一種載藥復合微球及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種載藥復合微球及其制備方法，該載藥復合微球包括載藥芯核微球和聚酯涂層兩部分；所述載藥芯核微球主要是由質聚酯類高分子聚合物基體、無機原料成份以及所載藥物構成。載藥芯核微球質量分數占2~80%；載藥率為0.0002~15%。其制備方法包括制備載藥芯核微球以及制備聚酯涂層。本發明的載藥復合微球用于治療骨質疏松，進行局部給藥，可達到長期穩定緩釋的功效，有效延長藥物治療周期，避免多次注射補藥。
【專利說明】一種載藥復合微球及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫用材料領域。更確切地說，本發明涉及一種載藥復合微球及其制備方法。
【背景技術】
[0002]骨質疏松癥是最常見的代謝性骨病，其引起的骨折發病率居高不下。目前全世界大約有2億人患骨質疏松癥，其發病率已躍居世界各種常見病的第7位。其中，50-69歲女性的發病率高于50%，而同齡的男性為27.51%。據統計，美國絕經后婦女25%將發生骨質疏松性骨折，而60歲后，婦女年齡每增加5歲，骨折發生率增加I倍。骨質疏松癥所致的骨量明顯減少，這大大增加了骨修復難度。在我國，2006年統計表明，我國50歲以上人群中約6944萬人患有原發性骨質疏松癥，男女發病比例約1:8，每年我國新增患者近700萬人之多，超過一半的患者發生骨折后無法完全愈合。骨質疏松癥已被全世界公認為嚴重的社會公共健康問題。 [0003]目前，骨質疏松癥的治療方法主要包括:外部手術固定、骨材料填充和抗骨質疏松藥物三種方法，但由于局部骨量下降和進一步的骨吸收，前兩種方法很難達到持久、有效的骨愈合，臨床療效不佳。
[0004]例如，抗骨質疏松藥物中，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是調節骨代謝和骨重塑過程的一種重要的細胞因子，與促進骨再生和維持骨密度密切相關。補充老年人血清及骨組織中IGF-1含量成為預防和治療骨質疏松癥的新途徑。然而IGF-1在體內的代謝周期短，需要定時體外注射，且不易維持穩定的局部有效濃度。學者研究證實，以IGF-1治療骨質疏松病具有長期性，至少需在I年多的治療期內保持其有效濃度，長期體外注射，不僅給患者造成痛苦，給治療造成極大不便；而且無法長期保持IGF-1的局部有效濃度，治療效果也受到限制。

【發明內容】

[0005]本發明解決的技術問題在于提供一種載藥復合微球，解決現有技術中藥物作用周期短，無法長期維持穩定的有效濃度，治療不便利及治療效果不佳等問題。
[0006]本發明解決的另一技術問題在于提供所述載藥復合微球的制備方法。
[0007]為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案:提供一種載藥復合微球，包括載藥芯核微球和以及包覆所述載藥芯核微球表面的聚酯涂層；所述載藥芯核微球主要是由質聚酯類高分子聚合物基體、無機原料成份以及所載藥物構成。
[0008]優選地，所述載藥芯核微球中聚酯類高分子聚合物基體質量百分數為30-99%，無機原料成份的質量百分數為0.001-65%，所載藥物成分占芯核微球質量的0.0002~15%。
[0009]優選地，所述聚酯涂層質量百分數2(T98% ;所述聚酯類高分子聚合物基體選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚羥基脂肪酸酯、聚己內酯中至少一種；所述無機物原料成份選自羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物玻璃中至少一種；所載藥物選自親水性的胰島素樣生長因子-1、骨形態發生蛋白、血管內皮生長因子、表皮生長因子、抗菌劑中至少一種。
[0010]優選地，所述聚酯涂層材質選自聚丙烯酸酯、聚己內酯、聚羥基脂肪酸酯中至少一種。
[0011]為解決上述技術問題，本發明采取的又一技術方案:制備載藥復合微球的方法，包括:
步驟1:采用溶液乳化法制備載藥芯核微球；以及 步驟2:采用溶液乳化法制備聚酯涂層；
