型的肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝癌、酒精肝等肝臟疾病。為敘述方便，以下論述中，本申請具有通式的藥物寫為甘草酸和甘草次酸及其衍生物；一、制備方法丹參丹酚酸A提取純化丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5-9.0、30—8(TC溫度、加熱1一6小時或調PH值至3.5-6.0、110—13(TC溫度、表壓0.05MPa一0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5一9.0、30—8(TC溫度、加熱1一6小時或調PH值至3.5—6.0、110—13(TC溫度、表壓0.05MPa一0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD400A、HPD-450、D101、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70°/。濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—80。C溫度、加熱1一6小時或調PH值至3.5—6.0、110—130。C溫度、表壓0.05MPa一0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2一5，經有機溶劑萃取，有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、異丙醇中的一種，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A;具有通式的藥物為現有技術制備的甘草酸和甘草次酸及其衍生物(市售或根據文獻方法提取純化得到)，同時甘草酸和甘草次酸及其衍生物可以為現有技術制備的甘草流浸膏或甘草浸膏，還可以是《中華人民共和國藥典》(2005年版，一部)273、274頁甘草流浸膏或甘草浸膏。現有技術是指現有文獻和專利中公開的的方法，同時也包括市場銷售。制劑制備取丹參丹酚酸A、甘草酸和甘草次酸及其衍生物，按照藥劑學常規要求制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑。二、檢測分析方法.l.丹參丹酚酸A檢測分析方法-色譜柱C措反相色譜柱，NUCLEODUR，250*4.6mm,ODS;色譜條件^系統適用性實驗以十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流速1.0ml/min;柱溫35'C;檢測波長286nm;以乙腈-0.2%醋酸水溶液為流動相，按下述梯度洗脫條件進行梯度洗脫，運行90分鐘；0-15分鐘時，乙腈的比例由10%升至20%，0.2%醋酸水溶液的比例由卯％降至80%;15-55分鐘時，乙腈的比例由20%升至30%，0.2%醋酸水溶液的比例由80%降至70%;55-65分鐘時，乙腈的比例由30%升至50%，0.2%醋酸水溶液的比例由70%降至50%;65-72分鐘時，乙腈的比例由50%升至80°/。，0.2%醋酸水溶液的比例由50%降至20%;72-77分鐘時，乙腈的比例80°/0，0.2%醋酸水溶液的比例20%;77-80分鐘時，乙腈的比例由80%降至10%，0.2%醋酸水溶液的比例由20%升至90%;80-卯分鐘時，保持乙腈-0.2%醋酸水溶液以10:90的比例進行洗脫；對照品溶液的配制精密稱取丹酚酸A對照品到容量瓶中，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；樣品溶液的配制精密稱取丹酚酸A樣品，加入甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；或精密量取或稱取制劑，進行預處理，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；測定法分別精密吸取對照品溶液和樣品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，采用外標法以峰面積計算，即得；2.甘草酸和甘草次酸及其衍生物檢測分析實驗結果見表l、表2:表1原料藥的檢測分析<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>酸和甘草次酸及其衍生物為原料)mg/10丸本申請滴丸劑劑(丹酚酸A、甘草酸和甘草次酸及其衍生物為原料)mg/10丸本申請口服液劑(丹酚酸A、甘草酸和甘草次酸及其衍生物為原料)mg/瓶本申請水針劑(丹酚酸A、甘草酸和甘草次酸及其衍生物為原料)mg/瓶本申請輸液劑(丹酚酸A、甘草酸和甘草次酸及其衍生物為原_料)mg/瓶_^S水針劑(丹酚酸A、甘草酸和甘草次酸及其衍生物為原5—505—100_料)mg/瓶___實驗結論通過上述實驗表明，本申請藥物組合具有實際意義。"""""三、量效關系研究丹參丹酚酸A和甘草酸和甘草次酸及其衍生物同時治療肝損傷、肝纖維化等疾病的有效成分，二者是否存在一定的量效關系，通過下述實驗，我們有了進一步的認識對ccu致大鼠肝纖維化的影響實驗方案一方案l:丹參丹酚酸A0.2重量份；方案2:丹參丹酚酸A0.4重量份；方案3:丹參丹酚酸A0.6重量份；方案4:丹參丹酚酸A0.8重量份；方案5:丹參丹酚酸A1重量份；方案6:丹參丹酚酸A2重量份；實驗方法選擇雄性健康Wistar大鼠,體重180-200g，將大鼠均隨機分正常組、模型組、不同方案組，除正常對照組外，其余各組大鼠首次于皮下注射CCl45ml/kg，以后每周2次背部皮下注射40%CC14橄欖油3ml/kg，共6周。在試驗期間除正常組外，第l一2周各組均給予20%豬油加0.5%膽固醇的玉米粉飼料，第3—6周飼以普通飼料。各給藥組在造模開始時即同時灌胃給予相應劑量的藥液，給藥時間共6周。各組用藥周期完成后，乙醚麻醉下剖腹，經下腔門靜脈采血，分別檢測血清ALT、AST、Alb，實驗結果見表3:實驗方案二方案l:甘草酸l重量份；方案2:甘草酸5重量份；方案3:甘草酸9重量份；方案4:甘草酸10重量份；方案5:甘草酸15重，份；方案6:甘草酸20重#份；實驗方法按照實驗一i的實驗方法，進行實驗，實驗結果見表4:__表3丹酚酸A對肝纖維化模型大鼠血清生化指標的影響_^^^Alb20—20020—2005—505一5020—40020—4005—1005—10011<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與模型組比價襯PO.Ol，*P<0.05。表4甘草酸對肝纖維化模型大鼠血清生化指標的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與模型組比價^P0.01，*P<0.05。注將上述實驗方案進行尾靜脈注射給藥，實驗結果與上述實驗結果相近，甘草酸衍生物、甘草次酸及其衍生物用量按照上述甘草酸實驗進行換算。實驗小結實驗方案一實驗結果表明，丹參丹酚酸八由0.2重量份至0.8重量份時，與模型組比較，血清生化指標ALT、AST有下降的趨勢，但無統計學差異；當丹參丹酚酸A大于1重量份時，與模型組比較，血清生化指標ALT、AST明顯降低，具有統計學差異。同樣，實驗方案二實驗結果表明，甘草有效成分及其藥用鹽在1一小于10重量份與模型組比較，血清生化指標ALT、AST有下降的趨勢，但無統計學差異；當甘草酸和甘草次酸及其衍生物大于10重量份，血清生化指標ALT、AST明顯下降，與模型組比較，具有統計學差異。通過上述實驗結果表明1重量份的丹參丹酚酸A與10重量份以上的甘草酸和甘草次酸及其衍生物的藥效基本相同，說明等量的丹參丹酚酸A比甘草酸和甘草次酸及其衍生物藥效更好，提示我們在進行配伍篩選時，當丹參丹酚酸重量份少時，需要更多重量份的甘草酸和甘草次酸及其衍生物進行補充，以達到很好的藥理作用。將上述實驗方案進行心腦血管實驗、腫瘤等體外實驗，同樣得到上述實驗結果。四、藥效篩選實驗1、對四氯化碳致大鼠慢性肝損傷的影響實驗方案方案l:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案2:丹參丹酚酸A7重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案3:丹參丹酚酸A8重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案4:丹參丹酚酸A9重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物l重量份；方案5:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案6:丹參丹酚酸A8重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5重量份；方案7:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案8:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法取Wistai大鼠，按體重隨機分組，正常對照組、肝損傷模型組、本申請方案組(灌胃給藥，給藥量為40mg/kg)。除正常對照組外，各組動物腹腔注射10MCCl4植物油0.5ml/100g體重，.每周兩次，共12周，正常對照組ip生理鹽水。造模同吋每日ig給藥一次。實驗結束前，動物禁食12小時，取股動脈血，以3000轉/分離心10分鐘，分離血清，測定ALT、AST，實驗結果見表5:表5不同方案組對肝損傷的影響結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>~~注與模型組比較一PO.Ol，*P<0.05;與方案9、方案10比較井P0.05。