專(zhuān)利名稱(chēng)：一種酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)藥物快速釋放的智能型多功能空心微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及生物可降解高分子材料領(lǐng)域及藥物控制釋放領(lǐng)域，具體涉及一種具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
聚乳酸-乙醇酸共聚物，又稱(chēng)聚乙丙交酯，(Polydactic-co-glycolic acid), PLGA)，因具有優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性，且含有親水基團(tuán)，在體內(nèi)可生物降解為二氧化碳和水，無(wú)明顯的崩解現(xiàn)象，因此其作為藥物載體被廣泛應(yīng)用于藥物控釋體系。該載體典型的藥物釋放模式是擴(kuò)散釋放和降解釋放。然而，聚合物的降解時(shí)間較長(zhǎng)，可能長(zhǎng)達(dá)數(shù)日甚至數(shù)月，因此PLGA載體釋藥過(guò)程一般都比較緩慢。因而，PLGA載體釋放出來(lái)的藥物濃度不能及時(shí)的達(dá)到藥理學(xué)要求的有效閾值。目前，常見(jiàn)的藥物與載體的結(jié)合方式主要有共價(jià)結(jié)合和非共價(jià)結(jié)合。非共價(jià)結(jié)合是指將PLGA制成微膠囊與脂質(zhì)體把藥物包埋，但不與藥物分子共價(jià)結(jié)合。但是，通過(guò)非共價(jià)結(jié)合載藥率較低。共價(jià)結(jié)合是指藥物與PLGA以共價(jià)鍵連接，有利于實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)、定時(shí)釋放。對(duì)于PLGA的共價(jià)結(jié)合，都是圍繞其側(cè)鏈上的羧基展開(kāi)的。通過(guò)對(duì)羧基進(jìn)行修飾(形成酯鍵、酰胺鍵等)將藥物共價(jià)鍵合到載體上形成前藥，進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)水解引入的水溶性共價(jià)基團(tuán)，生成原藥而發(fā)揮作用，但是此方法可能破壞藥物的活性。哺乳動(dòng)物的組織都沉浸在一個(gè)含有濃度約為25毫摩每升碳酸氫根離子的微環(huán)境中，細(xì)胞會(huì)吸收細(xì)胞外的碳酸氫根離子以中和它們的細(xì)胞質(zhì)。體液(細(xì)胞外環(huán)境)的生理學(xué)PH值是7. 4，而細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的早期內(nèi)涵體和晚期內(nèi)體/溶酶體中pH值得分別為6. 0和 5. 0。在此酸性環(huán)境中，針對(duì)藥物與載體結(jié)合的問(wèn)題，制備一種既可以將藥物包埋于藥物中，而且又不降低載藥率且能克服共價(jià)連接可能會(huì)破壞藥物活性的缺點(diǎn)，并且載體可以將藥物快速釋放到細(xì)胞中也可以實(shí)現(xiàn)在酸性細(xì)胞器如溶酶體中實(shí)現(xiàn)快速釋放的微球就顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供一種pH酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)快速釋放的智能型多功能空心微球，在不降低藥物活性和載藥率的前提下，達(dá)到藥物可控、快速釋放的目的。—種酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)藥物快速釋放的智能型多功能空心微球，其微球基質(zhì)成分為PLGA，所述微球還包埋有弱堿性鹽。所述弱堿性鹽為碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣中的一種或兩種以上。將弱堿性鹽和藥物同時(shí)包埋到空心微球中，在酸性環(huán)境中，一旦微球轉(zhuǎn)移到活細(xì)胞中被細(xì)胞器吞噬，從間隙中濾過(guò)的氫離子就會(huì)與微球中的弱堿性鹽反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。不斷產(chǎn)生的二氧化碳?xì)馀菔沟梦⑶蛑械膲簭?qiáng)增大從而導(dǎo)致微球的殼破裂，因而實(shí)現(xiàn)抗癌藥的突釋。所述微球?yàn)榭招慕Y(jié)構(gòu)，微球表面細(xì)致光滑，直徑為2-10 μ m,優(yōu)選2-7 μ m,進(jìn)一步優(yōu)選2-4 μ m。所述藥物為油溶性藥物，優(yōu)選抗癌藥物，進(jìn)一步優(yōu)選阿霉素、高三尖杉酯堿中的一種或兩種。所述PLGA重均分子量為5-200萬(wàn)，優(yōu)選5_150萬(wàn)，進(jìn)一步優(yōu)選5_100萬(wàn)。乳酸比乙醇酸疏水性強(qiáng)，相對(duì)而言，乳酸含量較大的PLGA親水性弱，吸水少，降解更加緩慢。PLGA的降解速度很大程度上取決于乳酸和乙醇酸的摩爾比。本發(fā)明PLGA中，乳酸和乙醇酸鏈段摩爾比為90 10-40 60。本發(fā)明另一目的在于提供一種制備酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)藥物快速釋放的智能型多功能空心微球的制備方法，包括以下步驟(1)配制溶液配制PLGA溶液，含弱堿性鹽表面活性劑水溶液，以及不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液；(2)油包水乳液的制備將含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液與PLGA水溶液混合、 超聲、乳化，形成油包水乳液；(3)水包油包水雙乳液的制備將步驟O)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液中，均質(zhì)，得到w/0/w雙乳液；(4)微球的固化將步驟(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到二次蒸餾水中，攪拌，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球收集，洗滌，最后重新分散在二次蒸餾水中。