專利名稱：一種搭載藥物的微小粒徑的w/o/w型多重乳狀液的制備方法
技術領域：
本發明一種搭載藥物的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液的制備方法，涉及各種水溶性藥物的復乳劑型的制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
多重乳狀液是指將一種乳狀液制品分散于另外一種連續相中所形成的多重乳液， 相比于簡單乳狀液只有一種分散相和一種連續相，多重乳狀液具有分散相1/分散相2/連續相3的多重隔室結構，可以實現更多的功能。例如，可以將不宜與空氣、光、消化道或消化介質直接接觸的易降解生物活性物質或功能成分依據其溶解性分別包埋于分散相1或分散相2中再載入到連續相3中，從而使這類物質免受空氣、光、消化酶等的作用而降解失效， 實現對此類物質的包埋、保護、儲存、遞送、控制釋放、靶向釋放等操作，廣泛用于食品、藥品、化妝品、個人護理品、乳膠漆、農藥等領域，尤其是在藥品和農藥領域。其保護藥物生物活性、遮擋不良感官品質、降低直接接觸的毒副作用、提高藥物生物利用度和用藥依從性、 降低環境污染等方面的優勢更加明顯。多重乳液的傳統制備方法主要有機械攪拌、均質、超聲乳化、膜乳化等，這些方法操作都比較激烈，但是不能過分激烈，因為過分激烈的剪切會使乳滴被過分打散而形不成復乳結構，或者引起內乳(又稱初乳)相的破乳，所以用這些方法制備的多重乳液的乳滴較大(一般在10-100微米之間)，而且粒徑很不均勻。根據膠體和乳狀液理論，乳滴的粒徑越大，均勻度越低，乳液的穩定性越差，而且多重乳滴的粒徑較大時，會明顯降低其在藥物吸收和淋巴親和性、靶向釋放性等方面的優勢。為此，我們發明了本方法。

發明內容
本發明的目的是提供一種溫和的、可以得到微小粒徑多重乳滴的W/0/W型多重乳狀液的制備方法。本方法是利用調節初乳的分散相的滲透壓，使粗復乳在適當的稀釋條件下發生膨脹破裂，使大的復乳滴分裂成較小的復乳滴，所制備的多重乳狀液的乳滴粒徑在 1-10微米之間，可以優化至1-5微米之間，藥物包埋率高，制劑穩定性高，可用于復乳劑型的商業化生產，且制劑具有更好的可吸收性和生物利用度。本發明的技術方案一種搭載藥物的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液的制備方法，步驟為
1、初乳制備
稱取配方量的所要搭載的藥物或生物活性成分和電解質(質量百分數在0.01%-1%之間，可以優化至0. 1%-0. 5%之間)，在適當的溫度(IO-SO0C )和攪拌條件下溶解于適量的內水相中，保溫存放；稱取適量的親油性表面活性劑在適當的溫度(IO-S(TC)和攪拌條件下溶解于配方量的油相中，親油性表面活性劑在油相中的質量含量在0. 1%-30%之間，可以優化至1%-20%之間；然后將內水相和油相按體積比1 0.8 2混合，采用高速剪切、高壓均質或超聲乳化等方式進行乳化，得到W/0型初級乳狀液(以下簡稱初乳)。所述親油性表面活性劑選用各種適用于醫藥級的表面活性劑產品或其復配物 Span 80和Tween 80的質量比1 0. 1 1. 5的混合物、單甘酯或者商品名Arlacel P135 的聚氧乙烯(30) 二聚羥基硬脂酸酯。2、粗復乳制備
稱取配方量的親水性表面活性劑在一定的溫度(10-80°C)和攪拌條件下溶解于外水相，親水性表面活性劑在外水相中的質量含量在0. 1%_20%之間，可以優化至1%-10%之間， 然后將步驟1中制備得到的初乳加入到外水相中，用10-50°C和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下溫和的乳化條件進行乳化，得到粒徑較大的粗W/0/W多重乳狀液(以下簡稱粗復乳)。所述親水性表面活性劑選用各種適用于醫藥級的表面活性劑產品或其復配物蔗糖酯、Tween 80和Span 80的質量比1 0 1. 5的混合物或卵磷酯。3、微小粒徑多重乳液制備