2、對大鼠肝組織脂質過氧化的抑制作用實驗方案方案l:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案4:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物25重量份；方案5:丹參丹酚酸A2重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物19重量份；方案6:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案7:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案8:丹參丹酚酸A11重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法取SD雄性大鼠，體重200-250g，分為生理鹽水組、不同方案組，各方案組大鼠于皮下注射CCl45ml/kg的同時，不同方案組尾靜脈給藥，給藥量為10mg/kg，生理鹽水組給予等容量的生理鹽水，禁食16小時后，斷頭放血，迅速取出肝組織，加生理鹽水制成5%勻漿，每試管取勻漿1.5ml，勻漿于37士0.5。C恒溫振蕩反應2小時，加入三氯醋酸1.5ml終止反應，3500轉/分離心10分鐘，取上清液2ml，以改良的TBA法測定脂質過氧化產物丙二醛(MDA)的含量，計算MDA生成抑制率，結果見表6:_表6對大鼠肝組織MDA生成的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>_方案10_327.3±28.9_75.93、在鴨體內對鴨肝炎病毒的影響~~實驗方案方案l:丹參丹酚酸A11重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案2:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案3:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案4:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物25重量份；方案5:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物19重量份；方案6:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案7:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案8:丹參丹酚酸A9重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物2重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法取北京鴨，經腿脛靜脈注射上海麻鴨DHBV-DNA陽性鴨血清，每只0.31111，感染后7天取血，分離血清，檢測血清中DHBV-DNA含量。雛鴨血清經檢測DHBV呈陽性后，將鴨隨機分為組病毒對照組、本申請方案組(灌胃給藥40mg/kg)，灌胃給藥，每天2次。對照組給予同體積生理鹽水，連續給藥10天。分別與藥物治療后5天(T5)、10天(T10)和停藥后3天(P3)自鴨脛靜脈取血，分離血清，按缺口翻譯試劑盒說明書方法，用32P標記DHBV-DNA探針，并作鴨血清斑點雜交，放射自顯影膜片斑點，酶標儀測定OD值(濾光片為490nm)，計算血清DHBV-DNA光密度，以雜交斑點OD值作為標本DHBV-DNA水平值，實驗結果見表7。表7在鴨體內對鴨肝炎病毒DHBV-DNA的影響__組另廿DHBV-DNA水~~"DHBV-DNA~"~DHBV-DNA水~~DHBV-DNA水平水平平平ToT5T10P3431.2±52.1一397.6±47.392.2404.5±48.093.8411.9±44.095.5376.2±37.987.2403.8±41.793.6406.9±46.894.4416.5±49.796.6384.2±37.989.1361.2±33.783.8對照組方案l2340.905±0.080.911±0.060.927±0.130.920±0.110.909±0.120.938±0.140.929±0.130,931±0.120.979±0.050.875±0.150.776±0.09**0.774±0.08**0.883±0.080.784±0.12**0.780±0.10**0.779±0.08**0.921±0.110.824±0.070.699±0.11**0.68歸.10**0.889±0.140.694±0.10**0.699±0.09**0.692±0.13"0.977±0.130.838±0.090.597±0.11**0.595±0.10**0.888±0.140.590±0.13**0.594±0.11**0.597±0.09**雄ii^案案案案案案案案理方方方方方方方方方生案案案案案案方方方方方方方案80.930±0.170.781±0.11**0.688±0.10**0.587±0.12**方*90.910±0.140.892±0.070.827±0.100.857±0.11方案IO0.911±0.110.920±0.090.91±0.14_Q.903土0.17""注與模型組比較"PO.Ol，*P<0.05;與方案9、方案10比較弁P0.05。4、對小鼠免疫影響實驗方案.方案l:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5重量份；方案3:丹參乃:酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案4:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案5:丹參丹酚酸A3重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案6:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案7:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案8:丹參丹酚酸A9重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物2重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法取健康昆明種小鼠，體重18-20g,雌雄各半小鼠，隨機分為組，正常對照組、模型組、本申請方案組(15mg/kg)，小鼠ig給藥2次/日，共10天。給藥前除正常對照組外，每鼠尾靜脈注射0.25%BCG2.5mg，10天后每鼠再尾靜脈注射LPS2.5^ig，12小時后眼球后靜脈叢取血測血清ALT、AST，實驗結果表8。_表8對小鼠免疫性的影響_^動物數^只(U-U1),(U-L-1)注與模型組比較材P〈0.01，*P<0.05;與方案9、方案10比較弁P〈0.05。5、對大鼠腦梗塞的影響實驗方案方案l:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案4:丹參丹酚酸A3重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案5:丹參丹酚酸A3重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案6:丹參丹酚酸A3重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案7:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；1021.76士4.77"19.5U3.18"10248.69±29.8966.67±16.5210143.86±28.19*41.05±9.88*10139.47±37.68*35.92±13.24**10108.52±35.42**#24.17±10.33**#10107.89±37.62**#25.02±10.58**#10103.09±38.01**#25.87±10.48**弁10137.52±29.49*35.78±12.46**10跳26±35.47**#24.89±10.39**#10105.44±39.28**#25.92±10.27**#10149.47±47.57*45.21±13.09*157.26±52.31*49.62士15.9P組IH^123456789Sl型案案案案案案案案案案對模方方方方方方方方方方方案8:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法取健康SD大鼠，體重240-260g，隨機分組模型對照組、實驗方案組，各實驗組給藥量10mg/kg，尾靜脈給藥。給藥3天后，于末次給藥1小時，取大鼠，水合氯醛300mg^gip麻醉,頸部切口，分離并結扎右側頸總動脈，縫合肌肉皮膚后，右側位固定,在右耳和右眼外眥連線中點切開皮膚,分離顳肌，暴露顴突及顳骨，在顴突的頭端12mrn處開一約3x3mm的骨窗，暴露大腦中動脈(MCA)，將MCA灼斷,縫合切口。參考Bederson法，處死動物，取右大腦半球，切成5片，置f.2g/LNPT中37。C溫育15min染色，仔細挖取并稱重未被染成蘭色的白色梗塞腦組織。實驗小結實驗結果表明，方案1一8與模型對照組比較有極顯著差異(PO.01);與方案9、10比較具有細顯著性差異(PO.05);再通過抗血栓實驗、微循環實驗，實驗結論與上述結論相同，說明本申請實驗方案具有很好的治療腦血管疾病的作用。