步驟(1)中所述PLGA溶液的溶劑為易揮發(fā)的溶劑，選自氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或兩種以上。步驟(1)所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，優(yōu)選聚乙烯醇PVA，重均分子量為2-25萬(wàn)，優(yōu)選2-20萬(wàn)。加入表面活性劑可以降低體系界面能，使乳液穩(wěn)定。步驟(1)中所述PLGA溶液濃度為l_20mg/mL，優(yōu)選為l_15mg/mL。步驟(1)中所述弱堿性鹽的濃度為l-8mg/mL，優(yōu)選為l_6mg/mL。步驟(1)所述含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l_15mg/mL，優(yōu)選為I-IOmg/
mLo步驟(1)所述不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l-20mg/mL，優(yōu)選為 l_15mg/mL0步驟O)中所述含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液體積為l_15mL，優(yōu)選為1-lOmL。步驟O)中所述PLGA溶液體積為2_60mL，優(yōu)選為2_50mL。步驟O)中所述超聲采用超聲儀在水浴中進(jìn)行，優(yōu)選在冰水浴中進(jìn)行，超聲功率為10-150W，優(yōu)選10-100W，超聲時(shí)間為0. 5-12min,優(yōu)選0. 5_10min。在冰水浴條件下進(jìn)行超聲乳化，防止了低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑的揮發(fā)，使基質(zhì)材料PLGA的溶解更為完全。步驟( 所述不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液體積為2_70mL，優(yōu)選2_60mL。將表面活性劑水溶液作為分散介質(zhì)，油包水乳液在進(jìn)一步乳化的同時(shí)，又得到了稀釋。這樣減少了在有機(jī)溶劑揮發(fā)過(guò)程中未固化的顆粒碰撞和集聚的機(jī)會(huì)，減少了微球的聚合。步驟(3)中所述均質(zhì)采用均質(zhì)器均質(zhì)，轉(zhuǎn)速為3000-12000rpm，優(yōu)選 3000-10000rpm，均質(zhì)時(shí)間為 10_80min，優(yōu)選 10_60min。所用均質(zhì)器為PT-1200 均質(zhì)器，購(gòu)自 Polystron ^Technologies。步驟(4)所述水體積為20_120mL，優(yōu)選20_100mL。選用二次蒸餾水，可以避免將雜質(zhì)引入微球中。步驟、步驟(5)中所述水為蒸餾水、去離子水、高純水、超純水中任一種，蒸餾水的純度較高，可以滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)需求，且成本較低，因此，本發(fā)明中優(yōu)選蒸餾水，進(jìn)一步優(yōu)選二次蒸餾水。步驟⑷所述攪拌在常溫下進(jìn)行，攪拌時(shí)間為8_15h，優(yōu)選8_12h，例如12h。在攪拌過(guò)程中，易揮發(fā)溶劑揮發(fā)，即可得到固化微球。步驟(5)中所述收集可采用過(guò)濾、離心中的任一種方式進(jìn)行，優(yōu)選采用離心方式， 離心轉(zhuǎn)速為500-3500rpm，優(yōu)選500_3000rpm，離心時(shí)間為10_80min，優(yōu)選10_60min。步驟(5)中所述洗滌采用水洗滌，洗滌次數(shù)為2-8次，優(yōu)選3-6次；步驟(5)中所述水的體積為5_40mL，優(yōu)選5_30mL。本發(fā)明得到的pH酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)快速釋放的智能型多功能空心微球，其在制備治抗腫瘤的藥物中具有非常重要的作用。本發(fā)明的有益效果(1)本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單、易于操作，且可以得到空心微球，制備得到的空心微球表面致密光滑。(2)空心微球中可以同時(shí)包埋油溶性藥物和弱堿性鹽，克服了藥物與微球共價(jià)連接可能會(huì)破壞藥物活性的缺點(diǎn)。弱堿性鹽與氫離子反應(yīng)生成二氧化碳，不斷產(chǎn)生的二氧化碳使微球中壓強(qiáng)增大，導(dǎo)致微球殼破裂，從而實(shí)現(xiàn)在酸性環(huán)境下的快速釋放的智能型，使得藥物在短期內(nèi)可以達(dá)到藥理學(xué)要求的閾值而達(dá)到治療效果。(3)本發(fā)明的制備方法為物理包埋過(guò)程，不會(huì)對(duì)包埋藥物造成損害，因此可以保證藥物的性質(zhì)在包埋前后不會(huì)發(fā)生明顯變化。最終得到的微球是由生物可降解且生物相容性材料所組成，且可以在水溶液中得到良好的分散。這種空心酸性響應(yīng)性智能型微球在藥物釋放領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。


圖1是實(shí)施例9所制備的裝載阿霉素的智能型多功能空心微球的藥物釋放曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式為便于理解本發(fā)明，本發(fā)明列舉實(shí)施例如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的具體限制，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出其他形式的變更、替換等均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例一(1)配制溶液配制PLGA (5mg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氫鈉(2. 5mg/mL)的 PVA(5. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的PVA(5. Omg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為5萬(wàn)，鏈段摩爾比為40 60，PVA重均分子量為2萬(wàn)。