進一步地，所述步驟I具體包括:
1)提供藥物溶液，溶質為所載藥物；
2)將所述無機原料分散于藥物溶液中形成懸浮液；
3)提供所述聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液，并將所述懸浮液加入至該有機溶液中進行乳化形成內乳液；
4)制備表面活性劑的水溶液獲得外水相；以及
5)將所述內乳液加入外水相進行乳化獲得復乳液，分離出所述載藥芯核微球。
[0012]進一步地，步驟I所述提供藥物溶液是將待載藥物溶解于純水或磷酸緩沖液或酸性溶液中制備藥物溶液；形成所述聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液所用有機溶劑是選自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中至少一種；所述表面活性劑為吐溫系列、司盤系列或聚乙烯醇中的至少一種。
[0013]優選地，步驟I所述藥物溶液質量百分數濃度為0.0OOOOf 15% ;將0.r35mg的所述無機物原料均勻分散于該藥物溶液中形成懸浮液；將懸浮液加入到5~10mL、濃度為ri00mg/mL的所述聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液中乳化形成內乳液；將所述內乳液加入到200mL的體積百分濃度0.5^5%的表面活性劑水溶液的外水相中進行乳化獲得復乳液。
[0014]進一步地，所述步驟2具體包括:
a)將所述載藥芯核微球加入到聚酯的有機溶液中形成混合液；
b)將所述混合液加入到混有表面活性劑的液體石蠟中進行攪拌反應，經分離后獲得帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0015]進一步地，步驟2中所述聚酯有機溶液所用的有機溶劑選自甲醇、乙腈中至少一種；所述表面活性劑選自吐溫系列、聚乙烯醇(PVA)、司盤系列中至少一種。
[0016]步驟2中所述聚酯有機溶液所用的有機溶劑選自甲醇、乙腈中至少一種；所述表面活性劑選自吐溫系列、聚乙烯醇(PVA)、司盤系列中至少一種；所述步驟2之a)步中，是按每4(T800mg的載藥芯核微球加入到l(T20mL、濃度為2~15%聚酯的有機溶液中，混合均勻形成混合液，步驟2之b)步中是將混合液加入到混有20(T600mL、質量百分數濃度為0.r8%的表面活性劑的液體石蠟中。
[0017]上述技術方案至少具有如下有益效果:
在本發明中，主要通過:一是利用芯核微球基體中無機顆粒物本身的吸附性能及其與有機高分子界面的吸附性能制備高載藥率的復合微球，二是通過制備聚酯涂層形成的包覆和阻隔作用達到延緩 內部藥物釋放的目的；使得所載藥物達到長期緩釋的目標，獲得長期緩釋IGF-1或其它藥物的高載藥率載體材料，有效延長藥物治療周期，避免多次注射補藥。【具體實施方式】
[0018]本發明實施例涉及一種載藥復合微球及其制備方法，用于加載IGF-1或其它藥物，以增加藥物的作用周期，特別適用于治療骨質疏松，或其它骨修復或治療。
[0019]本發明的載藥復合微球包括載藥芯核微球和聚酯涂層，該聚酯涂層包覆于所述載藥芯核微球外層；所述載藥芯核微球主要是由質聚酯類高分子聚合物基體、無機原料成份以及所載藥物構成。
[0020]在較佳實施例中，載藥芯核微球質量分數占2~80%，聚酯涂層質量分數占20-98%。進一步地，所載藥物成分占芯核微球質量的0.0002~15%。
[0021]在一較佳實施例中，所述載藥芯核微球主要是30-99%聚酯類高分子聚合物基體、0.001-65%無機原料成份以及微球所載藥物構成。其中:所述聚酯類高分子聚合物基體選自聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚羥基脂肪酸酯(PHA)、聚己內酯(PCL)等聚酯類高分子聚合物中至少一種；無機物原料成份選自羥基磷灰石(HA)、磷酸三鈣(TCP)、生物玻璃(Si02)中至少一種；微球所載藥物包括但不限于親水性的胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、骨形態發生蛋白(BMPs)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、抗菌劑(如慶大霉素、萬古霉素等)。其中骨形態發生蛋白BMPs包括但不限于 BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-7、BMP-14 等。