將步驟2中制備的粗復乳按1:10-1:50的比例稀釋于去離子水中，輔以條件溫和的攪拌，攪拌速度在IOO-IOOOrpm之間，可以優化至200_600rpm之間，使粗復乳滴在設定的滲透壓條件下吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復乳滴。攪拌時間為10!^11至證，可以優化至0. 5h 至3h，乳滴粒徑在1-10微米之間。制備得到的多重乳液可以根據需要進行或不進行精制， 精制的方法為用分層的方法分離掉一部分外水相。所述藥物選用各種容易發生氧化、酶解、光解的不穩定的藥物或生理活性物質 蛋白質多肽類物質如胰島素、維甲酸、維生素等。步驟(1)中初乳的制備中，電解質的種類為能提高內水相滲透壓的各類堿金屬或堿土金屬離子化合物，如K+、Na+、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+等的化合物。步驟(3)中微小粒徑的復乳滴，其粒徑為1-5微米。所制備的W/0/W型多重乳狀液搭載的藥物或生物活性成分，用于各種需要包埋， 或緩、控制釋放的藥物，或其他活性功能物質的w/0/w型多重乳狀液的制備。所制備的W/0/W型多重乳狀液制劑具有更好的消化吸收性能，提高所搭載藥物或生物活性成分的穩定性和生物利用度。歸納而言，內容為1、將一定量的水溶性活性物質和可以提供滲透壓條件的電解質一起溶解于內水相中，與含有適量的親油性乳化穩定劑的油相進行乳化，得到W/0型初級乳狀液(簡稱初乳)；2、將初乳與含適量親水性乳化穩定劑的外水相混合，利用攪拌等方法進行粗分散，得到粒徑較大的粗復乳；3、用去離子水將粗復乳進行適度稀釋，在稀釋條件下進行溫和攪拌，控制稀釋倍數、攪拌速度和攪拌時間，制備得到具有合適的微小粒徑的多重乳液產品。所制備的多重乳狀液的乳滴粒徑在1-10微米之間，可以優化至1-5微米之間。 根據具體用途，可對制備的復乳產品進行或不進行進一步的分離掉部分外水相的操作。本發明中所述的油相可以是任何可以應用于醫藥級復乳或簡單乳狀液中的油相組分。本發明的有益效果本發明比較于以往的多重乳液制備方法的優點是以往所采用的機械攪拌或超聲乳化等方法較為激烈，產生的多重乳滴粒徑較大(一般在10-100微米的范圍內)，粒徑分布較寬，制劑穩定性差，而且能耗較高，大粒徑的乳滴不利于所搭載藥物的消化吸收；而本發明方法是利用調節初乳的分散相的滲透壓，使粗復乳在適當的稀釋條件下發生膨脹破裂，使大的復乳滴分裂成較小的復乳滴，操作條件溫和，產生的多重乳滴粒徑較小(一般在1-10微米范圍內)，粒徑分布較窄，藥物包埋率高，制劑穩定性高，對搭載藥物的控釋、緩釋效果好，而且由于粒徑更小，可以更充分的發揮多重乳液制劑的淋巴親和效應和靶向釋放效應。在優化條件下，可以制得粒徑在1-5微米以內的儲存穩定的藥物多重乳狀液制劑，有效解決以往制備方法制備的多重乳液的粒徑不均一、儲存穩定性差的問題， 可用于復乳劑型的商業化生產，且制劑具有更好的可吸收性和生物利用度。


圖1 粗復乳滴在稀釋條件下膨脹破裂過程的示意圖。圖2 實施例1制備的包埋維生素C的微小粒徑的W/0/W多重乳狀液制劑。
具體實施例方式通過下列實施例將更具體的說明本發明，但是應理解所述實施例僅是為了說明本發明，而不是以任何方式限制本發明的范圍。實施例1
包埋維生素C的微小乳滴W/0/W型多重乳液制備
1)稱取配方量的維生素C和氯化鈉(質量百分數在0.05%-1%之間)，在10-80°c范圍內的溫度條件和IOOOrpm的攪拌條件下溶解于適量的去離子水中，保溫存放；稱取0. 1%-30% 質量濃度的聚氧乙烯(30) 二聚羥基硬脂酸酯(商品名Arlacel P135)在10_80°C的溫度和 IOOOrpm的攪拌條件下溶解于精制花生油中，將水相和油相混合，采用5000_10000rpm的高速剪切方法進行乳化，得到內水相搭載維生素C的W/0型初級乳狀液(以下簡稱初乳)；