6、對麻醉大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用方案l:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案2:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5重量份；方案3:丹參丹酚酸A6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案4:丹參丹酚酸A7重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案5:丹參丹酚酸A7重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5重量份；方案6:丹參丹酚酸A7重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案7:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案8:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法取健康SD大鼠，體重240-260g，隨機分組空白對照組、實驗方案組。置于相同環境預飼養2天，自由飲食。預飼養結束后，進行實驗，動物稱重，20%烏拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉滿意后，仰臥固定于鼠板上，氣管插管，接呼吸機，按1012ml潮氣量，70次/分的頻率給予呼氣，持續正壓呼吸，吸呼比為i:i。根據呼吸頻率及深度調整呼吸參數。隨后接心電圖機，測正常心電圖。剪去胸前手術區毛，碘酒消毒，剪開皮膚、皮下組織、胸前肌肉及筋膜34cm，用l儲血管鉗沿第三肋間鈍性分離肋間肌3cm長，打開胸腔及心包膜，記錄心電圖，撐開3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右側胸腔，助手用眼科鑷將胸腺向上推，在左心耳與肺動脈圓錐之間找到結扎標志血管左冠狀靜脈，在左心耳下方2mm處用無創小圓針帶6-0絲線穿線，進針深度為1~1.5mm，寬23mm，穿線后記錄心電圖，灌胃給藥(給藥量為40mg/kg)，空白對照組給予相應量的生理鹽水，給藥10min后記錄心電圖，并用一帶凹槽的小塑料管墊在結扎部位，兩端線頭在其上結扎。結扎后即刻記錄心電圖，以左室前壁呈紫紺或II導聯S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持續0.5h以上為結扎成功標志(S-T段無改變者淘汰)。結扎后10min再次記錄心電圖，結扎30min后剪開結扎線，實現再灌注，再灌3小時，解剖取心臟，冰生理鹽水洗去殘血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷凍。將心臟在冰箱中冷凍10min后，自心尖向心底平行房室溝方向將左室切成相等厚度的5片，放入1%TTC染液中，37'C染色10min，未壞死區為暗紅色，壞死區呈灰白色。數碼相機拍照。將壞死區和非壞死區分別稱重，計算壞死區占左心室重量的百分比，即梗死范圍。________<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實驗小結實驗結果表明，方案1一8與空白對照組比較有極顯著差異(PO.01);與方案9、10比較具有細顯著性差異(P<0.05);再通過抗血栓實驗、微循環實驗，實驗結論與上述結論相同，說明本申請實驗方案具有很好的治療心血管疾病的作用。7、抗腫瘤實驗研究實驗方案方案l:丹參丹酚酸A6重量份方案2:丹參丹酚酸A6重量份方案3:丹參丹酚酸A7重量份方案4:丹參丹酚酸A7重量份方案5:丹參丹酚酸A8重量份方案6:丹參丹酚酸A9重量份方案9:丹參丹^酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法以小鼠骨髓細胞微核實驗和睪丸染色體畸變實驗觀察方案組的抗突變作用，以S-180和H-22移植性腫瘤觀察方案組的抗腫瘤效果，方案組灌胃給藥，給藥量為40mg/kg。實驗結果方案l一6組對環磷酰胺誘發的小鼠骨髓細胞微核發生和絲裂霉素誘發的小鼠睪丸細胞染色體畸變均有明顯的抑制效果；對S-180和H-22小鼠移植性腫瘤生長也有明顯的抑制作用。表明方案1一6組對體細胞和生殖細胞的DNA損傷均有保護作用，對小鼠移植性腫瘤也有一定的抑瘤作用。藥理實驗小結通過實驗結果表明，本申請實驗方案具有很好的藥理作用。五、藥代動力學研究實驗方案-方案l:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案4:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案5:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案6:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案7:丹參丹酚酸A11重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案8:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗動物SD大鼠，雄性，8周齡，SPF級；測定方法選用LC-MS/MS方法檢測；血漿處理方法精密量取血漿標本lOOpl，加入100nl0.1%磷酸、400^1甲醇，渦旋混勻后，10000r/min離心5min。經0.2拜過濾器過濾后，上清液通過自動進樣器進樣；雄性SD大鼠，經灌胃給藥，藥前取空白血，于服藥后15min、30min、45min、lh、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h和12h取靜脈血0.3ml于抗凝管中，分離血漿，以丹參丹酚酸A與甘草有效成分為原料制備成的注射制劑為基準，計算不同方案絕對生物.利用度，實驗結果見表9:__表9不同方案生物利用度的考察組別丹酚酸A甘草有效成分及其衍生物%%，甘草酸和甘草次酸及其衍生物3重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物4重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物6重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物7重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份9o1321122222一4*4*5-4-4方方方方方方方案io_^__六、毒理學研究實驗方案-方案l:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5重量份；方案2:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10重量份；方案3:丹參丹酚酸A1重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20重量份；方案4:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案5:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物9重量份；方案6:丹參丹酚酸A10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案7:丹參丹酚酸A11重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1重量份；方案8:丹參丹酚酸A5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15重量份；方案9:丹參丹酚酸A;方案10:甘草酸和甘草次酸及其衍生物；實驗方法上述不同方案的藥物組合物，進行毒理學實驗，測定小鼠尾靜脈給藥急性毒性的LDso，實驗結果見表10:_表10不同方案的LDso值_方案117.9實驗結論通過量效實驗、藥效學篩選實驗、藥效學論證實驗、藥代動力學實驗、毒理學實驗，我們確定丹參丹酚酸A1—10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1一20重量份；優選丹參丹酚酸A1—5重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10—20重量份；優選丹參丹酚酸A6一10重量份，甘草酸和甘草次酸及其衍生物1一9重量份。六.制備實施例實施例1丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、12(TC溫度、表壓0.10MPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為53.8%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、125。C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經DIOI大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為79.7%。或.丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、130。