專利名稱：紫草萘醌類化合物的醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，具體是指紫草萘醌類化合物在制備一種特定藥物中的用途。
背景技術：
環核苷酸(cAMP和cGMP)是細胞內重要的第二信使，在各種細胞內調節許多生物活性，包括細胞成長、分化及移行、基因表達、介質分泌、平滑肌收縮、神經遞質引起的各種生物反應、神經突觸功能、脂質及糖質代謝等。環核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases， PDE)是環核苷酸的惟一細胞內分解途徑，因而PDE抑制劑通過阻礙環核苷酸的分解，從而調節一系列的生物功能。PDE大家族共包括11個家族(PDEl-Il)，具有不同的cAMP和/或 cGMP特異性[FRANCISSH，TURKO IVjCORBIN JD. Cyclic nucleotide phosphodiesterases relatingstructure and function. Prog Nucleic Aeid Res Mol Bio,2001,65 :1-52.]。 PDE的體內分布(在組織和細胞中的表達)各不相同。人類至少有44種PDE，其中PDE4在炎癥和免疫調節中起特別重要的作用[C0NTI M,JIN SLC. The molecularbiology of cyclic nucleotide phosphodiestemses. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 1999,63 :1_38.]。PDE4抑制劑可作為一種新的治療藥物用于治療由炎癥引起的呼吸道疾病，如哮喘禾口個曼性阻塞性月市疾病(chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)。哮喘是一種呼吸道黏膜炎癥，其特征是嗜酸性粒細胞浸潤，TH2相對于THl數量增加，激活的肥大細胞數量增加以及呼吸道結構上改變。目前最有效的治療方法是吸入 β 2_AR激動劑和皮質激素，這能控制約95%的病癥，但是一旦停止治療癥狀又會出現。此外還會出現嚴重的糖皮質激素依賴和抵抗癥狀。PDE4抑制劑可以抑制相關炎癥細胞的招募和激活，抑制結構細胞如呼吸道平滑肌細胞，上皮細胞以及感覺和膽堿能神經細胞的增生和月巴大[Barnes P J. New drugs forasthma. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3 (10) :831-44.]。COPD是一種支氣管和肺部的慢性炎癥，這種炎癥由于各種蛋白酶的作用如中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和基質金屬蛋白酶(matrixmetallop roteinases，MMPs)，表現為阻塞性細支氣管炎和肺氣腫。COPD與哮喘不同，它的炎癥是由巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+T淋巴細胞引起的，因此COPD的治療著重于抑制這些細胞的招募活化以及它們產物的拮抗。目前的藥物并不十分有效。PDE4抑制劑可以抑制炎性細胞，阻止前炎癥介質的釋放，提高抗炎介質的釋放，減少ASM細胞有絲分裂，減少支氣管收縮，從而起到治療 COPD 的作用[Barnes P J. COPD :is there light at the end of the tunnel ？ . Curr Opin Pharmacol, 2004,4 (3) :263-72]。另外，組織損傷與 MMPs 的過量表達有關，近期研究表明PDE4抑制劑可有效地抑制由TNFa誘導的pro-MMP-l和pro_MMP-2 分泌[Soto F J, Hanania N A. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lungdisease. CurrOpin Pulm Med,2005,11(2) :129-34]。PDE4抑制劑可作為一種新的治療藥物用于治療炎性腸病(IBD)，IBD主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克隆氏病(Crohn' s disease，CD)，二者發病機制和臨床癥狀基本相同，治療藥物也類似。IBD是由多種因素引起的腸黏膜免疫異常反應。目前的治療是用氨基水楊酸鹽和類固醇，但這種治療副作用強烈并且有類固醇抵抗現象。實驗表明PDE4抑制劑用于治療IBD在動物模型中是有效的。炎癥本身會引起組織損傷改變血管和腸平滑肌的收縮， 造成黏膜的血流量減少，最終導致腸腔的通透性喪失。這造成腸內容物內流，進一步造成炎癥反應，減少黏膜血流，組織損傷加劇。許多機制造成流向腸的血流量改變①由微血栓造成的黏膜血管阻塞；②由前炎癥介質造成的血管擴張能力降低；③由前炎癥介質造成的血管和腸平滑肌縮窄；④由炎癥介質造成的腸平滑肌異常收縮導致的血管收縮。 PDE4抑制劑可以改善除了①以外的上述情況，改善血流，可以增加cAMP水平從而抑制前炎癥介質的釋放，使腸和血管平滑肌舒張，從而抑制組織損傷[Banner K H，Trevethick M A. PDE4inhibition :a novel approach for the treatment of inflammatory bowel disease. TrendsPharmacol Sci,2004,25(8) :430-6]。除了上述疾病，PDE4抑制劑在其它炎癥的動物模型上也顯示出體內活性，如急性肺損傷、敗血癥、關節炎、皮膚疾病、多發性硬化癥、炎性疼痛、骨質疏松、腎臟疾病、同種異體移植排斥反應和全身性紅斑狼瘡等。紫草為常用中藥，為紫草科多年生草本植物，因其根呈紫色得名，最早記載于《神農本草經》，具有清熱涼血，活血，解毒透疹之功效。經研究，紫草的主要成分有兩大類一類是水溶性成分，目前研究比較少，初步認為主要是多糖和糖蛋白的混合物，另一類是脂溶性成分，包括紫草萘醌類、酚酸類、生物堿類、苯酚、黃酮類等。其中最值得注意的是紫草萘醌類化合物。研究表明，紫草中的萘醌類化合物主要為阿卡寧類衍生物，結構如下
權利要求
1.具有下列通式(I)的化合物在制備磷酸二酯酶4抑制劑中的用途。
2.具有通式(I)的化合物中的一種或幾種在制備治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途；
3.具有通式(I)的化合物中的一種或幾種在制備治療炎性腸病的藥物中的用途；
4.根據權利要求3，其特征在于具有通式(I)的化合物中的一種或幾種在制備治療潰瘍性結腸炎的藥物中的用途；
5.根據權利要求3，其特征在于具有通式(I)的化合物中的一種或幾種在制備治療克隆氏病的藥物中的用途；
6.具有通式(I)的化合物中的一種或幾種在制備治療類風濕性關節炎的藥物中的用途
7.一種含有通式(I) 一種或幾種的紫草提取物在制備治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途；
8.一種含有通式(I) 一種或幾種的紫草提取物在制備治療炎性腸病的藥物中的用途;
9.根據權利要求8，其特征在于一種含有通式(I)一種或幾種的紫草提取物在制備治療潰瘍性結腸炎的藥物中的用途；
10.根據權利要求8，其特征在于一種含有通式(I)一種或幾種的紫草提取物在制備治療克隆氏病的藥物中的用途；
11.一種含有通式(I) 一種或幾種的紫草提取物在制備治療類風濕性關節炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了紫草萘醌類化合物在制備磷酸二酯酶4抑制劑中的用途。本發明還公開了紫草萘醌類化合物在制備治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途、在制備治療炎性腸病的藥物中的用途、在制備類風濕性關節炎的藥物中的用途，特別是在制備治療潰瘍性結腸炎和克隆氏病的藥物中的用途。本發明還公開了含有上述一種或幾種的紫草提取物的上述醫藥用途。
文檔編號A61P1/00GK102198120SQ20101013246
公開日2011年9月28日 申請日期2010年3月26日 優先權日2010年3月26日
發明者于翠翠, 于黎鑫, 劉軍鋒, 劉珂, 梁麗娟, 竇玉梅, 范華英, 趙海青, 邵萌 申請人:山東靶點藥物研究有限公司