[0022]所述涂層材質優選為聚酯類高分子，如聚丙烯酸酯(Eudrugit等)、聚己內酯(PCL)、聚羥基脂肪酸酯(PHA)中的一種或多種。
[0023]本發明的載藥復合微球制備方法包括:
步驟1:制備載藥芯核微球
0.0Of 20mg的待載藥物溶解于純水或磷酸緩沖液(PBS)或酸性溶液中制備藥物溶液，或直接取用藥物溶液，質量百分濃度為0.0OOOOf 15% ;再將0.r35mg的上述無機物原料均勻分散于該藥物溶液中形成懸浮液；將懸浮液加入到5~10mL、濃度為f lOOmg/mL的芯核微球聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液中，并乳化0.5~lmin，制得內乳液(w/o);提供或制備200mL體積百分濃度為0.5~5%表面活性劑水溶液，例如200mL、0.5^5%的聚乙烯醇水溶液或2%的吐溫水溶液，作為外水相；將內乳液加入外水相，并乳化2~3min，制得復乳液(w/o/w);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜；離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥微球。
[0024]步驟I中所述聚酯類高分子聚合物基體有機溶液所用的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中至少一種。
[0025]步驟I制備芯核時采用溶液乳化法，選擇的表面活性劑可以為吐溫系列(如Tween-20、Tween-60> Tween-80)、聚乙烯醇(PVA)、司盤系列(Span-20、Span-60> Span-80)等o
[0026]步驟2:制備聚酯涂層
4(T800mg的芯核微球加入到l(T20mL、質量百分濃度為2~15%聚酯的有機溶液中，混合均勻形成混合液；再將混合液加入到混有20(T600mL、質量百分濃度為0.f 8%的表面活性劑如司盤系列的液體石蠟中，一定速度攪拌4~8h揮發有機溶劑；溶劑揮發后以異丙醇、石油醚兩種聯合洗滌或者以已烷洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0027]步驟2中所述涂層基體材料聚酯的有機溶劑可選擇甲醇、乙腈等之一或其二元混合物；制備涂層時采用溶液乳化法選擇的表面活性劑可為吐溫系列(Tween-20、Tween-60>Tween-80)、聚乙烯醇(PVA)、司盤系列(如 Span-20、Span-60、Span-80)等。
[0028]以下用具體實例是對本發明進行舉例說明，但并不作為本發明保護范圍的限制。本領域技術人員可以根據以下實例來實現本發明全部技術方案并獲得本發明的技術效果。
[0029]實例I
(I)制備載藥芯核微球
lmg IGF-1溶解于0.5mLPBS溶液中形成質量百分數濃度為0.20%的溶液，將30mgHA均勻分散于藥物溶液中形成懸浮液；將懸浮液加入到IOmL的100mg/mL的PLA的二氯甲烷中，用勻漿機以3000rpm轉速乳化30s，制得內乳液(w/o)。在200mL水中，加入2%(v/v)的Tween-80,攪拌至分散均勻，制得外水相；將內乳液加入外水相，用勻衆機以5000rpm轉速乳化120s，制得復乳液(w/o/w);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜。離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥芯核微球。