C溫度、表壓.0.17MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，靡去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為91.2%;具有通式的藥物為現有技術制備OH式一其中Ri、R2、R3可以是H、Na、Mg、K、銨；口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A20克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、'軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為10mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A5克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為5mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例2丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、120'C溫度、表壓0.10MPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，19先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為55.1%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、125'C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經D101大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，.除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為80.1%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、13(TC溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍下燥，得丹參丹酚酸A，含量為90.3%;具有通式的藥物為現有技術制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式二其中R!、R2可以是H、Na、Mg、K、銨；口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A200克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物400克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為2000mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A50克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物100克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為1000mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例3丹參丹酚酸A的制備丹參用85%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至9.0、80'C溫度、加熱6小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-400大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇5^脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，丹參丹酚酸A含量59.3%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至3.5、110'C溫度、表壓0.05MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-400A大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、50°/。乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用95%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，丹參丹酚酸A含量89.7M或丹參用80%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至6.0、130。C溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡;濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用95%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至5，經有機溶劑乙酸丙酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，丹參丹酚酸A含量99.4X。具有通式的藥物為現有技術制備式三其中R!、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A20克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物200克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為220mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A5克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物50克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為55mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例4丹參丹酚酸A的制備丹參35%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、115。C溫度、表壓0.07MPa壓強，加熱5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用40%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得至U丹參丹酚酸A，含量為58.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.5、120'C溫度、表壓0.10MPa壓強，加熱3.5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100A大孔樹脂柱層析分離，先用水、20°/。稀乙醇洗脫，除去雜質，再用45%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用70%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為69.7%。或丹參50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、125'C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-300大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、35%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2.5，經有機溶劑異丙醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A,含量91.2%;具有通式的藥物為現有技術制備式二其中R!、R2、R3可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A20克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物400克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為420mg;注射制劑制備，藥物組合物為丹參丹'酚酸A5克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物100克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為105mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例5丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、120'C溫度、表壓0.10MPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為55.1%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、13(TC溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經D101大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為80.1%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、115。