2)稱取0.1%-20%質量濃度的吐溫80和斯潘80的1 1的復配物在10_80°C的溫度和 IOOOrpm的攪拌條件下溶解于去離子水中作為外水相，然后將步驟1中制得的初乳加入到外水相中，在10_50°C的溫度和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下溫和乳化，得到粒徑較大的粗W/ Ο/ff多重乳狀液；
3)將步驟2中制備的粗復乳按1:10-1:50的比例用去離子水加以稀釋，輔以 IOO-IOOOrpm的攪拌，攪拌時間Ih至5h，使粗復乳滴吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復乳滴。得到的多重乳液用離心分層的方式分離掉約三分之一的水分，即得到搭載維生素C的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液，所制得的乳液的平均粒徑為2-5微米。實施例2
包埋抗癌藥物維甲酸的微小粒徑乳滴w/0/w型多重乳液制備
1)稱取配方量的維甲酸和氯化鈉(質量百分數在0.1%-1%之間)，在10-80°c范圍內的溫度條件和IOOOrpm的攪拌條件下溶解于適量的去離子水中，稱取0. 1%_30%吐溫80和斯潘80的1:9的復配物在10-80°C的溫度和IOOOrpm的攪拌條件下溶解于液體石蠟中，將水相和油相混合，采用5000-10000rpm的高速剪切方法進行乳化，得到內水相搭載維甲酸的 W/0型初級乳狀液(以下簡稱初乳)；
2)稱取0.1%-20%質量濃度的吐溫80和斯潘80的1 1的復配物在10_80°C的溫度和 IOOOrpm的攪拌條件下溶解于去離子水中作為外水相，然后將步驟1中制備得到的初乳加入到外水相中，在10-50°C的溫度和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下溫和乳化，得到粒徑較大的粗w/o/w多重乳狀液；
3)將步驟2中制備的粗復乳在常溫條件下按1:10-1:40的比例用去離子水加以稀釋， 輔以lOO-lOOOrpm的攪拌，攪拌時間10min-5h，使粗復乳滴吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復乳滴。得到的多重乳液用離心分層的方式分離掉約三分之一的水分，即得到搭載維甲酸的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液，所制得的乳液的平均粒徑為2-5微米。
權利要求
1.一種搭載藥物的微小粒徑的w/0/w型多重乳狀液的制備方法，其特征在于步驟為(1)初乳制備稱取配方量的所要搭載的藥物或生物活性成分，和電解質，在溫度10-80°c和攪拌條件下溶解于內水相中，使電解質的質量含量在0.01%-1%，保溫存放；再稱取適量的親油性表面活性劑在溫度10-80°c和攪拌條件下溶解于油相中，使親油性表面活性劑在油相中的質量含量在0. 1%-30%;然后將內水相和油相按體積比1 0.8 2混合，采用高速剪切、高壓均質或超聲乳化方式進行乳化，得到W/0型初級乳狀液，簡稱初乳；所述親油性表面活性劑選用各種適用于醫藥級的表面活性劑產品或其復配物=Span 80和Tween 80的質量比1 0. 1 1. 5的混合物、單甘酯或者商品名Arlacel P135的聚氧乙烯(30) 二聚羥基硬脂酸酯；(2)粗復乳制備稱取配方量的親水性表面活性劑在溫度10-80°C和攪拌條件下溶解于外水相，親水性表面活性劑在外水相中的質量含量在0. 1%_20%，然后將步驟(1)中制備得到的初乳加入到外水相中，用10-50°C和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下的溫和乳化條件進行乳化，得到粒徑較大的粗W/0/W多重乳狀液，簡稱粗復乳；所述親水性表面活性劑選用各種適用于醫藥級的表面活性劑產品或其復配物蔗糖酯、Tween 80和Span 80的質量比1 0 1. 