[0030](2)制備聚酯涂層 800mg的芯核微球加入到10mL、2%的PHA的乙腈溶液中，混合均勻；將混合液加入到200mL混有質量百分數濃度為2%Span-80的液體石蠟中，攪拌4h，攪拌速度為lOOOrpm，以揮發有機溶劑；溶劑揮發后以異丙醇、石油醚反復洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0031]本實例中載藥復合微球包括載藥芯核微球及聚酯涂層，聚酯層質量百分數為19.61%，余量為載藥芯核微球。進一步地，載藥芯核微球，載藥率為0.0870%，HA和PLA質量百分數分別為2.8612%和97.05%。本實例所制備的載藥微球體外緩釋IGF-1長達76天。
[0032]實例2
(I)制備載藥芯核微球
0.005l^gVEGF溶解于0.5mL純水中形成質量百分數濃度為0.000001%的溶液，再將15mgTCP均勻分散于該藥物溶液中形成懸浮液；將懸浮液加入到8mL的lmg/mL的PGA的三氯甲烷中，用勻漿機以3000rpm轉速乳化30s，制得內乳液(w/o )。在200mL水中，加入2% (v/v)的Tween-20,攪拌至分散均勻，制得外水相；將內乳液加入外水相,用勻衆機以5000rpm轉速乳化120s，制得復乳液(w/o/w);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜。離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥芯核微球。
[0033](2)制備聚酯涂層
400mg的芯核微球加入到20mL、2%的PCL的甲醇溶液中，混合均勻；再將混合液加入到400mL混有質量百分數濃度為0.l%Span-60的液體石蠟中，攪拌6h，攪拌速度為800rpm，以揮發有機溶劑；溶劑揮發后以己烷反復洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0034]本實例中載藥復合微球包括載藥芯核微球及聚酯涂層，聚酯涂層質量百分數為48.13%，余量為載藥芯核微球。載藥芯核微球中，載藥率為3.8667%，TCP和PGA質量百分數分別為59.20%和36.93%。本實例所制備的載藥微球體外緩釋VEGF長達66天。
[0035]實例3(I)制備載藥芯核微球
Il^g BMP-2溶解于0.5mL2%醋酸溶液中形成質量百分數濃度為0.0002%的溶液，再將25mg SiO2均勻分散于形成藥物溶液中形成懸浮液；將懸浮液加入到9mL的50mg/mL的PLGA的二氯甲烷中，用勻漿機以3000rpm轉速乳化60s，制得內乳液(w/o)。在70°C下，將PVA溶解形成200mL 1%的水溶液，用作外水相；將內乳液加入外水相，用勻漿機以4000rpm轉速乳化120s，制得復乳液(w/o/w);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜。離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥芯核微球。
[0036](2)制備聚酯涂層
300mg的芯核微球加入到20mL、5%的Eudrugit的甲醇溶液中，混合均勻；再將混合液加入到600mL混有質量百分數濃度為8%Span-60的液體石蠟中，攪拌8h，攪拌速度為SOOrpm,以揮發有機溶劑；溶劑揮發后以己烷反復洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0037]本實例中載藥復合微球包括芯核及聚酯涂層，聚酯層質量百分數為73.20%，余量為載藥芯核微球。載藥芯核微球中，芯核載藥率為0.0002%, SiO2和PLGA質量百分數分別為4.601%和95.40%。本實例所制備的載藥微球體外緩釋BMP-2長達85天。
[0038]實例4
(I)制備載藥芯核微球
15mg BMP-7溶解于0.5mL2%醋酸溶液中形成質量百分數濃度2.91%藥物溶液，再將35mg TCP均勻分散于其中形成懸浮液；將懸浮液加入到IOmL的5mg/mL的PHA的乙酸乙酯中，用勻漿機以3000rpm轉速乳化60s，制得內乳液(w/o)。在70°C下，將PVA溶解形成200mL