C溫度、表壓0.08MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為90.3%;具有通式的藥物為現有技術制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式三其中RhR2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備-口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A100克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物200克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1500mg;注射制劑制備-藥物組合物為丹參丹酚酸A25克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物50克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為750mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例6丹參丹酚酸A的制備丹參用水提取得到水提取液，調PH值至7.5、3(TC溫度、加熱1小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-100大孔樹脂柱層析分離，先用水、10%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A。丹參丹酚酸A含量50.1X。或丹參用20%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至9.0、80'C溫度、加熱6小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-100A大孔樹脂柱層析分離，先用水、30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、20%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A。丹參丹酚酸A含量61.3X;或丹參用50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至8.0、50。C溫度、加熱4小時，溶液進行過濾，濾液經HPD-300大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的￡醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、35%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用75%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2，經有機溶劑乙酸乙酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A;丹參丹酚酸A含量90.03X;具有通式的藥物為現有技術制備式三其中Ri、R2、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>口服制劑制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>藥物組合為丹參丹酚酸A100克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物400克；藥用輔料;取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1000mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A25克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物100克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為.500mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例7丹參用水提取得到水提取液，調PH值至8.5、50'C溫度、加熱4小時，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用55%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為52.9%。或'丹參用50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至8.0、75'C溫度、加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經1400大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為84.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.0、IIO'C溫度、表壓0.05MPa壓強，加熱5.5小時；溶液進行過濾，濾液經AB-8大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用80%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至3.5，經有機溶劑正丁醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為94.7%;具有通式的藥物為現有技術制備OH式一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式三其中R卜R2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A60克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物240克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為20mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A15克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物60克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的7jC針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為10mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例8丹參丹酚酸A的制備丹參35%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、12(TC溫度、表壓0.10MPa壓強，加熱5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用40%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為58.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.5、125X:溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱3.5小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-100A大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用45%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用70%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為69.7%。或丹參50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、ll(TC溫度、表壓0.05MPa壓強，加熱6小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-300大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、35%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2.5，經有機溶劑異丙醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量91.2%;具有通式的藥物為現有技術制備OH式一其中Ri、R2、R3可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A120克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為140mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A30克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為35mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例9丹參丹酚酸A的制備丹參用水提取得到水提取液，調PH值至8.5、50'C溫度、加熱4小時，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用55%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為52.9%。