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(2)油包水乳液的制備將ImL的含碳酸氫鈉的PVA水溶液與2mL的PLGA的氯仿溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在35W功率下超聲aiiin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到6mL不含碳酸氫鈉的 PVA水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在5000rpm速率下均質(zhì)30分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到30mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得二氯甲烷揮發(fā)完全，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水沖洗三次，最后重新分散在二次蒸餾水中(IOmL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例二(1)配制溶液配制PLGA (1. Omg/mL)的丙酮溶液，含碳酸氫鈉(8. Omg/mL)的 PVA(1. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的PVAQOmg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為100萬(wàn)，鏈段摩爾比為80 30，PVA重均分子量為25萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將15mL含碳酸氫鈉的PVA水溶液與60mL的PLGA的丙酮溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在IOW功率下超聲0. 5min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到2mL不含碳酸氫鈉的 PVA(20mg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在12000rpm速率下均質(zhì)80分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到20mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 8h使得丙酮揮發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(500rpm，60min)收集，用二次蒸餾水沖洗2次，最后重新分散在二次蒸餾水中(5mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 7 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例三(1)配制溶液配制PLGA(20mg/mL)的二氯甲烷溶液，含碳酸氫鈉(1. Omg/mL)的聚氧乙烯胺(15mg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺(1. Omg/mL)水溶液。其中， PLGA的重均分子量為200萬(wàn)，鏈段摩爾比為90 10，聚氧乙烯胺重均分子量為20萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將IOmL含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺水溶液與30mL的PLGA 的二氯甲烷溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在150W功率下超聲12min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到70mL不含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺(1. Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在3000rpm速率下均質(zhì)10 分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到120mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 15h使得二氯甲烷揮發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(3000rpm，SOmin)收集，用二次蒸餾水沖洗8次，最后重新分散在二次蒸餾水中(40mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 10 μ m，空心核，微球表面致密光滑。
實(shí)施例四(1)配制溶液配制PLGA(10mg/mL)的四氫呋喃溶液，含碳酸氫鉀(5. Omg/mL)的 PVA(10mg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鉀的PVA (10mg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為120萬(wàn)，鏈段摩爾比為70 30，PVA重均分子量為10萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將8mL的含碳酸氫鉀PVA水溶液與30mL的PLGA的四氫呋喃溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在IOOW功率下超聲6min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到35mL不含碳酸氫鉀的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在8000rpm速率下均質(zhì)40分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到SOmL去離子水中，常溫下攪拌IOh 使得四氫呋喃揮發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)過(guò)濾收集，用去離子水沖洗4次，最后重新分散在去離子水中(25mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 5 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例五(1)配制溶液配制PLGA (8. Omg/mL)溶液，溶劑為丙酮與氯仿的混合溶劑(1 1， V/V)，含碳酸氫鈣(7. Omg/mL)的PVA (9. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈣的PVA(10mg/ mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為100萬(wàn)，鏈段摩爾比為80 20，PVA重均分子量為 15萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將IOmL含碳酸氫鈣的PVA水溶液與35mL的PLGA溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在120W功率下超聲Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到45mL不含碳酸氫鈣的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在7000rpm速率下均質(zhì)50分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到IOOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 Iih使得丙酮與氯仿?lián)]發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(2000rpm，30min)收集，用二次蒸餾水沖洗4次，最后重新分散在二次蒸餾水中(25mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例六(1)配制溶液配制PLGA(8. Omg/mL)溶液，溶劑為四氫呋喃與二氯甲烷的混合溶劑(1 1，V/ν)，含碳酸氫鈣(7. Omg/mL)的PVA (9. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈣的 PVA (1 Omg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量為100萬(wàn)，鏈段摩爾比為50 50，PVA重均分子量為15萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將IOmL含碳酸氫鈣的PVA水溶液與35mL的PLGA溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在120W功率下超聲Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將( 中得到的乳液轉(zhuǎn)移到45mL不含含碳酸氫鈉的PVA(10mg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在7000rpm速率下均質(zhì)50分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到IOOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得四氫呋喃與二氯甲烷揮發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(lOOOrpm，IOmin)收集，用二次蒸餾水沖洗4次，最后重新分散在二次蒸餾水中(25mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例七(1)配制溶液配制PLGA (7. Omg/mL)的丙酮溶液，含碳酸氫鈣和碳酸氫鈉(8. Omg/ mL)的聚氧乙烯胺(10. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈣和碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺 (10mg/mL)水溶液。其中，碳酸氫鈉和碳酸氫鈣的質(zhì)量比1 2，PLGA的重均分子量為100 萬(wàn)，鏈段摩爾比為80 20，聚氧乙烯胺重均分子量為15萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將IOmL含碳酸氫鈣和碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺水溶液與 25mL的PLGA的丙酮溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在IOOW功率下超聲IOmin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到45mL不含碳酸氫鈉的聚氧乙烯胺(lOmg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在6000rpm速率下均質(zhì)50分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到IOOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 13h使得丙酮揮發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水沖洗4次，最后重新分散在二次蒸餾水中(25mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例八(1)配制溶液配制PLGA (10. Omg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氫鈉和碳酸氫鉀 (9. Omg/mL)的PVA(10. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的PVA(10mg/mL)水溶液。其中，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的質(zhì)量比1 2，PLGA的重均分子量為80萬(wàn)，鏈段摩爾比為80 20，PVA重均分子量為15萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將IOmL含碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的PVA水溶液與35mL的 PLGA的氯仿溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在80W功率下超聲Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到48mL不含碳酸氫鈉的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在7000rpm速率下均質(zhì)50分鐘得到 w/0/w雙乳液。(4)微球的固化將⑶中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到IlOmL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得氯仿?lián)]發(fā)完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水沖洗4次，最后重新分散在二蒸餾次水中(25mL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 5 μ m，空心核，微球表面致密光滑。實(shí)施例九
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(1)配制溶液配制PLGA (5mg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氫鈉(2. 5mg/mL)和阿霉素 (1. Omg/mL)的PVA (5. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氫鈉的PVA (5. Omg/mL)水溶液。其中， PLGA的重均分子量為5萬(wàn)，鏈段摩爾比為40 60，PVA重均分子量為15萬(wàn)。(2)油包水乳液的制備將ImL的含碳酸氫鈉和阿霉素的PVA水溶液與2mL的PLGA 的氯仿溶液混合，使用超聲儀在冰水浴中在35W功率下超聲aiiin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水雙乳液的制備將(2)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到6mL不含碳酸氫鈉的 PVA水溶液中，冰水浴中用PT-1200均質(zhì)器在5000rpm速率下均質(zhì)30分鐘得到W/0/W雙乳液。(4)微球的固化將(3)中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到30mL 二次蒸餾水中，常溫下攪拌 12h使得二氯甲烷揮發(fā)完全，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球通過(guò)離心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸餾水沖洗三次，最后重新分散在二次蒸餾水中(IOmL)。該過(guò)程制備的微球直徑約為2 5 μ m，空心核，微球表面致密光滑。該微球?qū)τ诎⒚顾氐妮d藥率可以達(dá)到10% ；制備得到的微球在緩沖溶液中進(jìn)行藥物釋放時(shí)，在PH5. O條件下，25小時(shí)可釋放90%，PH7. 4條件下，5小時(shí)釋放還未達(dá)到5%。其藥物釋放曲線(xiàn)如圖1 所示。申請(qǐng)人:聲明，本發(fā)明通過(guò)上述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程， 但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴(lài)上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)， 對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開(kāi)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)藥物快速釋放的智能型多功能空心微球，微球成分為聚乳酸-乙醇酸共聚物，其特征在于，所述微球還包埋有弱堿性鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的空心微球，其特征在于，所述弱堿性鹽為碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣中的一種或兩種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的空心微球，其特征在于，所述微球?yàn)榭招慕Y(jié)構(gòu)，微球的多分散系數(shù)PDI = 1. 32，直徑為2-10 μ m,優(yōu)選2-7 μ m,進(jìn)一步優(yōu)選2-4 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的空心微球，其特征在于，所述藥物為油溶性藥物，優(yōu)選抗癌藥物，進(jìn)一步優(yōu)選阿霉素、高三尖杉酯堿中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的空心微球，其特征在于，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物重均分子量為5-200萬(wàn)，優(yōu)選5-150萬(wàn)，進(jìn)一步優(yōu)選5-100萬(wàn)；優(yōu)選地，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物中，鏈段摩爾比為90 10-40 60。
