專利名稱：一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法
一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法技術領域一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法，屬于凝膠微球的合成及藥物包 埋材料技術領域。
技術背景海藻酸鈉(SA)是一種由(3-D-甘露糖醛酸(M)和a-L-古羅糖醛酸(G) 連接而成的天然高分子，廣泛存在于各類棕色海藻中，可與多價陽離子形成簡 單的凝膠，成膠條件溫和，該凝膠在生物體內以酶解方式生成甘露糖醛酸和葡 萄糖醛酸，對機體無毒性，適合作為藥物包埋材料。但是海藻酸鈉親水性太強， 對疏水性藥物負載量不高，容易發生突釋。已有文獻報道，通過海藻酸鈉上的 -COOH或-OH反應，對其疏水改性，如Journal of Colloid and Interface Science 2006， Eilish Broderick， Henry Lyons等人報道通過酯化反應將丁胺引入海藻酸 鈉鏈段上，對其疏水改性。但-OH與-COOH反應活性不高，反應條件苛刻，而 且-COOH反應后影響后續與&2+的成膠性能。本發明用新的方法對海藻酸鈉進 行了疏水改性，制成凝膠微球，并研究了其對疏水性藥物布洛芬的包埋及緩釋 作用。發現SA改性后，在藥物負載和緩釋性能上有了明顯提高。 發明內容本發明的目的是提出一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法，對海藻酸 鈉進行疏水改性，使其具有特定的結構，制成凝膠微球，應用于疏水性藥物進 行包埋釋放研究，具有優良的緩釋作用。本發明的技術方案為實現上述目的，本發明提出將疏水鏈段引入海藻酸 鹽分子中，其具有以下的分子結構COONaNH NH波浪線表示疏水性的烷基胺鏈段(例如辛胺、十二胺、十六胺等)。 所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的制備方法，采用氧化的海藻酸鈉在還原劑作用下與烷基胺反應，所得改性后的聚合物溶液強力攪拌下分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成凝膠微球；(1) 制備氧化海藻酸鈉在用鋁箔紙包覆的單口燒瓶中，配制2%W/V海藻酸鈉溶液250mL，加入一定量的高碘酸鈉，密封后磁力攪拌，避光反應24h， 加入lmL乙二醇終止氧化反應15min，將所得混合溶液充分透析后冷凍干燥； 通過調節高碘酸鈉的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸鈉；高碘酸鈉與海藻酸 鈉單體的摩爾比從0上升到0.9，海藻酸鈉的氧化度則從0增加到62.4%;(2) 制備烷基改性海藻酸鈉SA-NHR:引入疏水的烷基鏈段是在還原劑氰 基硼氫化鈉作用下進行的，取2.0g氧化海藻酸鈉溶于100mLpH 7.0磷酸緩沖液 中配成均勻溶液，加入0.46g氰基硼氫化鈉，然后加入50mL含十二胺 0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室溫攪拌12h，反應產物用甲醇沉淀，離心分離， 沉淀用蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥，得到垸基改性海藻酸鈉SA-NHR;(3) 制備海藻酸鈉凝膠微球將烷基改性海藻酸鈉溶解于水后，加入負載 藥物，超聲振蕩，分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成疏水改性的載藥海藻酸鈉 凝膠微球，將所得微球離心分離，表面用去離子水沖洗，干燥。所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的應用，對疏水性藥物有優良的負載和緩 釋作用，作為藥物包埋材料應用于醫藥行業。本發明的有益效果將垸基改性海藻酸鈉SA-NHR配成一定濃度溶液后， 分散于NaCl/CaCl2混合溶液中高速攪拌形成凝膠微球。將疏水改性海藻酸納凝 膠微球應用于疏水性藥物的包埋釋放，發現對藥物負載量有較大提高，并具有 較好的緩釋作用。1、 通過簡便溫和的聚合方法，實現了對海藻酸鹽凝膠的疏水改性。2、 通過在親水性的海藻酸鹽鏈段上引入疏水基團，且不影響海藻酸鹽與(^2+ 的成膠特性，實現了對藥物的包埋釋放，根據模擬人體緩釋試驗證明其具有優 良的緩釋特性。3、 該凝膠合成步驟簡單，易于控制，且原料價格便宜，無毒，無污染。


圖1改性海藻酸鈉的紅外譜圖。圖2不同接枝率的十二胺改性的海藻酸鈉凝膠微球在PBS緩沖液中的積累 釋放量。SA (■)、 8%SA-NHR (△)、 12% SA-NHR (▽)、 15%SA-NHR (o)。
具體實施方式