或丹參用50%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至8.0、75。C溫度、加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經1400大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用60%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A,含量為84.1%。或丹參用水提取得到水提取液，調PH值至4.0、125'C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱5.5小時；溶液進行過濾，濾液經AB-8大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、30%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用80%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至3.5，經有機溶劑正丁醇萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，千燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為94.7%;具有通式的藥物為現有技術制備式二其中R!、R2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備-口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A120克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物180克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1200mg;注射制劑制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>藥物組合物為丹參丹酚酸A30克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物45克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為750mg;藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例10丹參丹酚酸A的制備丹參用70%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.5、12(TC溫度、表壓0.10MPa壓強，加熱4小時；溶液進行過濾，濾液經HPD-450大孔樹脂柱層析分離，先用水、20%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用50%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A,含量為57.2%。或丹參用60%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至4.0、125'C溫度、表壓0.14MPa壓強，加熱2小時；溶液進行過濾，濾液經D101大孔樹脂柱層析分離，先用水、15%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用35°/。濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用聚酰胺層析柱分離，先用水、25乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用55%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A，含量為82.3%。或丹參用65%乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至5.5、13(TC溫度、表壓0.17MPa壓強，加熱3小時；溶液進行過濾，濾液經1300-1大孔樹脂柱層析分離，先用水、25%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用65%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20層析柱分離，先用水、45%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用90%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至4.5，經有機溶劑乙酸丁酯萃取，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A，含量為91.0%;具有通式的藥物為現有技術制備式三其中Ri、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A200克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物180克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為380mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A50克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物45克；藥用輔料；取乃參乃酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為95mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例11丹參丹酚酸A按照實施例1制備具有通式的藥物為現有技術制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式二其中R^R2、R3可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A160克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物40克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為20mg;注射制劑制備-藥物組合物為丹參丹酚酸A40克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的zK針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為10mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例12丹參丹酚酸A按照實施例2制備具有通式的藥物為現有技術制備-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Ri、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A40克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物60克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1000mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A10克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的7jC針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為500mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例13丹參丹酚酸A按照實施例3制備具有通式的藥物為現有技術制備式三其中R"R2、R4可以是H、Na、Mg、K、銨制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A180克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物360克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1080mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A45克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物90克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為135mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例14丹參丹酚酸A按照實施例4制備具有通式的藥物為現有技術制備33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A80克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物320克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為2000mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A20克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物80克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為1000mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例15丹參丹酚酸A按照實施例5制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備-藥物組合為丹參丹酚酸A20克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為10mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A5克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為5mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例16丹參丹酚酸A按照實施例6制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備-藥物組合為丹參丹酚酸A200克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物400克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為2000mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A50克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物100克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為1000mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝ff維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例17丹參丹酚酸A按照實施例7制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備-藥物組合為丹參丹酚酸A20克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物200克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為20mg;注射制劑制備-藥物組合物為丹參丹酚酸A25克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物50克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為10mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例18丹參丹酚酸A按照實施例8制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A100克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物400克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1000mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A25克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物100克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為500mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例19丹參丹酚酸A按照實施例9制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備-藥物組合為丹參丹酚酸A60克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物240克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、教膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1500mg;注射制劑制備-藥物組合物為丹參丹酚酸A15克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物60克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為750mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例20丹參丹酚酸A按照實施例10制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；(2005年版藥典一部)制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A120克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為140mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A30克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為35mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例21丹參丹酚酸A按照實施例1制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A120克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物180克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為300mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A30克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物45克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為75mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例22丹參丹酚酸A按照實施例2制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備-口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A200克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物20克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為220mg;注射制劑制備-藥物組合物為丹參丹酚酸A50克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物5克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為55mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例23丹參丹酚酸A按照實施例3制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備-藥物組合為丹參丹酚酸A200克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物180克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為720mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A50克，.