6.一種制備權(quán)利要求1所述空心微球的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(1)配制溶液配制聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液，含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液，以及不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液；(2)油包水乳液的制備將含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液與聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液混合、超聲、乳化，形成油包水乳液；(3)水包油包水雙乳液的制備將步驟O)中得到的乳液轉(zhuǎn)移到不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液中，均質(zhì)，得到W/0/W雙乳液；(4)微球的固化將步驟⑶中得到的雙乳液轉(zhuǎn)移到水中，攪拌，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散將固化微球收集，洗滌，最后重新分散在水中。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液的溶劑為易揮發(fā)的溶劑，選自氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或兩種以上；優(yōu)選地，步驟(1)所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，優(yōu)選聚乙烯醇，重均分子量為2-25萬(wàn)，優(yōu)選2-20萬(wàn)；優(yōu)選地，步驟(1)中所述聚乳酸-乙醇酸溶液濃度為l-20mg/mL，優(yōu)選l_15mg/mL ；優(yōu)選地，步驟(1)中所述弱堿性鹽的濃度為l-8mg/mL，優(yōu)選l_6mg/mL ；優(yōu)選地，步驟(1)中所述含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l_15mg/mL，優(yōu)選為 1-lOmg/mL ；優(yōu)選地，步驟(1)中所述不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液濃度為l-20mg/mL，優(yōu)選為 l_15mg/mL0
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟( 中所述含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液體積為l_15mL，優(yōu)選為I-IOmL ；優(yōu)選地，步驟O)中所述聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液體積為2-60mL，優(yōu)選為2-50mL ；優(yōu)選地，步驟O)中所述超聲在水浴中進(jìn)行，優(yōu)選在冰水浴中進(jìn)行；優(yōu)選地，步驟(2)中所述超聲功率為10-150W，優(yōu)選10-100W，超聲時(shí)間為0. 5-12min，優(yōu)選 0. 5-10mino
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其特征在于，步驟(3)中所述不含弱堿性鹽的表面活性劑水溶液體積為2-70mL，優(yōu)選2-60mL ；優(yōu)選地，步驟⑶中所述均質(zhì)采用均質(zhì)器均質(zhì)，轉(zhuǎn)速為3000-12000rpm，優(yōu)選 3000-10000rpm，均質(zhì)時(shí)間為 10_80min，優(yōu)選 10_60min。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其特征在于，步驟、步驟(5)中所述水為蒸餾水、去離子水、高純水、超純水中任一種，優(yōu)選蒸餾水，進(jìn)一步優(yōu)選二次蒸餾水； 優(yōu)選地，步驟⑷中所述水體積為20-120mL，優(yōu)選20-100mL; 優(yōu)選地，步驟中所述攪拌在常溫下進(jìn)行，攪拌時(shí)間為8-15h，優(yōu)選8-12h; 優(yōu)選地，步驟(5)中所述收集可采用過(guò)濾、離心中的任一種方式進(jìn)行，優(yōu)選采用離心方式，離心轉(zhuǎn)速為500-3500rpm，優(yōu)選500_3000rpm，離心時(shí)間為10_80min，優(yōu)選10_60min ； 優(yōu)選地，步驟(5)中所述洗滌采用水洗滌，洗滌次數(shù)為2-8次，優(yōu)選3-6次； 優(yōu)選地，步驟(5)中所述水的體積為5-40mL，優(yōu)選5-30mL。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及生物可降解高分子材料及藥物控制釋放領(lǐng)域，具體涉及一種具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其制備方法。本發(fā)明采用乳化法將弱堿性鹽包裹于聚乳酸-乙醇酸共聚物微球中，克服了藥物與微球共價(jià)連接可能會(huì)破壞藥物活性的缺點(diǎn)，弱堿性鹽與細(xì)胞中氫離子反應(yīng)生成二氧化碳，不斷產(chǎn)生的二氧化碳使微球中壓強(qiáng)增大，導(dǎo)致微球殼破裂，實(shí)現(xiàn)藥物的快速釋放。通過(guò)本發(fā)明方法制備得到的空心微球在藥物釋放領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102357080SQ201110347250
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2011年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月4日
發(fā)明者許杉杉, 韓志超 申請(qǐng)人:無(wú)錫中科光遠(yuǎn)生物材料有限公司