0.5%的水溶液，用作外水相；將內乳液加入外水相，用勻漿機以5000rpm轉速乳化180s，制得復乳液(w/o/V);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜。離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥芯核微球。
[0039](2)制備聚酯涂層
300mg的芯核微球加入到20mL、5%的PHA的乙腈溶液中，混合均勻；再將混合液加入到600mL混有質量百分數濃度為3%Span-60的液體石蠟中，攪拌4h，攪拌速度為800rpm，以揮發有機溶劑；溶劑揮發后以異丙醇、石油醚反復洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0040]本實例中載藥復合微球包括芯核及聚酯涂層，聚酯層質量百分數為73.26%，余量為載藥芯核微球。載藥芯核微球中，芯核載藥率為14.95%，TCP和PHA質量百分數分別為37.11%和47.94% ；。本實例所制備的載藥微球體外緩釋BMP-7長達97天。
[0041]實例5
(I)制備載藥芯核微球
88.23mg EGF溶解于0.5mLPBS中形成質量百分數濃度為15%的溶液，再將5mgHA均勻分散于其中形成懸浮液；將懸浮液加入到IOmL的80mg/mL的PCL的三氯甲烷中，用勻漿機以3000rpm轉速乳化60s,制得內乳液(w/o)。在200mL水中，加入2%(v/v)的Tween-20,攪拌至分散均勻，制得外水相；將內乳液加入外水相，用勻漿機以5000rpm轉速乳化120s，制得復乳液(w/o/V);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜。離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥芯核微球。[0042](2)制備聚酯涂層
300mg的芯核微球加入到15mL、15%的PCL的乙腈和甲醇混合溶液中，混合均勻；再將混合液加入到600mL混有質量百分數濃度為5%Span-20的液體石蠟中，攪拌5h，攪拌速度為1250rpm，以揮發有機溶劑；溶劑揮發后以異丙醇、石油醚反復洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0043]本實例中載藥復合微球包括芯核及聚酯涂層，聚酯層質量百分數為86.59%，余量為載藥芯核微球。載藥芯核微球中，芯核載藥率為0.0002063%, HA和PCL質量百分數分別為0.5824%和41.75% ；。本實例所制備的載藥微球體外緩釋EGF長達91天。
[0044]實例6
(I)制備載藥芯核微球 取0.1mL, 100mg/mL的萬古霉素溶液作為藥物溶液，將100呢的TCP均勻分散于藥物溶液形成懸浮液；將懸浮液加入到IOmL的總濃度為80mg/mL的PLA和PCL的二氯甲烷溶液中，用勻漿機以3000rpm轉速乳化60s，制得內乳液(w/o)。在200mL水中，加入2%(v/v)的Tween-80,攪拌至分散均勻，制得外水相；將內乳液加入外水相，用勻衆機以5000rpm轉速乳化120s，制得復乳液(w/o/w);將復乳液攪拌3h待有機溶劑揮發，靜置過夜。離心并水洗，重復三次，再經冷凍干燥后得到干燥的載藥芯核微球。
[0045](2)制備聚酯涂層
46mg的芯核微球加入到15mL、15%的Eudrugit的乙腈和甲醇混合溶液中，混合均勻；再將混合液加入到400mL混有質量百分數濃度為0.5%Span-80的液體石蠟中，攪拌4h，攪拌速度為1250rpm，以揮發有機溶劑；溶劑揮發后以異丙醇、石油醚反復洗滌；冷凍干燥后得到干燥的帶聚酯涂層的載藥復合微球。
[0046]本實例中載藥復合微球包括芯核及聚酯涂層，聚酯層質量百分數為97.65%，余量為載藥芯核微球。所述載藥芯核微球中，芯核載藥率為1.087%, HA和PLA質量百分數分別為0.001164%和98.91%。本實例所制備的載藥微球體外緩釋EGF長達106天。