甘草酸和甘草次酸及其衍生物45克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為l卯mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例24丹參丹酚酸A按照實施例4制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A160克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物40克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1600mg;注射制劑制備-藥物組合物為丹參丹酚酸A40克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物10克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為700mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例25丹參丹酚酸A按照實施例5制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備藥物組合為丹參丹酚酸A180克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物360克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成IOOO數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為1080mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A45克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物90克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為135mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。實施例26丹參丹酚酸A按照實施例9制備具有通式的藥物為現有技術制備的甘草浸膏或甘草流浸膏；制劑制備口服制劑制備-藥物組合為丹參丹酚酸A40克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物60克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、口服液或分別制備成10000數量的微丸劑、滴丸劑；單位劑量為20mg;注射制劑制備藥物組合物為丹參丹酚酸A10克，甘草酸和甘草次酸及其衍生物15克；藥用輔料；取丹參丹酚酸A、具有通式的藥物甘草酸和甘草次酸及其衍生物分別制備成1000數量的水針劑、輸液劑、粉針劑；單位劑量為10mg。藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。注:本發明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的具體組合。權利要求1、一種藥物組合物，其特征在于包括丹參丹酚酸A與下列通式的藥物式一式二式三其中R1、R2、R3、R4可以是H、Na、Mg、K、銨；其中丹參丹酚酸A1-10重量份，具有通式的藥物中的一種或幾種為1-20重量份。2、根據權利要求1所述的一種藥物組合物，其中丹參丹酚酸A為1一5重量份，具有通式的藥物中的一種或幾種為10_20重量份。3、根據權利要求1所述的一種藥物組合物，其中丹參丹酚酸A為6—10重量份，具有通式的藥物中的一種或幾種為l一9重量份。4、根據權利要求l、2、3任一項所述的一種藥物組合物，其中具有通式的藥物可以是甘草浸膏。5、根據權利要求l、2、3任一項所述的一種藥物組合物，其中具有通式的藥物可以是甘草流浸膏。6、根據權利要求l、2、3任一項所述的一種藥物組合物，其中丹參丹酚酸A的含量大于等于50%且小于100%。7、根據權利要求l、2、3任一項所述的一種藥物組合物，其中藥物組合物制備成的單位劑量的片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑。8、根據權利要求7所述的一種藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液單位劑量為10mg—2000mg。9、根據權利要求7所述的一種藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液單位劑量為20mg—1000mg。10、根據權利要求7所述的一種藥物組合物，其中水針劑、輸液劑、粉針劑的單位劑量為5mg—1000mg。11、根據權利要求7所述的一種藥物組合物，其中水針劑、輸液劑、粉針劑的單位劑量為10mg—500mg。12、根據權利要求7所述的一種藥物組合物，其中片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、微丸劑、滴丸劑、口服液、水針劑、輸液劑、粉針劑的原料藥包括具有通式的藥物的一種或幾種，其特征在于丹參丹酚酸A的制備方法丹參丹酚酸A提取純化丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—8(TC溫度、加熱1—6小時或調PH值至3.5—6.0、110—130。C溫度、表壓0.05MPa一0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD隱100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—80。C溫度、加熱1—6小時或調PH值至3.5—6.0、110—130。C溫度、表壓0.05MPa一0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10—30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50—95%乙醇溶液洗脫，濃縮，干燥，得到丹參丹酚酸A;或丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液濃縮乙醇至盡，調PH值至7.5—9.0、30—80。C溫度、加熱1一6小時或調PH值至3.5—6.0、110—13(TC溫度、表壓0.05MPa一0.17MPa壓強，加熱1一6小時；溶液進行過濾，濾液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，大孔樹脂柱為HPD-IOO、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、DlOl、1300-1、1400或AB-8，先用水、10_30%稀乙醇洗脫，除去雜質，再用30—70%濃度的乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至盡；濃縮液用葡聚糖凝膠LH-20或聚酰胺柱層析分離，先用水、20—50%乙醇溶液洗脫，棄去洗脫液，再用50_95%乙醇溶液洗脫，回收乙醇至盡；濃縮液調PH值至2一5，經有機溶劑萃取，有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、異丙醇中的一種，分離有機溶劑相，得含藥溶液，濃縮，干燥或冷凍干燥，得丹參丹酚酸A。13、根據權利要求1、2、3、12任一項所述的一種藥物組合物，包括具有通式的藥物的檢測分析，其特征在于丹參丹酚酸A檢測分析方法色譜柱C18反相色譜柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS;色譜條件與系統適用性實驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流速l.Oml/min;柱溫35°C;檢測波長286nm;理論板數按乃酚酸A計應不低于60000;以乙腈-0.2%醋酸水溶液為流動相，按下述梯度洗脫條件進行梯度洗脫，運行卯分鐘；0-15分鐘時，乙腈的比例由10%升至20%，0.2%醋酸水溶液的比例由90%降至80%;15-55分鐘時，乙腈的比例由20%升至30%，0.2%醋酸水溶液的比例由80%降至70%;55-65分鐘時，乙腈的比例由30%升至50%，0.2%醋酸水溶液的比例由70%降至50%;65-72分鐘時，乙腈的比例由50%升至80%，0.2%醋酸水溶液的比例由50%降至20%;72-77分鐘時，乙腈的比例80%，0.2%醋酸水溶液的比例20%;77-80分鐘時，乙腈的比例由80%降至10%，0.2%醋酸水溶液的比例由20%升至90%;80-90分鐘時，保持乙腈-0.2%醋酸水溶液以10:90的比例進行洗脫；對照品溶液的配制精密稱取丹酚酸A對照品到容量瓶中，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；樣品溶液的配制精密稱取丹酚酸A樣品，加入甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；或精密量取或稱取制劑，制劑進行預處理，加甲醇溶解搖勻，并稀釋至刻度；測定法分別精密吸取對照品溶液和樣品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，采用外標法以峰面積計算，即得。14、根據權利要求l、2、3任一項所述的一種藥物組合物在制備治療和/或預防肝損傷、肝纖維化、心腦血管疾病、腫瘤藥物中的應用。全文摘要本申請公開了一種藥物組合物，其特征在于通過量效關系實驗、藥效學驗證實驗、藥代動力學實驗、毒理學實驗確定了藥物組合物丹參丹酚酸A1-10重量份，具有通式藥物中的一種或幾種1-20重量份；優選丹參丹酚酸A1-5重量份，具有通式藥物中的一種或幾種10-20重量份；優選丹參丹酚酸A6-10重量份，具有通式藥物中的一種或幾種1-9重量份；上述組合物藥理實驗表明，具有很好的藥理作用。文檔編號A61K31/7028GK101292986SQ20071009727公開日2008年10月29日申請日期2007年4月29日優先權日2007年4月29日發明者嚴劉,李志剛,林治榮,栗艷彬,渠守峰,米長江,郭小鵬,鄯慧珍,金治剛,群顧申請人:北京本草天源藥物研究院