5的混合物或卵磷酯；(3)微小粒徑多重乳液制備將步驟(2)中制備的粗復乳按1:10-1:50體積比稀釋于去離子水中，輔以條件溫和的攪拌，攪拌速度在lOO-lOOOrpm之間，使粗復乳滴吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復乳滴； 攪拌時間為IOmin至證，得到復乳滴粒徑在1-10微米之間的W/0/W型多重乳液，制備得到的W/0/W型多重乳液根據需要進行或不進行精制，精制的方法為用分層的方法分離掉一部分外水相。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所包埋的藥物選用各種容易發生氧化、酶解、光解的不穩定的藥物或生理活性物質胰島素、維甲酸、或維生素。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中初乳的制備中，所用提高內水相滲透壓的電解質的種類為各類堿金屬或堿土金屬離子化合物，選用K+、Na+、Ca2+、Ba2+、 Mg2+、或Si2+的化合物。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中初乳的制備中，提高內水相滲透壓的電解質的濃度在0. 1%-0. 5%之間。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中初乳的制備，親油性表面活性劑在油相中的質量含量在1%_20%之間。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中粗復乳的制備，親水性表面活性劑在外水相中的質量含量在1%-10%之間。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中微小粒徑多重乳液制備，攪拌速度在200-600rpm之間，攪拌時間為0. 5-3hr0
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中微小粒徑的復乳滴，其粒徑為1-5微米。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所制備的W/0/W型多重乳狀液搭載的藥物或生物活性成分，用于各種需要包埋，或緩、控制釋放的藥物，或其他活性功能物質的 W/0/W型多重乳狀液的制備。
10.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所制備的W/0/W型多重乳狀液制劑具有更好的消化吸收性能，提高所搭載藥物或生物活性成分的穩定性和生物利用度。
全文摘要
一種搭載藥物的微小粒徑的W/O/W型多重乳狀液的制備方法，屬于藥物制劑技術領域。本發明分三步，1、將搭載藥物和可以提供滲透壓條件的電解質一起溶解于內水相中，與含親油性乳化穩定劑的油相進行乳化，得到W/O型初乳；2、將初乳與含親水性乳化穩定劑的外水相混合，粗分散，得到粒徑較大的粗復乳；3、用去離子水將粗復乳稀釋，溫和攪拌，制備得到微小粒徑的多重乳液產品。其原理是通過調節多重乳狀液的內水相的滲透壓，促使粗復乳的乳滴在稀釋條件下發生膨脹破裂從而產生1-10微米粒徑的多重乳滴。本發明操作條件溫和，多重乳滴粒徑較小，粒徑分布較窄，藥物包埋率高，制劑穩定性高，對搭載藥物的控釋、緩釋效果好，更充分發揮乳劑的淋巴親和效應和靶向釋放效應。
文檔編號A61K47/26GK102362858SQ20111034735
公開日2012年2月29日 申請日期2011年11月7日 優先權日2011年11月7日
發明者崔正剛, 高海燕, 魏慧賢 申請人:江南大學