[0047]以上所述是本發明的【具體實施方式】，應當指出，對于本【技術領域】的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也視為本發明的保護范圍。
【權利要求】
1.一種載藥復合微球，包括載藥芯核微球和以及包覆所述載藥芯核微球表面的聚酯涂層；所述載藥芯核微球主要是由質聚酯類高分子聚合物基體、無機原料成份以及所載藥物構成。
2.如權利要求1所述載藥復合微球，其特征在于:所述載藥芯核微球中聚酯類高分子聚合物基體質量百分數為30-99%，無機原料成份的質量百分數為0.001-65%，所載藥物成分占芯核微球質量的0.0002~15%。
3.如權利要求1所述載藥復合微球，其特征在于:所述聚酯涂層質量百分數20、8%；所述聚酯涂層材質選自聚丙烯酸酯、聚己內酯、聚羥基脂肪酸酯中至少一種。
4.如權利要求1所述載藥復合微球，其特征在于:所述聚酯類高分子聚合物基體選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚羥基脂肪酸酯、聚己內酯中至少一種；所述無機物原料成份選自羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物玻璃中至少一種；所載藥物選自親水性的胰島素樣生長因子-1、骨形態發生蛋白、血管內皮生長因子、表皮生長因子、抗菌劑中至少一種。
5.制備如權利要求1~4中任一項所述的載藥復合微球的方法，包括: 步驟1:采用溶液乳化法制備載藥芯核微球；以及 步驟2:采用溶液乳化法制備聚酯涂層。
6.如權利要求5所述制備載藥復合微球的方法，其特征在于:所述步驟I進一步包括: 提供藥物溶液，溶質為所載藥物； 將所述無機原料分散于藥物溶液中形成懸浮液； 提供所述聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液，并將所述懸浮液加入至該有機溶液中進行乳化形成內乳液； 制備表面活性劑的水溶液獲得外水相；以及 5)將所述內乳液加入外水相進行乳化獲得復乳液，分離出所述載藥芯核微球。
7.如權利要求6所述制備載藥復合微球的方法，其特征在于:步驟I所述提供藥物溶液是將待載藥物溶解于純水或磷酸緩沖液或酸性溶液中制備藥物溶液；形成所述聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液所用有機溶劑是選自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中至少一種；所述表面活性劑為吐溫系列、司盤系列或聚乙烯醇中的至少一種。
8.如權利要求7所述制備載藥復合微球的方法，其特征在于:步驟I中，所述藥物溶液質量百分數濃度為0.000001^15% ;將0.r35mg的所述無機物原料均勻分散于該藥物溶液中形成懸浮液；將懸浮液加入到5~10mL、濃度為f lOOmg/mL的所述聚酯類高分子聚合物基體的有機溶液中乳化形成內乳液；將所述內乳液加入到200mL的體積百分濃度0.5~5%的表面活性劑水溶液的外水相中進行乳化獲得復乳液。
9.如權利要求5所述制備載藥復合微球的方法，其特征在于:所述步驟2進一步包括: a)將所述載藥芯核微球加入到聚酯的有機溶液中形成混合液； b)將所述混合液加入到混有表面活性劑的液體石蠟中進行攪拌反應，經分離后獲得帶聚酯涂層的載藥復合微球。
10.如權利要求9所述制備載藥復合微球的方法，其特征在于:步驟2中所述聚酯有機溶液所用的有機溶劑選自甲醇、乙腈中至少一種；所述表面活性劑選自吐溫系列、聚乙烯醇、司盤系列中至少一種；所述步驟2之a)步中，是按每4(T800mg的載藥芯核微球加入到l(T20mL的質量百分濃度為2~15%聚酯的有機溶液中，混合均勻形成混合液，步驟2之b)步中是將混合液加入到混有20(T600mL、質量百分數濃度為0.f 8%的表面活性劑的液體石蠟中進行攪拌反應 。
【文檔編號】A61K9/16GK103656651SQ201310591702
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月22日 優先權日:2013年11月22日
【發明者】佘振定, 王明波, 劉嵐蘭, 劉偉強 申請人:深圳清華大學研究院