實施例1在用鋁箔紙包覆的單口燒瓶中，配制海藻酸鈉(SA)溶液(2^w/v， 250rnL), 加入一定量的高碘酸鈉，密封后磁力攪拌，反應24h，加入lmL乙二醇終止氧 化反應15min，避光對此過程十分重要。將所得混合溶液充分透析后冷凍干燥， 通過調節高碘酸鈉的量得到不同氧化度(氧化度定義為每IOO個海藻酸鈉糖醛酸單元中被氧化的個數)的氧化海藻酸鈉(OSA)。在上述2%W/V海藻酸鈉溶液250rnL的溶液中加入的高碘酸鈉的量為0 0.022mol，則可以得到氧化度為 0 62.4%的氧化海藻酸鈉。疏水的烷基鏈段的引入是在還原劑氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)作用下進行 的。取2.0gOSA溶于100mL磷酸緩沖液(pH7.0)中配成均勻溶液，加入0.46g NaCNBH3，然后加入50mL含十二胺0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室溫攪拌12h， 反應產物用甲醇沉淀，離心分離，沉淀用蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥， 得到烷基改性海藻酸鈉(SA-NHR)。將400mg SA-NHR聚合物溶解于40mL水中，將這種高粘度液體機械攪拌 8h (速率5000rpm)，將藥物lOOmg布洛芬加入到聚合物溶液中，經過超聲波振 蕩后，分散于2。/。w/v、 40mLNaCl水溶液中，高速攪拌后再加入NaCl (2%w/v) 禾口CaCl2 (3%w/v) 1:1 (v/v)混合溶液80mL，將所得微球離心分離，表面用去 離子水沖洗，干燥。通過紅外、核磁證明了海藻酸鈉烷基改性反應的發生。產品的紅外譜圖中 (圖1)， 2919cm"和2850cm"分別歸屬于引入烷基的甲基和亞甲基的C-H伸縮振動，而這兩個峰在原始海藻酸鈉中是不存在的，說明有烷基胺接到海藻酸鈉 上。由于引入了疏水性的垸基鏈段，產品的^-NMR比原始海藻酸鈉顯示出新 的質子峰。新的化學位移出現在1.3和0.9ppm，歸屬為引入的烷基鏈段中亞甲 基和甲基質子的化學位移。 實施例2將400mg SA-NHR聚合物溶解于40mL水中，將這種高粘度液體機械攪拌 8h (速率5000rpm)，將藥物lOOmg布洛芬加入到聚合物溶液中，經過超聲波振 蕩后，分散于2。/。w/v、 40mLNaCl水溶液中，高速攪拌后再加入NaCl (2%w/v) 禾口CaCl2 (3%w/v) 1:1 (v/v)混合溶液80mL。+微球中的藥物含量 v in， 包埋率二- X 100%起始加入的藥物總量將所得微球離心分離，表面用去離子水沖洗，干燥。在純水及PBS緩沖液 (pH6.8)中進行體外模擬釋放。以采用十二胺改性的海藻酸鈉凝膠微球為例， 接枝率為8%、 12%、 15%的SA-NHR對疏水性藥物布洛芬的包埋率分別為69.3%、 74.6%、 80.3%,而原始海藻酸鈉僅為46.6%。緩釋結果如圖2所示，改性的SA-NHR微球由于疏水締合作用使得聚合物 網絡穩定，溶解和釋藥速度緩慢，說明改性海藻酸鈉凝膠對疏水性藥物有較好 的緩釋作用。
權利要求
1、一種疏水改性的海藻酸鈉凝膠微球，其具有以下的分子結構id="icf0001" file="S2008100235209C00011.gif" wi="40" he="42" top= "49" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>波浪線表示疏水性的烷基胺鏈段辛胺、十二胺、或十六胺。
2、 一種權利要求1所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的制備方法，其特征是 采用氧化的海藻酸鈉在還原劑作用下與烷基胺反應，所得改性后的聚合物溶液強力攪拌下分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成凝膠微球；(1) 制備氧化海藻酸鈉在用鋁箔紙包覆的單口燒瓶中，配制2%w/v海 藻酸鈉溶液250mL，加入一定量的高碘酸鈉，密封后磁力攪拌，避光反應24h， 加入lmL乙二醇終止氧化反應15min，將所得混合溶液充分透析后冷凍干燥； 通過調節高碘酸鈉的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸鈉；高碘酸鈉與海藻酸 鈉單體的摩爾比從0上升到0.9，海藻酸鈉的氧化度則從0增加到62.4%;(2) 制備烷基改性海藻酸鈉SA-NHR:引入疏水的垸基鏈段是在還原劑氰 基硼氫化鈉作用下進行的，取2.0g氧化海藻酸鈉溶于100mLpH7.0磷酸緩沖液 中配成均勻溶液，加入0.46g氰基硼氫化鈉，然后加入50mL含十二胺 0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室溫攪拌12h，反應產物用甲醇沉淀，離心分離， 沉淀用蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥，得到垸基改性海藻酸鈉SA-NHR;(3) 制備海藻酸鈉凝膠微球將烷基改性海藻酸鈉溶解于水后，加入負載 藥物，超聲振蕩，分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成疏水改性的載藥海藻酸鈉 凝膠微球，將所得微球離心分離，表面用去離子水沖洗，干燥。
3、 一種權利要求l所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的應用，其特征是對疏 水性藥物有優良的負載和緩釋作用，作為藥物包埋材料應用于醫藥行業。
全文摘要
一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法，屬于凝膠微球的合成及藥物包埋材料技術領域。本發明采用氧化的海藻酸鈉在還原劑作用下與烷基胺反應，所得改性后的聚合物溶液強力攪拌下分散于NaCl/CaCl₂混合溶液中形成凝膠微球；并對疏水性藥物布洛芬進行包埋釋放研究。本發明通過簡便的化學方法將疏水的烷基鏈段接枝到海藻酸鈉骨架上，然后制備成凝膠微球，所得的兩性凝膠微球對疏水性藥物的包埋效率有了很大的提高，并且具有極好的緩釋性能，擴大了海藻酸鈉在載藥領域的應用范圍。
文檔編號A61K47/34GK101254307SQ200810023520
公開日2008年9月3日 申請日期2008年4月1日 優先權日2008年4月1日
發明者倪才華, 張麗萍, 李志勇 申請人:江南大學